基础研究与新药开发

基础研究与新药开发,苏定冯,药理学教研室,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略高血压基础研究和药物开发脑卒中基础研究和药物开发其他的基础研究和药物开发,当前新药开发存在的问题,现状：低水平重复：大学研究所药厂原因：利益驱使急功近利势单力薄后果：创新力度不大：无好药恶性竞争：多花钱治不好病应对：认识到社会不需要这么多药认识到中国不需要这么多药厂认识到创新或基础研究的重要性,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略高血压基础研究和药物开发脑卒中基础研究和药物开发其他的基础研究和药物开发,S.J.Vane,抗高血压药物发展历史,前30年：交感抑制药利血平利尿药双克后20年：四大类目前：逾百种,对抗高血压新药的要求,确切有效，讲究器官保护；终生用药，讲究顺应性好；长效药物，讲究稳定血压；考虑国情，讲究价廉物美。,尼群洛尔片,单药用量：尼群地平20-40mg/d安替洛尔50-100mg/d复方含量：5mg+10mg复方用量：治疗：2-4片维持：1片,协同作用的判定,研究指标：血压血压波动性动脉压力感受性反射敏感性器官损伤指标,概率相加法(q值法),OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOPa+PbPaPb,概率相加法(q值法),q=P(a+b)/(Pa+Pb-PaPb)1.15协同,Nit10mg/kgPA=0.6Ate10mg/kgPB=0.1Com10+10mg/kgPA+B=0.70.7/(0.6+0.1)0.60.1=0.7/0.70.06=1.09,1:1,Nit10mg/kgPA=0.6Ate20mg/kgPB=0.2Com10+10mg/kgPA+B=0.90.9/(0.6+0.2)0.60.2=0.9/0.80.12=1.32,1:2,Nit10mg/kgPA=0.6Ate30mg/kgPB=0.5Com10+30mg/kgPA+B=0.70.9/(0.6+0.5)0.60.5=0.9/1.10.30=1.13,1:3,长期治疗的协同作用,长期治疗的协同作用,对抗高血压新药的要求,确切有效，讲究器官保护；终生用药，讲究顺应性好；长效药物，讲究稳定血压；考虑国情，讲究价廉物美。,A10mg/kgPA=2/8B0.5mg/kgPB=1/7Com10+0.5mg/kgPA+B=3/83/8/(2/8+1/7)2/81/7q=1.09,10:0.5,A10mg/kgPA=2/8B1mg/kgPB=2/7Com10+1mg/kgPA+B=5/7q=5/7/(2/8+2/7)2/82/7=1.45,10:1,A10mg/kgPA=2/8B2mg/kgPB=5/8Com10+2mg/kgPA+B=6/8q=6/8/(2/8+5/8)2/85/8=1.18,10:2,两类药物联用的选择,中国研究的复方制剂,安替洛尔尼群地平安替洛尔氨氯地平厄贝沙坦氨氯地平坎地沙坦氨氯地平替米沙坦氨氯地平,目前抗高血压药物开发之评价,中药抗高血压药物仿制药Me-Too药创新药复方药改剂型药：透皮缓释定时长效药：周效疫苗,基础研究与新药开发,新药开发的形势和应对策略高血压基础研究和药物开发脑卒中基础研究和药物开发其他的基础研究和药物开发,脑卒中的危害性,发病率高,致死率高,致残率高,年发病率2，中国每年新发200多万累计患病率5-7，现有病人700多万,脑卒中是人口死亡的第二大原因，中国每年140万人死于脑卒中,幸存者致残率很高，社会、家庭负担重。中国每年直接医疗费用374亿元,G.A.Donnan,etal,Lancet371,1612(2008).,29,预防脑卒中的重要性,脑卒中的发生率持续上升脑卒中的发生机制不清楚脑卒中一旦发生，病人非死即残缺乏有效的预防措施和理想的治疗方法加强脑卒中预防的基础研究非常紧迫，提出新的预防策略非常必要。,4,Arterialbaroreflex(ABR),BaroreflexSensitivity(BRS),一、ABR功能与脑卒中的发生,动脉压力感受性反射,Stroke-pronespontaneouslyhypertensiverats(SHR-SP）,hemorrhage,Male:9M;Female:13M,infarction,BRSisanimportantdeterminantforstroke,BRS0.3,proportionsurviving,Sinoaorticdenervation(SAD),SAD:sinoaorticdenervation,SADonthehemodynamicandcerebralischemia,偶联皂草素的P物质(SP-SAP),SP-SAP,SP-SAPonthehemodynamicandcerebralischemia,hemodynamicandcerebralischemiainratswithlowerBRS,二、ABR介导热量限制的保护作用,热量限制延长寿命热门话题CNS低等生物SHR-SP寿命与脑卒中3月龄正常食料的60%,EffectsofCRonSurvivaltimeinSHR-SP,Atageof12months,Meansofsurvivaltime(weeks),EffectsofCRonBP430:686-689,Sirtuinactivators：resveratrol,isoliquiritigenin,chalcones,etc.Redwine,peanut,etc.,EffectsofCRonBPEnhancingBRSinSHRwithasmalldose;Actingsite:RVLM,butnotNTS.,EffectsofketonSBP(asingledose,ig),EffectsofketonBRS(asingledose,ig),Effectsoflong-termtreatmentwithKetonBP22:102,血管内膜血管外膜篮球,Timeaftertreatment(days),Proportionsurviving,SHR-SP,FK866,Control,Visfatin作为脑卒中防治的新靶标,MCAOR,81,缪朝玉：,3.长期积累,牛顿与苹果,3.长期积累,牛顿与苹果金国章与多巴胺受体D2阻断剂氯丙嗪疯子呆子D1不足福星高照，好运来临。一只熟透的苹果突然掉到了金国章教授的头上：他研究的具有双重作用。奇怪，这只苹果为什么就掉在他的头上呢？哦，我们明白了，原来他在这颗苹果树下默默地耕耘了43年(1956-1999)。,Arterialbaroreflex(ABR),BaroreflexSensitivity(BRS),LaRovere:78AMIBRS(4wkafterfirstattackofAMI)24months6death,BRSandCVDeathinMIPatientsCirculation1988;78:816-24,Deceased(6)Alive(72),2.4,8.2,BRSDeath340%33%,ABRfunctionandmyocar