（无机化学专业论文）新型系列二澳代（莗）酚酮类缩杂环化合物的合成.pdf

东北师范大学硕士学位论文 摘要 革酮系化合物的化学起源于天然产物化学，它独特的生理活性也引起了人们的广泛 注意。它们便成为今日革酮和革酚酮化学( t r o p o n o i dc h e m i s 仃y ) 的基础，进而成为非苯芳 烃化学发展的动力。 革酮以及革酚酮作为很多药物化合物的基本骨架，一直是合成研究领域的重点。现 在，人们已经合成出一系列新的具有抗菌、抗敏、消炎和降血压等生理活性的缩杂环革 酮系化合物。为了研发新的抗癌药物，丰富非苯芳烃化合物理论，本文选择由3 乙酰基 革酚酮为底物，经溴化得到3 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮( b a t ) ( 1 ) ，再以此化合物为原料合 成系列缩杂环革酮化合物。 将上述3 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮( b a t ) ( 1 ) 与取代芳醛，在碱性条件下，室温搅拌3 6 h ， 发生羟醛缩合反应，用盐酸酸化，冰乙酸重结晶，得到苯环上带有各种取代基的肉桂酰 基革酚酮( 2 ) ( 1 6 ) 。 将上述所得5 ，7 二溴3 ( 3 取代基) 肉桂酰基革酚酮系列化合物( 2 ) ( 1 6 ) ，利用 1 2 d m s o h 2 s 0 4 系统，加热回流1 0 h ，发生氧化闭环反应，生成2 芳基_ 4 ，9 二氢环庚三 烯并 b 】吡喃4 ，9 二酮系列类黄酮化合物( 1 7 ) ( 31 ) 。 再以化合物5 ，7 二溴一3 乙酰基革酚酮( b a t ) ( 1 ) 为底物，无水乙醇为溶剂，在回流条 件下，与取代苯肼反应，得到革酮并吡唑缩杂环化合物( 3 2 ) ( 3 7 ) 。 以上所得化合物熔点较好，纯度较高，化合物结构经红外光谱光谱得到初步确认， 大部分化合物结构再经核磁共振谱、质谱得到进一步确认。 关键词：5 ，7 二溴一3 乙酰基革酚酮；羟醛缩合；d m s o 1 2 h 2 s 0 4 系统；闭环反应 东北师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ec h e m i s 自叮o f 扛o p o i n dd e n v a t i v e sl sd e r i v e df 的m l ec h e m l s 仃yo fn a t u r a lp r o d u c t s i t su n i q u eb i o l o g i c a lr e a c t i v i 够h 嬲a t 仃a c t e dm a n yo 玛a n i cc h e m i s t s a t t e n t i o n ，b e c o m et 1 1 e b a s eo ft r o p o i n dc h e m i s t 巧a i l db e e na c t e da s l ep o w e ro f 1 ed e v e l o p m e n to fn o n - b e n z e n e a r o m a t i ch y d r o c a r b o n t 幻p o i n dc o m p o u n d sa r eab a c k b o n eo fn 砌yn a t u r a lp r o d u c t sa n dp h a m a c o l o g i c a l 】y s i g l l i f i c a n tc o m p o u l l d sd i s p l a y i n gab r o a dr a n g eo f b i o l o g i c a la c t i v i t i e s t l l e 仃o p o i l l ds k e l e t o n i so r e nu s e df o rt l l ed e s i g no fm a n ys y n l e t i cc o m p o u n d sw i 也d i v e r s ep h a 衄a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s m a r l yf h n c t i o n a l i z e d 仃i ) p o i n dc o m p o u r l d sa r ew i d e l yu s e da s 锄t i b a c t e r i a l ， a i l t i i n f l a m m a t o 巧a i l da n t i h ) ，p e r t e n s i v ea g e n t s i no r d e rt 0d e v e l o pn e w 仃0 p o i n dd m g sa i l d r i c hn l et h e o d ro fn o n - b e i 屹e n ea r o m a t i ch y d r o c a r b o n ，3 a c e 够l t r o p o l o n ea ss 僦i n gm a t e r i a l w a sb r o m i i l a t e d i n b yb r o i l l i n e i 1 1m e t h a i l o lt 0 g e tc o i n p o u n d5 ，7 - d i b r o m o 一3 - a c e 哆l - 仃0 p o i n d ( 1 ) ，舶mw h i c hm et i t l ec o m p o u n d sc a nb ea 仃o r d e d 5 ，7 - d i b r o l n o - 3 一a c e 够l - t r o p o i n d ( 1 ) a l l ds u b s t i t u e n ta r o l n a t i ca l d e h y d e sh a dt 1 1 ea l d o l r e a c t i o nu i l d e ra l l ( a l i n ec o n d i t i o n s t h er e a c t i o n sp r o c e e d e da tr o o mt 锄p e r a 嘶a n ds t i r r e d f o r3 6 ha 1 1 dt h e na c i d u l a t e da n dr e c 巧s t a l l i z e d 丘o mg l a c i a la c e t i ca c i dt oa 舫r dt h es u b s t i t u e n t c i n i l 锄o y l 仃o p o i n d s ( 2 ) - ( 16 ) t h er e s u l t i n gc i i l n a n l o y l 仃o p o i l l d s ( 2 ) 一( 16 ) h a dt h e0 x i d a t i o na 1 1 dc y c l i z a t i o nr e a c t i o n si n t 1 1 e1 2 d m s o ，h 2 s 0 4s y s t e ma tr e n u x i n gt e m p e r a t u r cf o rl0 ht o g i v et h e2 - a r o m a t i c s u b s t i t u t e d 4 ，9 - d i h y d r o c y c l o h e p o b p y m - 4 ，9 - d i o n e s ( 17 ) - ( 31 ) 5 ，7 一d i b r o m o 一3 a c e 够l 一仃o p o i n d ( 1 ) r e a c t e dw i t l ls u b s t i t u e n tb e n z a l d e h y d e si nm ep r e s e n c e o f e t h a n 0 1a tr e n u ) 【t e m p e r a t u r et oa f f o r dt r o p o n y l - p y r a z o l sc o m p o u l l d s ( 3 2 ) - ( 3 7 ) a uo ft h e s er e s u l t i n gc o m p o u n d sa r ev e 巧p u r e 柚dh a v es h o r tm e l t i n gm n g e s o m eo f t l l e mw e r cc o n f i m e db yi 1 hn m ra n dm sa n ds o m ew e r ec o n f i r n l e db yi r k e y w o r d s ：5 ，7 一d i b r o m o - 3 - a c e t ) r l t r o p o i n d ； a l d 0 1 r e a c t i o n ； d m s o 1 2 h 2 s 0 4s y s t e m ； c y c l i z a t i o n i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了 明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：盔杰 日期： 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：东 北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论 文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：腿 日期：五趔。：1 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 指导教师签名： 日期： 电话： 邮编： 东北师范大学硕士学位论文 第一章引言 1 1 革酮系化合物的起源及应用近况 革酮系化合物的化学起源于天然产物化学【l 】，天然中存在着许多革酮系化合物。早 在3 0 0 0 年前就由应用于治痛风病药物一秋水仙碱开始，在自然界中发现了如桧柏树类中 的具有抗菌活性的日柏醇( 1 ) 、氯霉代谢产物中的细柄酸( 2 ) 以及秋水酰球根的成分秋水 仙碱( 3 ) 等。其中秋水仙碱已经在农业和临床医学上有了一定的应用，它独特地生理活性 也引起了人们的广泛注意。它们便成为今日革酮和革酚酮化学( t r o p o n o i dc h e m i s 仃y ) 的基 础，进而成为非苯芳烃化学发展的动力。 秋水仙碱有其独特的性质能够阻碍细胞分裂中纺锤体的形成，故可使植物细胞染色 体倍增。因此，秋水仙碱在农业上被广泛用于制备拥有二倍染色体的三倍体、四倍体种 子【2 叫，借此方法，农业专家可做出无籽西瓜、比原来大的番茄、葡萄以及维生素含量 更丰富的蔬菜等农作物。此外，我国科学工作者还利用秋水仙碱的这个特点，进行了诱 变成龄桑【5 】和甜菊多倍体【6 1 ，以及小麦种【7 】、水稻花药培养绿苗再生【8 ，9 】等方面的研究。 正是由于秋水仙碱具有特殊的结构和生理活性，使得它一直受到人们的关注【1 0 1 2 】。秋水 仙碱作为抑制细胞有丝分裂的一个典型代表，可抑制d n a 的合成。临床上广泛用以治疗 癌症，特别对乳腺癌有一定疗效【1 3 - 1 6 】，对皮肤癌、肝癌【17 1 、白血病【1 剐和何杰金氏病等亦 有一定作用，对原发性痛风有特殊作用1 1 9 垅】，可在1 2 - 2 4 小时内减轻炎症并迅速止痛。 秋水仙碱还被研究用来治疗灿d s 【23 。秋水仙碱在用于治疗地中海家族热( f 蝴i l i a l m e d i t e n a n e a nf e v e r ) 、肝硬化、儿茶酚胺异常性周期热、难治性特发性血小板减少性紫 瘫、白塞综合症，缓解脊椎盘病变患者的慢性疼痛等方面亦有一定作用【2 4 2 5 1 。秋水仙碱 对肝、肺纤维化f 2 6 3 0 】以及脑梗塞【3 l 】也有一定疗效。此外，秋水仙碱在皮肤病治疗上也显 示了肯定的疗效。 虽然秋水仙碱有一定的药用价值，但是，它的毒性较大【3 刁，往往产生一定的副作用， 能引起恶心、食欲减退、腹胀，严重者出现肠麻痹和便泌以及胃出血，这在一定程度上 限制了它的应用，因此，对其进行结构修饰、研究其构效关系，寻求高效低毒的秋水仙 碱类新药是众多科学工作者研究的目标。然而这些天然产物在植物中的含量相当少，提 取非常困难。直到1 9 6 5 年s t e v e n 开辟了以环戊二烯为底物合成3 乙酰基革酚酮的路线， 为人工合成这类化合物奠定了基础。革酮及革酚酮类化合物，正是秋水仙碱等天然产物 的基本骨架。近年来，随着研究的深入，人们已经发现并合成了具有抗癌、消炎、杀菌、 抗过敏、降血压等生理活性的革酮类化合物，如2 ，哌嗪基1 ，3 二氮杂革“) 具有降血压功 能【”】；环庚三烯并吡咯酮( 5 ) 及其衍生物【3 4 1 和环庚三烯并吡啶酮( 6 ) 及其衍生物均能有 效的抑制醛式糖还原酶的活性；环庚三烯并吡啶酮羧酸衍生物( 7 ) 具有抗过敏性能【3 6 j 等。 为此，缩杂环革酮系化合物引起了人们越来越多的重视。近年来，在合成缩杂环革酮系 东北师范大学硕士学位论文 化合物的研究中更能引起人们注意的化合物是3 乙酰基革酚酮( 8 ) 。由于该化合物不仅合 成简便【3 7 】，而且含有活泼的乙酰基并具有p 二羰基的特征结构，因此成为合成缩杂环革 酮的重要原料。图1 1 列出了已经合成并有一定应用的缩杂环革酮系化合物的结构。 舯立 o 命。 c h 2 c 0 0 h o c 码 嗥啦捉，6 旧 伪 ( 8 )( ，) 图1 1 已经合成并有一定应用的缩杂环革酮系化合物 1 2 缩杂环革酮系列化合物的研究 1 2 13 - 乙酰基革酚酮与各种亲核试剂的反应合成缩杂环革酮系化合物 2 位上具有甲氧基，对甲苯磺酰氧基或是卤素的革酮化合物被称为活性革酮系化合 物，是重要的合成中问体。此类化合物的3 位或7 位上导入醛基或乙酰基，侧链再连有 羰基，这样，3 醛基或是3 乙酰基革酚酮就可以与带有2 个以上亲核基团的试剂进行成 环反应，从而生成缩杂环革酮系化合物。 1 2 1 1 与肼的反应 革酚酮甲醚等活性革酮化合物与肼类反应生成2 肼基革酮【3 9 1 。而3 乙酰基革酚酮8 及其甲基醚( 8 a ) 与肼反应，容易闭环生成3 甲基1 ，8 二氢环庚三烯并吡唑8 酮( 1 0 a ) 3 9 1 。 与甲基肼【删及苯肼反应分别生成l 位或2 位上导入甲基或苯基的异构体( 1 0 b ) ，( 1 1 a ) ， ( 1 l c ) ，( 1 1 b ) 。如图1 2 所示： r c o c h 3 8r = h 8 a r = m e 图1 2 革酮并吡唑类化合物 3 - 乙酰基革酚酮的另一种甲基醚( 8 b ) 与肼类的反应与上述的不同，分别生成1 取代 - 3 一甲基- l ，8 一二氢环庚三烯并吡唑8 酮类( 1 0 a 1 0 c ) 的腙( 1 2 a ) 【3 8 1 ，甲基腙( 1 2 b ) f 3 9 】，苯基腙 ( 1 2 c ) 【加】，同时也生成了吖嗪( 1 3 ) 【3 8 1 ，如图1 3 所示： 。 黼 黼曩b 东北师范大学硕士学位论文 一文 ( 1 2 ) 量r = h b r = m o c r = p h 图1 3 革酮并吡唑类化合物的腙 革酮( 9 ) 与重氮甲烷发生1 ，3 - 双极子环加成反应，生成3 甲基1 ，8 二氢氧环庚三烯并 吡唑- 8 一酮( 1 0 a ) 的异构体一l 甲基一l ，4 - 二氢环庚三烯并吡唑- 4 一酮( 1 4 ) 和2 甲基2 ，4 二氢环 庚并吡唑4 酮( 1 5 ) 【3 9 1 ，如图1 4 所示： o 6 一 o ( 9 )( 1 4 ) ( 1 5 ) 图1 4 革酮并吡唑类化合物的异构体 肼类与氯代革酮( 1 6 a ，b ) 的反应与甲基醚( 8 a ，b ) 的反应不同，生成1 ( 2 h ) 苯并哒嗪 化合物( 1 7 1 9 ) 删。这是由于氯代革酮( 1 7 a ，b ) 比甲基醚( 8 a ，b ) 反应活性强，易发生重排 反应的缘故。如图1 5 所示： ( 1 6 a ) ( 1 8 ) 古 ( 1 6 b ) 图1 5 哒嗪类化合物 ( 1 9 ) 环庚三烯并吡唑8 酮的腙( 1 2 a ) 具有环上的氧原子和与其相邻的亚肼基。这作为合成 新型稠杂环化合物的原料是很有用的。与醛酮、酰氯或是原酸酯反应生成新型的三环化 合物( 2 0 a _ e ) ，( 2 1 a d ) 【4 1 ，4 2 1 ，如图1 6 所示： 东北师范大学硕士学位论文 1 l 2 0 e r l r 2 图1 6 新型三环化合物 2 0 ： a r l = r 2 = h b r l = c h 3 ，r 2 = h cr i = r 2 = c h 3 dr l _ c h 3 ，r 2 = c h 2 c h 3 er l _ r 2 = c h c 3 h 9 羟胺与3 乙酰基革酚酮反应生成肟( 2 1 ) 及其闭环产物3 甲基8 h 环庚三烯并 d 异嗯 唑- 8 - 酮( 2 2 ) ，与甲基醚( 8 a ) 生成化合物( 2 2 ) 、( 2 3 ) 和肟( 2 4 ) 。与甲基醚( 8 b ) 的反应，不仅生 成肟( 2 4 ) ，同时也生成重排产物4 甲基1 h 2 ，3 苯并嗯嗪1 酮( 2 5 ) ，如图1 7 所示： 长。一坼、o n + 文 图1 7 革酚酮的肟的化合物及其重排产物 上述缩异嗯唑革酮的杂原子位置颠倒过来的异构体一4 h 环庚三烯并 d 】异噫唑4 一酮 ( 2 6 ) ，是革酮( 9 ) 与苯甲氰的氧化物进行环加成反应得到的4 3 1 。利用s c h i l l i d t 反应从3 乙 酰基革酚酮可以衍生到3 胺基革酚酮( 2 7 ) 。3 胺基革酚酮与甲酰胺【4 4 1 ，乙酸酐【4 5 1 ，原酸 酯4 6 1 以及酰氯【4 7 1 反应，生成缩杂异嗯唑革酮的另一种异构体缩嗯唑革酚酮的衍生物 ( 2 8 a - d ) ，如图1 8 所示： 4 掣 接 。噶一q 一 & 铀 东北师范大学硕士学位论文 9 2 7 2 8 a _ d 2 8a l 净h b r - m e ，c l h 2 c h 3 ，d l k p h 图1 8 革酮基并嗯唑、异嗯唑类化合物 1 2 1 3 从3 乙酰基革酚酮合成3 - ( 2 一喹啉基) 革酚酮 由于在邻胺基苯甲醛中反应活泼的醛基和胺基处在邻位，所以能与乙酰基反应形成 喹啉骨架。3 一乙酰基革酚酮和邻胺基苯甲醛类化合物共热，生成3 一( 2 喹啉基) 革酚酮类 化合物( 2 9 a ) ，( 2 9 b ) 。同样，与2 乙酰基一7 一甲胺基革酮( 3 0 ) 反应，生成2 一( 2 - 喹啉基) - 7 一甲 胺基革酮类化合物( 3 1 a b ) 。( 3 l a - b ) 在碱性条件下水解可以转化为( 2 9 a - b ) 【4 8 1 ，如图1 9 所 示： 8 2 9 _ l 净h br = 6 ，7 - o c h 2 0 图1 93 乙酰基革酚酮和邻胺基苯甲醛的反应 1 2 23 肉桂酰基革酚酮的反应研究 1 2 。2 1 肉桂酰基革酮类化合物的合成 一薛_ r 挠， 3 2 a - i ar = h ，br = 2 - o c h 3 ，cr 予3 - o c h 3 ， dr - 4 一o c h 3 ，ei b2 ，3 一( o c h 3 ) 2 ， fr = 2 ，4 一( o c h 3 ) 2 ，gi 净3 ，4 一( o c h 3 ) 2 ， 蜒x 豸蓄2 0 3 乙酰基革酚酮与2 羟基乙酰基苯具有类似的结构和性质。在碱性介质中，易与苯 甲醛类缩合生成3 肉桂酰基革酚酮类化合物( 3 2 a i ) 4 9 5 0 1 ，也易与杂环芳香族甲醛类缩合 哂 f i | 戗如 搬一喙 东北师范大学硕士学位论文 生成各种3 ( 3 杂环取代丙烯酰基) 革酚酮类化合物( 3 3 3 6 ) 如图1 1 0 所示。 1 2 2 23 肉桂酰基革酚酮奥的氧化闭环反应 3 肉桂酰基革酚酮类( 3 2 a d ) 与2 羟基芳基丙烯酰苯一样可以进行生成类黄酮的反 应。在9 5 磷酸中加热生成与黄烷酮类似的2 芳基一2 ，3 ，4 ，9 四氢环庚三烯并 b 】吡喃_ 4 ，9 一 二酮( 3 7 弘d ) ，用二氧化硒氧化生成类似于黄酮的2 芳基- 4 ，9 二氢环庚三烯并 b 】吡喃4 ，9 二酮( 3 8 a d ) 【5 1 】，用四醋酸铅或在碱性介质中用过氧化氢氧化生成的2 芳基亚乙基3 ，8 二氢环庚三烯并【b 】呋喃3 ，8 二酮( 3 9 a - d ) 5 0 ，5 1 1 ( 如图1 1 1 ) 。 产 l 3 2 书 ik ar = h br = 2 o c h 3 cr = 3 j o c h 3 d r _ 4 o c h 3 3 9a - d 图1 1 13 肉桂酰基革酚酮奥氧化闭环反应 1 2 2 33 肉桂酰基革酚酮与苯肼、羟胺的反应 芳基丙烯酰苯类化合物与亲核试剂反应时，在侧链上与丙烯酮部分相作用形成吡唑 啉环。如上所述，3 一乙酰基革酚酮的革酮环对亲核试剂也是具有活性的。 3 2 i 4 0 ，4 l 3 2 a r l = r 2 = h ，4 0 r 1 = r 2 = b r ，4 1r 1 2 hr 2 = i ， 4 2 ，4 3ar li r 2 = hbr l = l k = b r cr 1 = hl k 2 i 图1 1 2 肉桂酰基取代革酮并异嗯唑类化合物 3 肉桂酰基革酚酮( 3 2 a ) ，( 4 0 ) 和( 4 1 ) 与苯肼以及羟胺相作用，不在侧链上形成吡唑啉环， 而在侧链和革酮环之间形成环，生成3 位上带有苯乙烯基的l ，8 - 二氢环庚三烯并吡唑一8 6 东北9 币范大学硕士学位论文 酮类( 4 2 a c ) 以及8 h 环庚三烯并 d 】异嗯唑8 酮类化合物( 4 3 a c ) 5 2 】，如图1 1 2 所示。 1 2 2 4 从3 肉桂酰基革酚酮直接简便地合成2 芳基_ 4 ，9 二氢环庚三烯并 b 】吡喃4 ，9 二 酮 用二氧化硒氧化3 肉桂酰基革酚酮可以得到2 芳基_ 4 ，9 二氢环庚三烯并 b 】吡喃 4 ，9 二酮，但该反应收率低，并且分离困难。而直接用3 肉桂酰基革酚酮为原料，在高 氯酸和原酸酯存在下，与甲氧基取代的苯甲醛反应，以高产率一步合成出2 芳基4 ，9 二氢环庚三烯并嗍吡喃4 ，9 二酮( 3 8 b ，3 醣，3 8 i ) 5 3 】，如图1 1 3 所示。然而，与未取代 的苯甲醛没有反应；与带有吸电子取代基的4 硝基苯甲醛反应生成焦状物，但没能分离 出产物。因此，用此方法，虽然从3 乙酰基革酚酮一步合成2 一芳基4 9 二氢环庚三烯并 【b 吡喃- 4 ，9 二酮类化合物，但适用范围仅局限在与带有供电子取代基的苯甲醛类的反 应。 8 o 3 8bgi br - = o c h 3 ，心r 3 = h ；gr l - h ，心，r 3 一o c h 3 ；ir l = h ，心r 3 一o c h 2 0 图1 1 32 芳基革酮基取代吡喃类化合物 r 3 r 2 1 2 33 ( 2 溴乙酰基) 革酚酮的合成及其反应研究 众所周知，溴代酮是十分重要的有机合成中间体，可进行多种亲核取代反应和缩合 反应，形成各种各样的杂环化合物。因此，在3 乙酰基革酚酮的侧链甲基上导入一个溴 取代基是很有意义的。但是，用通常的溴化剂如溴水或n b s ，溴化反应优先在革酚酮环 上进行【5 4 】。而以苯基三甲基铵三溴化物做为溴化剂【5 5 5 6 】时，在非质子性溶剂中溴取代反 应不发生在革酚酮环上，而发生在侧链乙酰基上，从而得到3 ( 2 溴乙酰基) 革酚酮 ( 4 4 ) 【，7 】( 如图1 1 4 所示) 。相反，在质子性溶剂中溴化则发生在革酚酮环上。 m e 8 4 5 图1 1 43 - ( 2 溴乙酰基) 革酚酮 1 3 类黄酮型化合物的应用 生物类黄酮泛指两个苯环( a - 与b 环) 通过中央三碳链相互联结而成的一系列 c 6 c 3 c 6 化合物【5 8 1 ，主要是指以2 苯基色原酮为母核的化合物，其基本结构如图1 1 5 所 示。生物类黄酮能增强机体的非特异免疫功能和体液免疫功能 5 8 5 9 1 。在抗肿瘤，调节内 分泌系统、增强免疫系统、抗炎、抗过敏、抑菌、抗病毒等方面都有很明显的作用。生 东北师范大学硕士学位论文 物类黄酮主要通过3 个途径达到抗癌、防癌的作用，即抗自由基作用、直接抑制癌细胞 生长、抗致癌因子【6 0 6 5 1 。 7 6 4 。 7 6 c 6 一c 3 一c 6 2 - 苯基色原酮( 类黄酮) 图1 1 5 类黄酮化合物的基本结构 生物类黄酮是自由基猝灭剂和抗氧化剂，能有效地阻止脂质过氧化引起的细胞破 坏，起到抗癌、防癌的作用【6 2 1 。生物类黄酮能够促进胰岛b 细胞的恢复，降低血糖和血 清胆固醇，改善糖耐量，对抗肾上腺素的升血糖作用，同时它还能够抑制醛糖还原酶【6 6 1 ， 因此可以治疗糖尿病及其并发症。并且许多生物类黄酮因结构与己烯雌酚相似而具有雌 性激素类似作用，它与甾类激素一样，具有兴奋和抑制双重效应。此外，生物类黄酮与 生长因子一样有促进生长的作用，它通过或控制促性腺激素的释放、或促性腺作用、或 阻碍雌激素代谢、或提高雌激素活性的途径加快子宫的生长。它的抗氧化和抗自由基的 作用，对于中毒性肝损伤有一定的疗效【6 7 ，6 8 】。 此外生物类黄酮，临床上常用生物类黄酮药物治疗脓肿、溃疡和过敏等症。生物类 黄酮还具有止咳、祛痰、镇痛、泻下、解痉、提高记忆力，治疗骨病和骨质疏松等症的 作用。 1 4 本课题选题意义 3 乙酰基革酚酮所具有的乙酰基活泼基团，使它成为合成缩杂环革酚酮化合物的中 心原料。以它为起点合成出的数目众多的缩杂环革酮系化合物中，发现有些具有抗菌、 抗癌性能，有些可期望成为新药物的母体。3 乙酰基革酚酮化学的研究仍在继续进行之 中，其特性有待我们进一步的认识，其潜在用途有待人们进一步开发，对此金钟天，朴 明珠等对此经行了比较详细的论述【6 9 7 6 1 。 本文就是由3 乙酰基革酚酮开始，将原料3 乙酰基革酚酮与冰乙酸和乙酸钠混合置 于冰水浴中，待原料溶解后，在搅拌下滴加b r 2 ，滴加完后继续搅拌3 h ，得绿色浆状物， 抽滤，干燥，重结晶制得3 一乙酰基5 ，7 二溴革酚酮( b 皿【5 5 】。 将上述3 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮与取代芳醛，在碱性条件下，发生羟醛缩合反应， 生成苯环上带有各种取代基的肉桂酰基革酚酣4 9 ，5 0 1 。 利用1 2 d m s o h 2 s 0 4 系统，将上述所得5 ，7 二溴3 ( 3 取代基) 肉桂酰基革酚酮系列 化合物，进行闭环反应，生成2 芳基4 ，9 二氢环庚三烯并 b 吡喃- 4 ，9 二酮系列类黄酮化 合物。 以化合物5 ，7 二溴3 乙酰基革酚酮为底物，无水乙醇为溶剂，在回流条件下，能与 取代盐酸苯肼反应，得到革酮并吡唑缩杂环化合物【5 5 】。 8 东北师范大学硕士学位论文 第二章3 一乙酰基一5 ，7 一二溴革酚酮与取代苯甲醛缩合反应研究 2 1 引言 关于革酮和革酚酮化合物的缩合反应目前研究的主要有与芳醛的缩合；与亲核试剂 f 7 6 】的缩合成环反应、一步成环反应、侧链成环反应；与苯肼的缩合反应，同时还有关于 酚羟基反应的研究。本文以3 乙酰基革酚酮为合成缩杂环化合物的起始原料，研究它与 b r 2 发生取代反应得到产物3 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮( b a t ) ( 1 ) ，再研究它与氯、甲氧基、 甲基、乙基、乙氧基、间氰基取代芳醛等各种芳醛发生缩合反应，生成带有各种取代基 的3 肉桂酰基5 ，7 二溴革酚酮( 2 ) ( 1 6 ) 。反应方程式如图2 1 所示： 驾+ 。h g r 1 = b r r i - o c h 3 r i - h r 1 - l j r 1 = h r l = c l r l _ h r l = h c h 3 0 h ，h 2 0 b - - - - - - k o h 2 - 1 6 l o r 1 = o c h 2 c h 3l k = h r 3 = h l l r 1 - hr 2 = hr 3 = c h 3 1 2r 1 可 r r 3 = c h 2 c 玛 1 3 r 1 = hr 2 _ o c h 3r 3 = h 1 4 r l = hl k = b fr 3 = h 1 5r i = h r 2 = hr 3 = o c h 3 1 6r i = h r f hl b = c f 3 图2 13 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮与取代芳醛的反应 2 2 实验仪器、试剂 w r s 一1 b 数字熔点仪； h y p e r l7 0 0 红外吸收光谱仪； a g i l e n t l l 0 0 高效液相色谱仪； a g i l e n t l l o o 液质联用； m e r c u 巧4 0 0 型核磁共振仪； r e 2 0 0 0 型旋转蒸发器； s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵； d f 1 0 1 s 型集热式恒温加热磁力搅拌器； d c g c 型多功能磁力搅拌器： 3 乙酰基革酚酮由实验室自制； 取代苯甲醛( 分析醇) ： 甲醇，氢氧化钾，冰乙酸等试剂均为分析醇。 9 c 川钮羽坩讲书划嘶黜酗如黜黜鼢黜黜 h h h a a h h h i i i i l | 2 哥 = = i f m m鼢黜黜鼢黜黜 东北师范大学硕士学位论文 2 3 实验部分 2 3 1 3 乙酰基5 ，7 二溴革酚酮的合成( 1 ) 将原料3 乙酰基革酚酮1 6 4 0g ( 1 0 衄0 1 ) 加入到圆底烧瓶中，再加入冰乙酸3 0r n l 和乙酸钠2 5g 。将圆底烧瓶置于冰水浴中，待原料溶解后，在搅拌下滴加b r 2 3 2g ，滴 加完后继续搅拌3h ，得绿色浆状物，抽滤，干燥，重结晶制得3 乙酰基5 ，7 二溴革酚 酮2 5 3g 。按此法放大量重复合成化合物( 1 ) 2 0 5g 。 2 3 2 5 ，7 二溴3 ( 2 溴) 肉桂酰基革酚酮的合成( 2 ) 将0 6 4 4g3 一乙酰基一5 ，7 - 二溴革酚酮( b a t ) ( 1 ) 和0 7 4 0g2 - 溴苯甲醛溶解在1 0m l5 0 的甲醇溶液中，室温搅拌下滴加61 1 1 l1 5 氢氧化钾溶液中，滴完后延续搅拌反应3 6h 后，用lm o l l 的盐酸进行酸化，调节p h = 2 3 ，混合物由红色变成黄绿色，析出固体， 抽滤，干燥，冰乙酸重结晶得0 6 4 3g ，黄绿色晶体。y i e l d ，6 5 ；l n p1 8 7 1 1 8 8 1 ； c 1 6 h 9 b r 3 0 3 ，m s ：4 8 8 9 ；i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 5 o ( o h ) ，1 6 0 3 7 ( c = o ) ，1 7 0 0 1 ( c = o ) c m 一； 1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 3 7 7 8 ( 2 h ，d ，c = c h ) ，7 2 3 - 8 3 9 ( 8 h ，m ，a r h ，p h h ， c = ch ) 。 按同样的方法制得化合物3 1 6 。 2 3 3 5 ，7 二溴- 3 ( 2 甲氧基) 肉桂酰基革酚酮( 3 ) y i e l d ，7 5 8 ；i n p1 8 7 1 1 9 0 7 ；c 1 7 h 1 2 b r 2 0 4 ，i r ( k b rp e l l e t ) 6 ：3 4 3 3 1 ( o h ) ， 1 6 2 6 8 ( c = o ) ，1 6 5 7 7 ( c = o ) c m 1 。 2 3 4 5 ，7 二溴3 ( 4 氯) 肉桂酰基革酚酮( 4 ) y i e l d ，7 8 4 ；m p2 2 2 9 2 2 3 0 ；c 1 6 h 9 c l b r 2 0 3 ，m s ：4 4 4 9 ；m ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 2 3 0 ( c = o ) ，1 6 5 2 9 ( c = o ) c m _ 1 ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 l 一7 6 4 ( d ， 2 h ，c = c h ) ，7 3 0 8 3 9 ( m ，8 h ，a r h ，p 1 1 h ，c = c h ) 。 2 3 5 5 ，7 二溴3 ( 3 甲基) 肉桂酰基革酚酮( 5 ) y i e l d ，7 4 ；m p1 9 6 6 一1 9 6 9 ；c 1 7 h 1 2 b r 2 0 3 ，m s ：4 2 4 1 ；i r ( k b r p e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 2 4 9 ( c = o ) ，1 6 5 4 8 ( c = o ) c m - 1 ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 1 7 5 9 ( d ， 2 h ，c = c h ) ，7 2 0 - 8 3 9 ( m ，8 h ，a r h ，p h h ，c = c h ) 。 2 3 6 5 ，7 二溴- 3 ( 3 氯) 肉桂酰基革酚酮( 6 ) y i e l d ，8 7 3 ；m p2 1 2 1 - 2 1 2 5 ；c 1 6 h 9 c m r 2 0 3 ，m s ：4 4 5 2 ；i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 5 1 9 ( c = o ) ，1 6 0 8 5 ( c = o ) c m ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 3 - 7 5 8 ( d ，2 h ， c = c h ) ，7 2 8 8 4 0 ( m ，6 h ，山h ) 。 2 3 7 5 ，7 二溴3 ( 2 氯) 肉桂酰基革酚酮( 7 ) y i e l d ，7 7 1 ；l p1 8 6 - 1 8 7 ；c 1 6 h 9 c l b r 2 0 3 ，m s ：4 4 4 9 ；m ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 8 2 8 ( c = o ) ，1 6 1 0 5 ( c = o ) c m 。1 ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 9 7 8 8 ( d ， 2 h ，c = c h ) ，7 3 l 一8 3 8 ( m ，6 h ，a r h ) 。 2 3 8 5 ，7 一二溴3 廿乙氧基) 肉桂酰基革酚酮( 8 ) y i e l d ，8 2 0 ：i n pl7 8 2 - 18 0 0 ；c 1 8 h 1 4 b r 2 0 4 ，i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 6 7 3 ( c = o ) ，1 6 5 4 8 ( c = o ) c m 一。 1 0 东北师范大学硕士学位论文 2 3 9 5 ，7 二溴3 ( 4 溴) 肉桂酰基革酚酮( 9 ) y i e l d ，8 5 5 ；m p2 2 1 4 2 2 1 6 ：c 1 6 h 9 b r 3 0 3 ，m s ：4 5 5 0 ；m ( k b r p e l l e t ) ：3 4 2 1 5 ( o h ) ，1 6 8 4 7 ( c = o ) ，1 6 5 3 8 ( c = o ) c m - 1 ；hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 8 8 ( d ，2 h ， c = c h ) ，7 2 8 8 4 8 ( m ，6 h ，a r h ) 。 2 3 1 0 5 ，7 一二溴3 ( 2 乙氧基) 肉桂酰基革酚酮( 1 0 ) y i e l d ，6 9 0 ；m p1 8 7 3 一1 8 8 3 ；c 1 8 h 】4 b r 2 0 4 ，m s ：4 8 8 9 ；m ( k b rp e l l e t ) ：4 2 1 5 ( o h ) ，1 6 3 7 5 ( c = o ) ，1 6 5 3 8 ( c = o ) c m ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 0 5 - 7 5 5 ( d ， 2 h ，c = c h ) ，7 3 0 - 8 3 9 ( m ，6 h ，a r h ) 。 2 3 。1 l 5 ，7 一二溴- 3 - ( 4 - 甲基) 肉桂酰基革酚酮( 1 1 ) y i e l d ，7 8 o ；m p2 1 1 7 ；c 1 7 h 1 2 b r 2 0 3 ，m s ：4 2 5 0 ；m ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ， 1 6 5 1 0 ( c = ：o ) ，1 6 0 7 6 ( c = o ) c m ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 5 ：6 9 7 7 5 9 ( d ，2 h ，c = c h ) ， 7 1 9 - 8 3 8 ( m ，6 h ，心h ) 。 2 3 1 2 5 ，7 一二溴3 ( 4 乙基) 肉桂酰基革酚酮( 1 2 ) y i e l d ，8 8 1 ；m p1 7 9 9 - 1 8 1 0 ；c 1 8 h 1 4 b r 2 0 3 ，i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 4 0 ( o h ) ，1 6 7 9 9 ( c = o ) ，1 6 0 1 8 ( c = o ) c m 1 。 2 3 1 3 5 ，7 - 二溴3 ( 3 甲氧基) 肉桂酰基革酚酮( 1 3 ) y i e l d ，7 5 2 ；m p2 2 0 5 - 2 2 0 6 ；c 1 7 h 1 2 b r 2 0 4 ，m ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 3 1 ( o h ) ，1 6 5 6 7 ( c = o ) ，1 5 9 3 1 ( c = o ) c m 1 。 2 3 1 4 5 ，7 一二溴3 - ( 3 溴) 肉桂酰基革酚酮( 1 4 ) y i e l d ，8 1 0 ；m p2 0 4 7 2 0 6 o ；c 1 6 h 9 b r 3 0 3 ，m ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 4 1 ( o h ) ，1 6 5 7 8 ( c = o ) ，1 5 9 6 0 ( c = o ) c m 1 。 2 3 1 5 5 ，7 二溴3 件甲氧基) 肉桂酰基革酚酮( 1 5 ) y i e l d ，8 5 0 ；i n p2 0 0 0 2 0 0 1 ；c 1 7 h 1 2 b r 2 0 4 ，i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 4 0 ( o h ) ，1 6 7 8 9 ( c = o ) ，1 6 0 2 7 ( c = o ) c m 。 2 3 1 6 5 ，7 - 二溴3 ( 4 - 三氟甲基) 肉桂酰基革酚酮( 1 6 ) y i e l d ，8 8 3 ，瑚【p2 2 2 2 2 2 2 8 ；c 1 7 h 9 f 3 b r 2 0 3 ，i r ( k b rp e l l e t ) ：3 4 3 5 0 ( o h ) ，1 6 5 6 9 ( c = o ) ，1 6 0 4 7 ( c = o ) c m 一。 2 4 结果与讨论 将反应生成的各种化合物首先观察颜色、形态，并测定其熔点( 见实验部分) ，由于 产物与原料的颜色和熔点均有差异，初步断定发生了化学反应，有新物质生成。并且测 得的熔程较小，说明物质较纯。例如：5 ，7 二溴3 ( 3 氯) 肉桂酰基革酚酮( 6 ) ，原料b a t 是黄绿色针状晶体，测熔点得熔程为1 7 0 8 1 7 0 9