（有机化学专业论文）基于环糊精的超分子囊泡体系及功能响应.pdf

， e，i，l 一 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：羽垄羟 日 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子 版，允许论文被查阅和借阅：本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：k 叠型叁导师签论文作者签名：殓型型裂导师签日期：业 l 东大学硕十学位论文 目录 中文摘要i a b s t r a c t i i i 符号晚明v 第一章绪论1 1 超分予囊泡概述1 1 1 囊泡的结构和特点1 1 2 囊泡的发展2 2 环糊精概述3 2 1 环糊精的结构和特点3 2 2 环糊精的性能和应用4 2 3 环糊精的化学修饰及修饰方法5 3 基j 二环糊精构筑的超分子囊泡6 4 环糊精囊泡的应用7 4 1 生物模拟7 4 2 新型“智能”材料8 4 3 药物输运8 5 论文的选题和内容9 参考文献1 0 第二章溶剂对环糊精超分子囊泡体系的影响1 5 1 引言1 5 2 实验部分16 2 1 试剂与仪器1 6 2 2 囊泡体系丰客体化合物的制备1 7 2 3 囊泡的制备1 8 2 4 囊泡的测试。1 9 3 结果与讨论：2 0 3 1 水溶液中囊泡的研究2 0 3 2 混合溶剂对囊泡的影响2 6 i 东大学硕十学位论文 4 小结2 9 参考文献3 0 第章环糊精j 甲筚橙的超分子作用囊泡体系及对p h 的响应3 3 l 引言3 3 2 实验部分3 4 2 1 试剂与仪器3 4 2 22 - 0 一( 4 - 羟摹丁酰) 一d - 环糊精的合成3 5 2 3 囊泡的制备3 6 2 4 形貌的观测一3 6 3 结果与讨论3 6 3 1 囊泡的形状和大小。3 6 3 22 - 0 - ( 4 一羟基丁酰) 一p 一环糊精与甲基橙的包结物( m o c d s ) 的形成3 9 3 3 囊泡状粒子的形成机理4 l 3 4 囊泡状微粒的p h 响应特性4 2 4 小结4 4 参考文献4 5 第四章功能性主客体分子的合成及性能一4 8 1 引言4 8 l - l 环糊精的功能化修饰4 8 i 2 二茂铁类客体分子的功能性修饰：4 9 2 实验部分5 0 2 1 试剂与仪器。5 0 2 2 客体分子n 二茂铁甲基十二胺的合成：5 l 2 3 晶体的结构和表征5 2 2 4 主体分子环糊精衍生物的合成5 6 3 结果与讨论。6 0 3 1 对药物的荧光测试6 0 3 2 荧光信号的比较：6 3 3 3 合成环糊精衍生物的影响因素6 3 4 ，j 、结：“ i i 、l 东大学硕十学位论文 “ 娟 一 一 一 一 一 ；| 一 一 一 一 一 一 | | | 一 一 一 一 ；| 一 一 一 一 一 一 一 录 一 日 文 论 一 一 术 学 | | 的 | | | | 表 发 献 问 文 期 考 上 参 一 硕 录 谢 改 附 致 攻 f i i 东大学硕十学位论文 中文摘要 超分子自组装可以形成多种形式的分子有序组合体，囊泡是其中的一种。囊 泡是由双亲分子组成的闭合双层膜。囊泡能够同时增溶亲水性和亲油性的物质， 因此在生物膜模拟、药物的封装和靶向释放、纳米粒子的合成以及作微反应器等 方面都有着重要的应用价值。环糊精是一系列环状低聚糖的总称，它是由6 、7 、 8 或更多个d 吡喃葡萄糖单元，通过仪一1 ，4 糖苷键连接而成的“锥筒”状分子， 分别称为o t c d ， 3 - c d ，7 - c d 等。环糊精内腔疏水，外腔亲水以及具备的手性微环 境，能够选择性的包合多种有机、无机分子，形成各种各样的包合物，进而组装 成各种功能体，如凝胶、轮烷和囊泡等。基于环糊精为主体构建的超分子囊泡因 其良好的生物相容性，得到越来越多的关注。由环糊精制备的超分子囊泡主要分 为两大类，一类是通过对母体环糊精进行共价键的修饰得到两亲性的环糊精表面 活性剂，然后再经过后处理得到囊泡体系。一类是通过非共价键作用形成的包合 物来得到囊泡体系。后者因其可控性等优点得到越来越多的青睐。 本论文主要由三部分组成，其内容如下： 1 2 - 0 羧甲基- 1 3 - 环糊精与茂铁衍生物在水溶液中的微观聚集形态的研究 及混合溶剂对囊泡的影响。本文选用2 - 0 羧甲基一d 一环糊精作为主体分子，l ，6 一 双_ 二茂铁甲基己二胺做为客体分子，通过两者之间的超分子作用力制得了一种新 型的囊泡体系。并进一步研究了甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇对该囊泡体系的影 响。最后讨论并提出了囊泡生成和解体的机理模型。 2 2 - 0 ( 4 羟基丁酰) p 环糊精与甲基橙的包合物在水溶液中的微观聚集形态 的研究及对p h 的响应。本文首次研究了关于甲基橙环糊精包合物的微观聚集形 态。最后，本文研究并讨论了甲基橙与2 - 0 ( 4 羟基丁酰) p 环糊精的包合物形成 囊泡的机理以及对p h 值的响应特性。 3 功能性主客体分子的合成及潜在应用的初步探索。一方面合成了n - 二茂铁 甲基十二胺，培养出了该化合物的晶体，并对晶体的结构进行了解析。另一方面 探索用工业方法合成了一种新型环糊精醚胺化合物2 - 0 丙胺基d 环糊精，以此 化合物为中间体合成了三种新型的环糊精衍生物：2 - 0 丙胺基邻甲基苯甲酰胺p 1 i i 东大学硕 ：学位论文 列：糊精、2 - 0 丙胺基萘乙酰胺1 3 环糊精和2 - o 一 ( n 一蒽醌基) 丙胺基】- 1 3 一环糊精。并 用这三种环糊精衍生物作为荧光传感器对阿莫西林、氨苄西林和辛伐他汀进行了 荧光测试。 本论文的主要创新点如下： ( 1 ) 首次系统的研究了醇的含量对以环糊精为主体的超分子囊泡的影响。 并且比较了不同的醇，由于疏水链的不同，以及分子量的不同对囊泡体系的影响。 对于扩展囊泡的应用范围有一定的指导意义。 ( 2 ) 首次研究了环糊精衍牛物与甲基橙包合物在水溶液中的微观聚集形态。 并研究了该囊泡体系对p h 的响应特性。 ( 3 ) 培养出了具有长的柔性链的二茂铁衍生物的晶体，并对其结构进行了 解析。 ( 4 ) 首次探索用工业方法合成荧光传感器。并将合成得到的传感器进行了 药物分子的识别，取得了一定的效果。对于拓展荧光传感器的工业化有一定的参 考价值。 关键词：超分子；囊泡：1 3 - 环糊精；包合 i i i l 东大学硕十学位论文 a b s t r a c t t h es e l f - a s s e m b l yo fs u p r a m o l e c u l ec a nf o r mv a r i o u sf o r m so fa s s e m b l i e s ，a n d v e s i c l e sa r eo n eo ft h e m v e s i c l e s ，w h i c ha r em a d eu po fa m p h i p h i l e s ，a r ec l o s e d b i l a y e r sa n dc a ns o l u b i l i z et h eh y d r o p h i l i ca n dl i p o p h i l i cs u b s t a n c e ss i m u l t a n e o u s l y t h e r e f o r et h e yc a nb eu s e di nb i o f i l m - s i m u l a t i o n ，p a c k a g i n ga n dt a r g e t e dr e l e a s eo f d r u g s ，s y n t h e s i so fn a n o p a r t i c l e sa sw e l la sm i c r o - r e a c t o r s c y c l o d e x t r i n s ( c d s ) a r e c y c l i cm o l e c u l e sw h i c hc o n v e n t i o n a l l yc o n s i s to fs i x ( 0 c - ) ，s e v e n ( 1 3 一) a n de i g h t ( 丫。) g l u c o s eu n i t sl i n k e db ya - l - 4g l y c o s i d i cl i n k a g e s t h e yh a v eh y d r o p h i l i co u t e r s u r f a c e sa n dh y d r o p h o b i ci n n e rc a v i t i e s ，a n dc a nf o r mi n c l u s i o nc o m p l e x e sb y b i n d i n go r g a n i co ri n o r g a n i cg u e s tm o l e c u l e sb a s e do ns u p r a m o l e c u l a ri n t e r a c t i o n a n u m b e ro fn o v e ls u p r a m o l e c u l a ra s s e m b l i e sh a v e b e e nd e s i g n e d ，s u c h a s g e l s ， o t a x a n e sa n dv e s i c l e s v e s i c l e sb a s e do nc d si n c l u s i o nc o m p l e x e sh a v eg a i n e dm u c h a t t e n t i o nf o rt h e i rg o o db i o c o m p a t i b i l i t y v e s i c l e sp r e p a r e df r o mc d sc a nb ed i v i d e d i n t ot w ot y p e s ：o n ei sb a s e do nt h ea m p h i p h i l i e dc d sm o d i f i e db yc o v a l e n tb o n d ，a n d t h eo t h e ri sb a s e do nt h es u p r a m o l e c u l a ra m p h i p h i l e s t h el a t t e ra t t r a c tm o r ea t t e n t i o n f o rt h e i rc o n t r o l l a b i l i t y t h em a i nc o n t e n to ft h ep a p e rw a ss h o w e da sf o l l o w s ： 1 t h es t u d yo fm i c r o a g g r e g a t i o nb a s e do nc o m p l e xo f2 - 0 - c a r b o x y m e t h y l i - c y c l o d e x t r i na n df e r r o e e n ed e r i v a t i v e si na q u e o u ss o l u t i o na n d t h ee f f e c t so fm i x e d s o l v e n to nt h ev e s i c l e s h e r e ，an e wv e s i c l es y s t e mw a sp r e p a r e db a s e do i l s u p r a m o l e c u l a ri n t e r a c t i o n sb e t w e e nm o d i f i e d1 3 - c d s ( c a r b o x y m e t h y l - 1 3 - c y c l o d e x t r i n ， c m p c d ) a n d f e r r o c e n y ld e r i v a t i v e s ( m n - b i s ( f e r r o c e n y l m e t h y l e n e ) d i a m i n o h e x a n e ) t h ev e s i c l e sw e r es t u d i e di nw a t e r , m i x t u r e so fw a t e ra n da l c o h o l s ， a sw e l la so r g a n i cs o l v e n t s t h em e c h a n i s mo fv e s i c l ef o r m a t i o na n dd i s s o l u t i o nw a s d i s c u s s e da n dp r o p o s e d 2 t h es t u d yo fm i c r o - a g g r e g a t i o nb a s e do nc o m p l e xo f2 o - 0 一h y d r o x y b u t y r i c ) 1 3 - c y c l o d e x t r i na n dm e t h y lo r a n g ei na q u e o u ss o l u t i o na n dp h r e s p o n s i v ep r o p e r t i e s o ft h ev e s i c l e 1 i k ep a r t i c l e s h e r e t h em i c r o a g g r e g a t i o nb a s e do nc o m p l e xo f i i i 厶 i l i 东大学硕十：学位论文 2 - 0 一( 丫一h y d r o x y b u t y r i c ) 一d - c y c l o d e x t r i na n dm e t h y lo r a n g ei na q u e o u ss o l u t i o nw a s s t u d i e df o rt h ef i r s tt i m e t h e nt h em e c h a n i s ma n dp h r e s p o n s i v ep r o p e r t i e so ft h e v e s i c l e - l i k ep a r t i c l e sw a sd i s c u s s e d 3 t h es y n t h e s i so ff u n c t i o n a lh o s t - g u e s tm o l e c u l e sa n dt h es t u d yo fp o t e n t i a l a p p l i c a t i o no ft h e m o nt h eo n eh a n d ，n 一( f e r r o c e n y l m e t h y l ) d o d e c a n 1 a m i n ew a s d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e da n dt h e ni t sc r y s t a ls t r u c t u r ew a sg r o w na n da n a l y z e d ；o n t h eo t h e rh a n d ，t h r e en e wf l u o r e s c e n ts e n s o r sb a s eo n1 3 - c y c l o d e x t r i nw e r es y n t h e s i z e d i ni n d u s t r i a lm e t h o d ，a n dt h e nt h e yw e r eu s e di nr e c o g n i t i o ni na m o x i c i l l i n ，a m p i c i l l i n a n ds i m v a s t a t i n m a i ni n n o v a t i o n so ft h et h e s i s ： ( 1 ) t h ee f f e c to fa l c o h o l so nt h ev e s i c l e sm a d eb yc y c l o d e x t r i n sw a ss t u d i e df o r t h ef i r s tt i m e t h ee f f e c to ft h ec o n c e n t r a t i o na n da l k yc h a i no ft h ea l c o h o l so n v e s i c l e sw a sd i s c u s s e d t h i sr e s e a r c hw i l le x t e n dt h ea p p l i c a t i o no fv e s i c l e sb a s e do n c y c l o d e x t r i n s ( 2 ) t h em i c r o a g g r e g a t i o n b a s e do nc o m p l e xo f2 - o - ( 1 ，一h y d r o x y b u t y r i c ) - 1 3 - c y c l o d e x t r i na n dm e t h y lo r a n g ei na q u e o u ss o l u t i o nw a ss t u d i e df o rt h ef i r s tt i m e a n dp h r e s p o n s i v ep r o p e r t i e so ft h ev e s i c l e - l i k ep a r t i c l e sw e r ed i s c u s s e d ( 3 ) ac r y s t a lo ff e r r o c e n ed e r i v a t i v ew i t hal o n gf l e x i b l ec h a i nw a so b t a i n e da n d i t ss t r u c t u r ew a ss t u d i e d ( 4 ) t h r e ef l u o r e s c e n ts e n s o r sw e r es y n t h e s i z e di ni n d u s t r i a lm e t h o df o rt h ef i r s t t i m ea n du s e di ni d e n t i f i c a t i o no fa m o x i c i l l i na m p i c i l l i na n ds i m v a s t a t i n t h es t u d y w i l le x t e n dt h ea p p l i c a t i o no fs e n s o r si ni n d u s t r y k e yw o r d s ：s u p r a m o l e c u l a r ；v e s i c l e ；p c y c l o d e x t r i n ；i n c l u s i o n ， i v ii 东大学硕十学位论文 v c d f c b f d m o c v u v n m r t e m d l s a m o x a m p s i m 符号说明 环糊精 二茂铁 n ，n 双二茂铁亚甲基己胺 甲基橙 循环伏安法 紫外光谱法 核磁共振法 曩 透射电子显微镜 动态光散 阿莫西林 氨苄西林 辛伐他汀 v i i l i 东大学硕十学位论文 1 超分子囊泡概述 1 1 囊泡的结构和特点 第一章绪论 超分子化学( s u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y ) 是上世纪八十年代末兴起的一门处于 近代化学、材料科学和生命科学交汇点的前沿学科，它是由多个分了通过分了间 的非共价键作用力缔合形成的复杂有序且具有某种特定功能和性质的实体或聚 集体 1 , 2 , 3 , 4 1 。超分子体系将共价键结合的分子单元在分子识别( m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n ) i 钓基础上通过分子间作用力维持在一起构成复杂的、有组织的统一 体，使其具有识别、转化和易位的功能【5 】。通过多个超分子的分子亚单元的自组 织( s e l f - o r g a n i z a t i o n ) 或自组装( s e l f - a s s e m b l y ) 能, 够生成具有特定功能的人分子聚集 体，可以潜在的作为分子器件得以应用，而通过调控超分子体系中的各种弱相互 作用力也能实现在分子及超分子水平上的信息的存储、恢复、转移和处理。可见， 超分子体系的独特功能孕育于其组装模式之中，冈而，基于主客体化合物的分子 组装正日益成为超分子化学研究的主线。分子组装可以在溶液中或表面( 界面) 上形成多利- 形式的分子有序组合体，如不同形态的胶团、单分子膜、囊泡、微乳、 凝胶、液晶等。而其中囊泡因其在了解生物膜本质及发展新的膜模拟技术方面的 重要意义而受到日益广范的关注，并已成为研究生物膜的理想模型体系。 囊泡( v e s i c l e ) 是由两亲分子组成的闭合双层膜。两亲分子由于特殊的溶解性， 在溶液中会自发聚集生成有序的分子结构，其中一种表现为双层的形式。当这些 双层结构弯曲并封闭起来的时候，就形成了一种新的结构。如果这些双亲分了是 天然的表面活性剂卵磷脂，则形成的结构称为脂质体( 1 i p o s o m e ) ；如果这些双亲 分子是合成表面活性剂，则形成的结构就称之为囊泡。囊泡能够同时增溶亲水性 和亲油性的物质，所以可以形成同时输运含有这两种活性成分的独特体系。另外 它有一个水溶性的内核，非常类似于细胞膜【6 】，因而在生物膜模拟、药物的封装 和靶向释放、纳米粒子的合成以及作微反应器等方面都有着重要的应用价值。 囊泡的形成方法一般有两种，一种是在表面活性剂体系施加外功，如通过超 i li 东大学硕十学位论文 声波振荡法、乙醇注射法、氯仿注射法、挤压 7 8 】等方式得到。其中超声波振荡 法和乙醇注射法得到的囊泡比较小，直径约3 0 n m ；氯仿注射法得到的囊泡一般 比较人，约3 0 0 n m 。这些方法得到的囊泡属丁热力学不稳定体系。另一类是适当 条件下的自发形成【9 】，这类囊泡体系相对稳定些。另外根据其具有的双层结构 数目的1 i 同，还可以将囊泡分为单层囊泡( s m a l lu n i l a m e l l a rv e s i c l e s ，s u v ) 和多层 囊；色2 ( l a r g em u l t i l a m e l l a rv e s i c l e s ，l m v ) 1 1 0 1 ( 图1 1 ) 。此外也有报道管状囊泡，1 2 】 的生成。 s u vl u 、， l ，4 n t “晰1 0 。o 帅 h 卜一 g u v i 艄 卜叫 m l v 1 州n 叫 图1 1s u v ：小的单层囊泡：l u v ：大的单层囊泡；g u v ：巨型单层囊泡；m l v 多层囊 泡；k e x ：表面活性剂分子的游离速率：k d i f f ：表面活性剂分子的侧向扩散速率；k f f - 表 面活性剂分了的里外扩散速率 1 2 囊泡的发展 囊泡的研究，源自于对磷脂的研究。1 9 6 5 年，b a n g h a m 等【1 3 1 将干磷脂分散 于水中制得了多室囊泡，标志着人工制备囊泡研究的开始。1 9 7 7 年，k u n i m k e 等人首次以全人工合成表面活性剂，双十二烷基二甲基溴化铵制得了囊泡，带动 了这一工作的迅速发展。很快各种双链表面活性剂被制成了囊泡。k u n i t a k e 还对 双链表面活性剂中，链的长短对形成囊泡的影响，两条链的相差的长度对囊泡的 影响，做了较深入的探讨。在对双链两亲分子囊泡的制备和性质研究的同时，人 2 i 东大学硕十学位论文 们也在探索以单链两亲分子制备的囊泡。最早探索成功的是g e b i c k i 等人【i4 1 ，利 用油酸制得了囊泡。随后h a r g r e a v e s 等【1 5 】用c 8 - - c 1 8 的饱和脂肪酸制得了囊泡。 另外单链的不饱和烃基琥珀酸也被证明可以形成囊泡引。 近年来，对于正、负离子表面活性剂混合制备囊泡引起了人们的兴趣。在这 方面做得较为系统的是k a l e r 等人【1 7o 他们将十六烷基三甲基甲苯磺酸铵( c t a t ) 与十二烷摹苯磺酸钠( s d b s ) 混成稀溶液，发现了囊泡的存在。接着他们又发 现，c 8 - 4 2 1 2 链长的烷基硫酸盐、烷基磺酸盐，及s d b s 等阴离了表面活性剂， 与c t a t 、c 1 2 c 1 8 烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶等阳离子表面活性剂 的混合溶液中，也有囊泡形成。这些混合体系中的囊泡是自发形成的。而且，随 着正、负离子表面活性剂的比例的变化，囊泡的大小、相变温度等都随着变化【l 引。 除了上述几种以外，还有其他的几种囊泡体系，包括二链、四链【旧1 以及聚合物 的分子形成的囊泡掣2 0 1 。 随着囊泡体系的发展，基于主客体的包合作用形成的囊泡因其可控性，以及 对外界的刺激响应性而日益受到关注。基于主客体化学的研究中，相继出现了冠 醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲、卟啉、酞菁和环肽等大环化合物主体。立足于本 实验室的研究环境，以及对环糊精高度选择性的认识，本论文选择环糊精作为主 体分子来设计和构建超分子囊泡体系。 2 环糊精概述 2 1 环糊精的结构和特点 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，简称c d ) 是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡 萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，1 8 9 1 年由v i l l i e r s t 2 1 1 发现。 环糊精通常含有6 1 2 个d 吡喃葡萄糖单元【2 2 1 ，其中研究得较多并且具有重要实 际意义的是含有6 、7 、8 个葡萄糖单元的分子，分别称为叶、p 、丫- 环糊精2 3 】 ( 图1 2 ) 。 环糊精的各葡萄糖单元均以l ，4 糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的 糖苷键不能自由旋转，所以环糊精不是圆筒状分子而是略呈锥形的圆环。其中，- b 环糊精c 6 上的7 个伯羟基围成了锥形的小口端，而c 2 和c 3 上的1 4 个伸羟 基围成了锥形的大口端，所以环糊精的外壁具有很强的亲水性；c 3 和c 5 上的氢 3 i 东大学硕十学位论文 原子位于空腔内并覆盖了糖苷氧原子，使得环糊精的内腔有很强的疏水性。这样， 环糊精外亲水内疏水的性质，以及环糊精的手性微环境，使得环糊精能够选择性 的包合多种有机、无机分子，形成各种各样的主客体包结物 2 4 , 2 5 , 2 6 , 2 7 】。 2 2 环糊精的性能和应用 下 h 土 图1 2 环糊精的结构 环糊精分子这种独特的结构，使其作为主体模型，可以与无机或有机化 合物，中性或离子型的化合物，以及包括稀有气体等在内的一系列客体分子发生 包结复合作用。相对应包结物的稳定程度随客体分子的极性、立体结构和构象等 冈素的不同而存在差异。当一些客体分子的立体尺寸明显超出环糊精内腔时，环 糊精还可以通过对客体分子部分基团或边链作用而产生一定的识别效果。环糊精 包结客体分子后其溶解性能 2 8 , 2 9 、化学性能f 3 0 】、p k a 值 3 1 , 3 2 、扩散性能【3 3 3 4 1 、电 化学性能3 5 ，3 6 1 、以及光化学性能等，也都将随之发生一定的变化，具体的变化 情况与客体分子的结构性能和特点具有重要关系。 一般认为【3 引，在包结复合物形成时，涉及的作用力主要有四种： ( 1 ) 环糊精空腔与客体分子的疏水部位之间的范德华力作用。 ( 2 ) 环糊精羟基与客体分子极性基团之间的氢键作用。 ( 3 ) 包结复合物形成过程中，环糊精空腔内处于高能状态的水分子的释放。 ( 4 ) 环糊精环骨架的张力能的释放。 客体分子被环糊精空腔包结后，大大减少了其与周围环境的接触，这起到了 4 一骘习一避 f i f 东大学硕十学位论文 许多特殊的作用，使其在工业生产中得到广泛的应用。目前己知的作用有以下几 个方面 3 9 , 4 0 , 4 1 4 2 , 4 3 , 4 4 1 ：保持挥发性物质的稳定性；使受热、光、氧不稳定的物质 稳定化：改变物质的溶解度、荧光、味道、粘性，状态等物理化学性质；水不溶 物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化；用做有机化学的催化剂，选择 合成反应试剂；物质的分离、分析、医疗化验等。此外，环糊精糖基转换酶也可 以用于工业生产。这些作用的多样性使环糊精能够广泛用于医疗、食品、化学、 农业和其他行业领域，功能显著。 2 3 环糊精的化学修饰及修饰方法 修饰环糊精( m o d i f i e dc y c l o d e x t r i n s ) 原指在保持环糊精大环基本骨架不变的 情况下引入取代基。将修饰后的环糊精称为环糊精衍生物( c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s ) 4 5 , 4 6 , 4 7 。母体环糊精具有一定的化学稳定性，可以进行化学修饰，这对于超分子 化学十分重要。母体环糊精具备一个空腔，可以作为结合底物或客体分子的位点， 但其在用于构筑超分子，特别是功能化超分子聚集体的时候存在一定的局限性。 比如，p 环糊精在紫外、荧光等光谱中足惰性的；p 环糊精缺少酶体上的有效功 能点；3 - 环糊精分子在水中的溶解度较小等，这都使其应用受到了一定的限制。 因此，为了获得更好的p 环糊精功能主体模型，对p 环糊精进行适当的选择性 化学修饰是很有必要的。归纳起来，通过修饰可以达到以下目的： ( 1 ) 引入基团增加水溶性，特别是包结物或超分子复合体在水中的溶解性； ( 2 ) 引入特殊基团，构筑有特殊功能的超分子及分子聚集体： ( 3 ) 在结合位点附近构筑立体几何关系，形成特殊的手性位点； ( 4 ) 7 i 入特殊原子或基团，构筑研究弱作用力模型； ( 5 ) 进行三维空间修饰，扩大结合空腔或者提供有特定几何形状的空间，以 匹配底物或客体分子； ( 6 ) 融入高分子结构，获得有特殊性质的聚合材料； 根据d 环糊精分子的结构特点，对1 3 环糊精的化学修饰可以采用如下方法： ( 1 ) 取代伯羟基或仲羟基上的氢原子； ( 2 ) 取代伯羟基或，和仲羟基； ( 3 ) 消除6 - 位碳上的氢原子( 比如将c h 2 0 h 转化为- c o o h ) ； ( 4 ) 通过部分氧化打开一个或更多个c 2 c 3 键。 5 i i i 东大学硕十学位论文 其中方法( 1 ) 和( 2 ) 足最常用的。目前，采用化学修饰法得到的1 3 - 环糊精衍生 物作为超分子主体所构筑的功能模型已经非常丰富了，包括囊泡、凝胶，轮烷等。 3 基于环糊精构筑的超分子囊泡 由环糊精制备的超分子囊泡主要分为两大类，一类是通过对母体环糊精进行 共价键的修饰得到两亲性的环糊精表面活性剂，然后再经过后处理得到囊泡体 系。一类是通过非共价键作用形成的包合物来得到囊泡体系 1 9 9 8 年，r e i n h o u d t 等【4 8 】在1 ，3 二甲酰基杯芳烃的一侧的甲酰基上引入了环 糊精，得到一个环糊精单元部分作为亲水基，杯芳烃部分作为疏水基的两亲分子 i ( 图1 3 ) ，通过后处理得到了囊泡。随后r a v o o 小组【】4 9 5 0 利用合成出的具有表 面活性的环糊精衍生物也分别制备得到了囊泡。2 0 0 4 年，m a z z a g l i a 等【5 1 】首次制 得含有p d 一半乳糖单元( g a l a c t o s y l ) 的两亲性环糊精糖簇分子2 ( 图1 3 ) 。2 0 0 6 年， 他5 2 1 又将d d 一葡萄糖单元引入到环糊精两亲分子中，得到了化合物3 ( 图1 3 ) 。 这两个分子都能够形成囊泡体系。2 0 0 7 年，d o n g 等【5 3 1 合成了两亲性的环糊精偶 联大分子4 ( 图1 3 ) ，利用制备“巨型”囊泡的电形成技术得到微米级的囊泡( 1 3 0u m ) 。 图1 3 超分子主客体化学的发展，使人们开始探索利用主客体包合物来制备囊泡体 系。2 0 0 7 年，j i n g 等最先报道了利用p 环糊精、萘铵阳离子基团( n a ) 、z ( 2 - 乙基1 一己基) 磺基丁二酸根阴离子基团( a o t ) 三部分之间的相互作用( 前两部 6 i 东大学硕十学位论文 分之间通过主客体问超分子相互作用结合，后两部分之间则通过离子间相互作用 结合) 制得的囊泡体系( 化合物5 ，图1 4 ) 。z o u 在2 0 0 7 年报道了一类通过超 分子相互作用白发形成的新犁环糊精囊泡体系( 化合物6 ，图1 4 ) 。在此，研究 者利用的是反式( t r a n s ) 偶氮化合物与a 、1 3 - 环糊精的超分子相互作用，使分 子的偶氮部分伸入到环糊精空腔内部，形成了两亲性的超分子化合物。2 0 0 9 年， 本实验室【5 4 】首次利用环糊精和链状二茂铁的包合物制得了囊泡体系。在这个囊 泡体系中，d 环糊精与1 ，6 一双二茂铁亚甲基己二胺通过超分子作用力形成l ：1 的包合物，类似一个一头亲水( 环糊精部分) 一头疏水( 未被包合的二茂铁部分) 的表面活性剂，然后通过后处理得到了囊泡体系( 化合物7 ，图1 4 ) 。此后本实 验室展开了对这一体系的深入研究。 4 环糊精囊泡的应用 眵* 8 气 7 图1 4 环糊精囊泡的迅速发展，与它良好的应用前景是分不开的。目前，针对环糊 精囊泡的应用主要集中在以下领域：生物模拟、新型的“智能材料和药物运输 等方面。 4 1 生物模拟 环糊精空腔的高选择性以及本身的低毒性，使环糊精囊泡在模拟细胞膜方面 上有很大的优势。l l m l 5 5 1 利用咖环糊精衍生物制备的囊泡体系与使用染料分子标 7 6目。珏峥 东大学硕十学位论文 记的客体分子进行主客体识别，成功模拟了细胞表面选择配体的过程。受此启发， c r i s t i a n o 5 6 】通过超分子作用，利用环糊精囊泡体系制作了含有受体位点的超分子 模板。除了模拟细胞之外，研究者还试图用研：糊精囊泡来模拟糖一蛋白质之间的 相互作用57 1 。 4 2 新型“智能 材料 “智能”材料( s m a r tm a t e r i a l ) 是口前丁程材料领域开发的热点。一般认为， “智能”材料能够检测并识别出内外环境发出的诸如光、电、热等的刺激信号， 然后灵敏迅速、且自动的按照某种方式去响应甚至控制这些信号。而当刺激消失 时，又能够很快恢复到原始状态。因此，研究刺激响应型的功能材料对于开发“智 能”材料非常重要。 最初所研究的刺激响应体系不具有可逆性，不完全复合“智能”材料的要求。 例如n o l o n 等人【5 8 1 设计了一系列含有二硫键的环糊精衍生物，组装成囊泡并包 合了疏水或亲水的药物分子。由于二硫苏糖醇的加入，破坏了s s 键，于是囊泡 体系就分解了，从而使得客体分子释放出来，达到有控制的药物释放的目的。但 是本体系发生刺激响应的部位为共价键基团，因此在刺激消失后也不能恢复。但 是由于应用到医药领域，无法恢复的特性反而复合了药物辅助剂降解的要求。后 来z o u 等f 5 9 1 研发了具有光学刺激响应的新型囊泡体系，同时，本实验窄所研究 的环糊精囊泡体系也具备了刺激响应性，对p h 以及溶剂等都有很好的响应。这 些囊泡体系都复合了真正意义上的“智能”材料。 4 3 药物输运 囊泡体系在制备过程中，由于其体系的微观尺寸可以得到很好的控制，同时， 所包合的客体分子可以根据外部环境的影响，选择性的由囊泡体系中释放出来。 因此，囊泡体系是一种理想的药物运输载体【矧。在以环糊精囊泡体系为药物运 输载体的研究中，具有生物疗效的卟啉衍生物作为客体分子的研究是比较充分 的。近两年的研究证明【6 l 】，环糊精卟啉超分子囊泡在对体内的h e l a 肿瘤细胞的 治疗效果方面存在一定的疗效。 8 i 东大学硕十学位论文 5 论文的选题和内容 ( 1 ) 首次研究了环糊精衍生物2 - 0 羧甲基d 一环糊精与二茂铁衍生物1 ，6 一 双二戍铁亚甲基己二胺之间的包合物在水溶液中的微观聚集形态。发现两者的包 合物在水溶液中可以聚集形成囊泡。接着义进一步研究了醇一水混合溶剂对囊泡 的影响。在| 一一个醇一水体系中，随着醇的含量的增多，聚集体的形貌发生了变 化甚至被破坏掉。不同的醇一水体系中，随着醇的分子量的增大，对囊泡形貌的 影响就越人。通过核磁，循环伏安，紫外等研究数据，提出了囊泡形