（有机化学专业论文）低聚酯类β环糊精衍生物的合成及应用.pdf

中文摘要 1 3 一环糊精能选择性的与各种有机物、无机物、生物分子形成主客体或超分子配合 物，常被用来研究其对各种有机物、无机物、生物分子的识别作用。但单纯的母体d c d 在水中和有机溶剂中溶解度有限，且缺少相应的功能特点。对1 3 - c d 进行结构修饰以得 到具有良好水溶性及良好药物复合性能的衍生物是目前该领域研究的热点之一。在目前 已规模应用的环糊精衍生物主要是能够简单有效大量合成，同时具有优良性质的羟丙基 p 环糊精( h p p c d ) 等。 q 一羟基乙酸是可降解的绿色资源，乙交酯是它的二聚物，聚q 一羟基乙酸就是由乙 交酯自聚得到的聚酯。聚q 羟基乙酸是目前研究应用相对较多的一种，它是可降解的 环境友好材料，不仅具有良好的物理性能，还具有良好的生物相容性和降解性能，近些 年来在药物载体和控释方面应用备受关注。 如果将乙交酯等与功能性分子环糊精键合在一起，有可能利用聚酯材料的特性，获 得具有重要价值的药用新材料，即新型生物相容的环糊精衍生物。因此，我们合成了低 聚q 羟基乙酸1 3 环糊精等，并对它进行了表征。因为在母体环糊精上引入了可降解的 低聚乙交酯基团，改变了母体环糊精的包合性能，可降解的聚酯基团给巧糊精衍生物带 来了新的应用。利用低聚酯基团的动态降解( k i n e t i c a l l yd e g r a d a b i l i t y ) 对环糊精 包合能力的影响实现了对药物阿莫西林的控制释放。另外，我们还研究了它们对苯酚等 几种客体的分子识别作用。 本论文共分为三部分： 一、低聚q 羟基乙酸基一b 一环糊精，乙交酯低聚物等的合成 在众多环糊精衍生物中，酯衍生物占有重要地位，我们借助乙交酯的开环反应，成 功地将低聚q 羟基乙酸基团键连在p c d 上，首次合成了低聚q 羟基乙酸基b 环糊 精，并对它进行了表征。我们还尝试了无溶剂法合成它们，得到低聚乳酸和低聚q 羟 基乙酸。 二、对阿莫西林的包结和药物控释 由于侧链低聚a 羟基乙酸可以降解，在此基础上利用了动态降解控制释放模式， 将传统的环糊精释药方式与聚酯施药方式有机的结合起来，研究了低聚q 羟基乙酸基 b 环糊精对药物阿莫西林的控制释放。同时，我们还研究了低聚q 羟基乙酸基b 环 糊精邝可莫西林包结物的红外吸收光谱和d s c 曲线。 三、环糊精及其衍生物对苯酚等几种客体分子的识别 通过等摩尔连续变化法( j o b s 法) 首次研究了低聚q 羟基乙酸基- 8 一环糊精对苯酚 等几个客体分子的包合性能，并求出了它对苯酚等几种客体分子的包合常数。另外，我 们还研究了1 3 环糊精和羟丙基环糊精对苯酚等几个客体分子的包合性能，求出了他们 对苯酚等几种客体分子的包合常数。 本论文的创新点有： 1 成功地合成了低聚c t 羟基乙酸基一1 3 一环糊精。 2 研究了低聚a 羟基乙酸基b 环糊精对药物阿莫西林的控制释放。 3 研究了低聚a 羟基乙酸基1 3 环糊精n 莫西林包结物的红外吸收光谱和d s c 曲 线。 4 研究了低聚q 羟基乙酸基b 环糊精对苯酚等几种客体分子的包合性能，并求出 了他们对苯酚等几种客体分子的包合常数。 关键词：乙交酯，环糊精，合成， 阿莫西林，控释，分子识别 2 a b s t r a c t 1 3 - c y c l o d e x t r i n ( 1 3 一c d ) c a ns e l e c t i v e l yi n c l u d ew i t hm a n yo r g a n i cm o l e c u l a r s ， i n o r g a n i cm o l e c u l a r sa n db i o m o l e c u l e st of o r mh o s t g u e s ta n ds u p r a m o l e c u l e c o m p l e x e s ，w h i c hi su s u a l l ya p p l i e di ni t sr e c o g n i t i o nt om a n ym o l e c u l a r s h o w e v e r , t h es o l u b i l i t yo f1 3 - c di nw a t e ro ro r g a n i cs o l v e n t si sp o o ra n dl a c k s s o m en e c e s s a r yf u n c t i o n s t h e r e f o r e ，i no r d e rt oo b t a i nw a t e r - s o l u a b l ed e r i v a t e s o fp - c d ，m o d i f y i n gt h es t r u c t u r eo fp c di sn o wt h eh o ts p o to fr e s e a r c hi nt h e f i e l d h y d r o x p r o p y lc y c l o d e x t r i n s ( h p - p c d ) ，o n e o ft h ed e r i v a t i v e so f 3 - c d ，w h i c h c a nb ee a s i l ya n d m a s s i v e l ys y s t h e s i z e d a n dp o s s e s saf i n e r e c o g n i t i o na b i l i t y , h a sb e e np u ti n t op r a c t i c ei nal a r g es c a l ea tp r e s e n t q g l y c o l i ca c i di sd e g r a d a b l ea n dc l e a nr e s o u r c e ，o fw h i c hg l y c o l i d ei si t s r e s p e c t i v ed i m e r s p o l yo 【- g l y c o l i ca c i di sg l y c o l i d e sa u t o p o l y m e r s p o l y0 【- g l y c o l i ca c i d i s d e g r a d a b l ea n dn o n p o l l u t i n gm a t e r i a l s t h e yh a v en o to n l y g o o dp h y s i c a lp r o p e r t i e s b u ta l s o g o o db i o c o m p a t i b i l i t y a n dd e g r a d a t i o n p r o p e r t y r e s e a r c ht ot h e mh a sb e e nd o n em o r et h a no t h e r s t h e i ra p p l i c a t i o ni n m e d i c i n ec a r r i e ra n dc o n t r o l l e dr e l e a s em a t e a r i a li sm u c hc o n c e r n e da tp r e s e n t i f g l y c o l i d e c a nb ec o m b i n e dw i t h 1 3 - c d ，a n o v e lv a l u a b l em e d i c a l m a t e r i a l ad e r i v a t i v eo f1 3 - c dw i t hf a v o r a b l ep r o p e r t i e sw i l lp r o b a b l yb e o b t a i n e d w i t ht h er e s u l t sw es y n t h s i z e da n ds t u d i e dc o p o l y m e ro fg l y c o l i d ea n d 1 3 - c d i n t r o d u c e di n t od e g r a d a b l eg r o u po fo l i g o m e ro fo l g l y c o l i c f u n c t i o no f p c dh a sb e e nc h a n g e da n dd e g r a d a b l eg r o u pb r i n g sa b o u tn e wp r o p e r t i e s t h e i n f l u e n c eo fd e g r a d a b l eg r o u p sk i n e t i c a l l yd e g r a d a b i l i t yt o1 3 - c de n a b l et h e 3 c o n t r o l l e dr e l e a s eo f a m o x i c i l l i n b e s i d e s ，t h ei n c l u s i o no f1 3 - c da n dh p p c d t ot h eg u e s tm o l e c u l a r ss u c ha sp h e n o la n dt h ei n c l u s i o nc o n s t a n tw a sb o t h s t u d i e d t h i sg r a d u a t i o nt h e s i sc a nb ed i v i d e di n t ot h r e ep a r t s ： 1 s y n t h e s i so fd c dw i t h0 c - g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o n ，a n d 仪一g l y c o l i ca c i d o l i g o m e r i z a t i o n a m o n gt h ec y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s ，e s t e rd e r i v a t i v e sp l a ya ni m p o r t a n t r o l e t h r o u g hr i n g o p e n i n g r e a c t i o no fg l y c o l i d e ，w e s u c c e s s f u l l ym a k e g l y c o l i d eg r a f t e dt o1 3 - c da n df i r s t l ys y t h e s i s e d1 3 - c dw i t ho c - g l y c o l i ca c i d o l i g o m e r i z a t i o n ，a g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o n ，w h i c hi sc h a r a c t e r i z e d w e a l s ot r i e dt os y t h e s i st h e mu n d e rs o l v e n t f r e ec o n d i t i o na n do b t i o n e do c g l y c o l i c a c i do l i g o m e r i z a t i o n 2 i n c l u s i o na n dc o n t r o l l e dr e l e a s eo f a m o x i c i l l i n b a s e do nt h ed e g r a d eo fg r a f t e d 仅一g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o n ，d y n a m i c d e g r a d a t i o nw a su s e dt oc o m b i n et h em e t h o do ft r a d i t i o n a ld r u gr e l e a s eo f1 3 一c d a n dp o l y e s t e rt of i r s t l yr e a l i z et h er e l e a s et h ed r u go fa m o x i c i l l i nb y 0 c g l y c o l i c a c i do l i g o m e r i z a t i o n w h a t sm o r e ，f t - i ra n dd s co fi n c l u s i o no f1 3 - c dw i t h 0 c g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o n a m o x i c i l l i nw a sf i r s t l ys t u d i e d 3 r e c o g n i t i o no fs e v e r a lk i n d so fm o l e c u l a r ss u c ha sp h e n o lb y1 3 - c da n di t s i t s d e r iv a t e s t h r o u g ht h em e t h o do fe q u i v a l e n tm o l a r i t y ( j o b sm e t h o d ) ，t h ei n c l u s i o no f 1 3 - c dw i t h 仪一g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o nt ot h eg u e s tm o l e c u l a r ss u c ha s 4 p h e n o la n dt h ei n c l u s i o nc o n s t a n tw a sb o t hs t u d i e d o t h e r w i s e ，w ea l s os t u d i e d t h ei n c l u s i o na b i l i t yo f1 3 - c da n dh y d r o x y p r o p y l1 3 - c dt os e v e r a lk i n d so f m o l e c u l a r ss u c ha sp h e n 0 1 i nt h i sp a p e r ，t h e r ea r es e v e r a li n v e s t i g a t i o n ： 1 1 3 - c dw i t h0 c g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o nw a sf i r s t l ys y n t h e s i s e d 2 c o n t r o l l e dr e l e a s eo fa m o x i c i l l i nb y 仪一g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o n ，w a s f i r s t l ys t u d i e d 3 f t - i ra n dd s co fi n c l u s i o no f p - c d w i t h 仅一g l y c o l i c a c i d o l i g o m e r i z a t i o n a m o x i c i l l i nw a sf i r s t l ys t u d i e d 4 t h ei n c l u s i o no f1 3 - c dw i t h0 c g l y c o l i ca c i do l i g o m e r i z a t i o nt ot h eg u e s t m o l e c u l a r ss u c ha sp h e n o la n dt h ei n c l u s i o nc o n s t a n tw a sb o t hs t u d i e d a n dt h e i n c l u s i o nc o n s t a n to fs e v e r a l g u e s tm o l e c u l a r ss u c h a s p h e n o lw a s a l s o c a c u l a t e d k e y w o r d s ：，g l y c o l i d e ，c y c l o d e x t r i n ，c o m p o s e ，a m o x i c i l l i n ，t h ec o n t r o l l e d r e l e a s e ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n 5 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：歪筮垒墨 日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保 存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：芝堑叁左导师签名 前言 1 环糊精的结构 _ | 不糊精( c y e l o d e x t f i n 简称c d ) 是由环糊糟葡萄糖基转移酶( c g t ) 作用于淀粉所产生 的组环状低聚耱，早在1 8 9 1 年就e b v i l l e r s 1 发现，它是由6 、7 、8 或更多个d 吡喃葡萄 糖单元通过廿l ，4 糖苷键连接而成的“锥筒”状分子，分别称为n c d ，b - c d ，3 - c d 等【2 圳， 它是一种天然主体。 从环糊精的c p k 模型看，环糊精分子颇像一个内空去顶的锥彤圆筒，如图1i 。 蛰 图l1 环糊精分子的c p k 模型 根据x 射线分析，( x - c d ，! b - c d 和 - c d 的分子空腔内径大约为45a 、7 0a 和85a 【圳， 不过能够自出旋转的伯羟基基团通常会影响环糊精分子内腔的有效尺寸【= i 。由于其6 位伯 羟基均位于“锥筒”空腔的小口端，2 位及3 位仲羟基均位于“锥筒”的大口端( 2 一羟基趋向 于环糊精分子的空心轴z 一轴方向，3 羟基趋向远离z 轴的方向) 而环糊精的空腔表面 只有氮原子核和带孤电子对的糖苷氧原子，所以环糊精是腔内疏水、腔外亲水的两性分 子p 4 1 。通常情况下，环糊精分子中一个葡萄糖单元上的2 o h 易于与相邻的葡萄糖单元 l 的3 一o h 形成氢键【6 】。在 b - c d q 整个分子中的仲羟基可以形成一个首位相连的分子内 氧键；在a c d 中，因为有一个葡萄糖单元处于扭曲的位置【7 8 】，整个分子只能形成四个 氢键；在t c d 中，整个分子的结构柔性较火，分子内的氧键作用也相对较弱，b c d 的 空腔较适直且在生产中最宜获取，闪此，b c d 的应用最为广泛。 h 灿p h 洫 h v t k o p h i i i c h y d z o p h o b i c c a v i t y 肿 图1 2p 一环糊精的功能结构图 a c d ，j 3 - c d ，y - c d 的重要结构性能参数可参阅表1 1 t 3 1 。 2 环糊精的性能 环糊精分子拥有独特的结构，使得环糊精分子作为主体模型，可以从无机到有机化 合物，从中性到离子型的化合物，以及包括稀有气体等在内的一系列客体分子发生包结 复合作用。包结后形成的包结物具有许多特点，在许多性质上都发生改变，比如：溶解 性能【9 _ 1 0 1 、化学性能【1 1 - 1 3 1 、p k a 值 1 4 - 15 1 、扩散性能【1 6 - 17 1 、电化学性能【1 8 - 2 2 、以及光化学 性能【2 3 - 3 4 】等，也都将随之发生一定的变化，当然，具体的变化情况与客体分子的结构性 能和特点具有重要关系。相应的包结稳定程度将随着客体分子的极性、立体结构和构象 等因素的不同而表现出一系列的差异性。另外，当一些客体分子的立体尺寸明显超出c d 内腔时，c d 还可以通过对客体分子部分基团或边链作用而产生一定的识别效果。影响 包结复合物的稳定能力的重要因素除了c d 与客体分子自身的性能特点以外，还与c d 和 客体分子在包结复合时的温度以及所处的介质组成等有关。温度越高，介质中的有机溶 剂成分越多，贝, t j c d 与客体分子所形成的包结复合物稳定性就越弱【3 5 1 。 许多天然和人工合成的化合物分子经过目前尚未完全清楚的物理化学作用，被部分 或全部包进c d 的空腔形成复合物。不过，一般认为【3 6 】，在包结复合物形成时，一般涉 及的作用力主要有四种： 环糊精空腔与客体分子上的疏水部位之间的范德华力作用； 环糊精羟基与客体分子上极性基团之间氢键盼作用； 包结复合物形成过程中，环糊精空腔内处于高能状态的水分子的释放； 环糊精环骨架的张力能的释放。 7 表1 1 0 【，p ，丫一c y c l o d e x t r i n s 的结构性能参数 仪 p丫 n u m b e ro fg l u c o s eu n i t s6 78 m o l e c u l a r9 7 211 3 51 2 9 7 s o l u b i l i t y i nw a t e r 固10 0 m la t 1 4 51 。8 52 3 2 a m b i e n tt e m p q 】d 2 5 1 5 0 士o 5 16 2 5 士0 517 7 4 + 0 5 c a v i t yd i a m e t e ra 4 7 5 36 0 6 57 5 8 3 h e i g h to ft o r u s 7 9 士o 17 9 士o 17 9 士0 1 d i a o f p e r i p h e r y 14 6 + 0 415 4 + 4 - 0 417 5 + 0 4 v 0 1 o fc a v i t y ( a p p r o x 1 a1 7 4 2 6 24 7 2 c a v i t yv o l ( a p p r o x ) ： 1 0 4 1 5 72 6 5 p e r m o l c d m l s o 1 o 1 4o 2 0 p e rl gc d m l s h e x a g o n a l m o n o c l i n i c q u a d r a t i cp r i s m s c r y s t a lf o r m s ( f r o mw a t e r ) p l a t e s p a r a e l l o g r a m s c r y s t a l l o g r a p h i cp a r a m s 1 1 9 o1 1 7 71 1 2 6 c l c 4 一c aa n g l e 婶| 醇 1 6 6 。1 6 9 1 6 9 1 7 21 6 5 1 6 9 0 4 0 4d i s t a n c ea 4 。2 3 4 2 94 4 8 0 2 0 3 d i s t a n c ea3 0 02 8 6 2 3 1 c r y s t a lw a t e rw t l o 21 3 2 1 4 5 8 1 3 1 7 7 d i f f u s i o nc o n s t 4 0 0 c3 4 4 33 2 2 43 0 0 0 h y d r o l y s i sb y a o r y z a e n e g l i g i b l e s l o w r a p i d 0 【- a m y l a s e 14 6 v m a x v a l u er a i n - 1 5 81 6 62 3 0 0 r e l a t i v ep e r m i t t i v i t y + l 4 7 55 2 07 0 0 22 9 53 9 5 p k ( b yp o t e n t i o n m e t r y ) 2 5 。c 1 2 3 3 1 21 2 2 0 21 2 0 8 1 p a r t i a lm o l a rv o l u m e si ns o l u t i o n 6 1 1 47 0 3 8 8 0 1 2 m l m o l a d i a b a t i cc o m p r e s s i d b i l i t y i na q u e o u s 7 2o 45 0 s o l n m 1 m o l b a r 。1 ，1 0 4 书1 o ni n c o r p o r a t i n gt h et o l u i d i n y lg r o u po f6 一p t o l u i d y n i l n a p t h a l e n e 一2 一s u l p h o n a t ea tp h = 5 3a n d2 5 。c 2 o ni n c o r p o r a t i n gt h en a p h t h a l e n eg r o u p 化合物分子被环糊精空腔包结时，大大减少了其与周围环境的接触，可以起到许多 特殊的作用，并且在工业生产中得到广泛的应用。目前已知的作用有以下几个方面【3 7 - 5 6 】： 1 使挥发性物质长期保持稳定； 2 使受热、光、氧不稳定的物质稳定化； 3 改变物质的物理、化学性质； 4 水不溶物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化； 5 液体变固体，如烃、醇、酯、油、脂肪等； 6 用做有机化学的催化剂，选择合成反应试剂，物质的分离、分析、医疗化验等。 此外，c d 在模拟酶、分子识别以及手性分离等领域中的研究和应用越来越受到广 泛的重视 5 7 - 5 9 】。c d 作为手性选择剂已经成功地应用于分离手性药物及其它化合物，1 3 - c d 亦可用于糖类分子的识别【6 0 1 。 3 环糊精在医药工业中的应用【6 1 。7 4 】 以d 吡喃型葡萄糖单元为基本骨架、具有“锥筒”状空腔的环糊精等具有包合空间的 大环分子作为主体模型化合物模拟生物受体或酶的研究是迅速发展的现代化学的一个 重要前沿。相关成果对新型药物的合成和筛选、新型手性识别探针的研究和开发、以及 新型分子器件的设计和组装等具有非常重要的价值。主要体现在以下几个方面： 3 1 增强药物的稳定性 不少药物受热、光、空气和化学环境的影响，容易挥发或升华，失去部分或全部药 效，造成损失，不能达到正常情况下工业药品保持3 - 5 年稳定的要求。这些药品被c d 包结成复合物，可起到长期保持稳定的作用。 1 ) 防挥发、防升华； 2 ) 防氧化； 3 ) 防光分解； 4 ) 防热破坏； 5 ) 液态药物粉末化； 6 ) 防化学物质分解。 3 2 提高药物溶解度 药物溶解度高，服用后在血液中的浓度也高，有利于体内吸收，从而提高了生物利 用度。提高溶解度还有助于将药物制成注射剂利用。 异羟基洋地黄毒苷的溶解度为5 0m g l ，1 3 - c d 包结后，溶解度增大2 0 0 倍。苯二氮 杂唑随c d 浓度的加大，溶解度呈线性增大趋势。视黄酸被c d 包结，溶解度提高1 0 0 9 倍，复合物抑止黑血细胞的增殖能力提高5 0 以上。胆酸类的d c d 复合物的聚合物溶 解度提高5 3 3 倍。前列腺素p g e l 复合物水溶性良好，可制成注射剂使用。其它制成 c d 复合物提高溶解度的药物有油溶维生素类、非甾体抗炎药物、前列腺素类、麻醉剂、 洋地黄毒苷、磺胺类、氯霉素等。 3 3 提高生物利用度 药物生物利用度的提高和溶解度增大，二者间的关系还不完全肯定。 非甾体抗炎药物水杨酸，f l u f e n a m i ca c i d ，i b u p r o f e n ，k e t o p r o f e n ，m e f e n a m i ea c i d 等都因包结成c d 复合物增大了溶解度而提高了生物利用度。 i n d o c a i n 碱溶于二甲基p c d 溶液中，给大鼠和豚鼠注射，比i n d o c a i n 盐酸的麻醉 时间延长3 5 1 0 3 。m a r c a i n 碱溶入二甲基p c d 溶液中，麻醉效果约提高1 倍，时间 则延长2 7 0m i n 。其它c d 复合物增加药效的例子还见于阿斯匹林、巴比妥、磺胺、利 尿剂、乙酸六酰胺、维生素d 3 等药物。 3 4 降低毒副作用 冬眠灵为有效镇静剂、止吐剂，但同时对红血球引起溶血作用。复合物注射后迅速 被循环血液解离，溶血作用大为降低。苯二氮杂唑、f l u f e n a m i ca c i d 、止痛苯基醇等d c d 的应用还可以有效降低纯药的溶血浓度。苯丁氮酮和水杨酸的复合物能降低纯药对胃的 刺激作用。其它制成复合物能有效降低毒副作用的药品有维生素k 3 、苯环烷烃反丁烯 二酸、3 ，4 二氢苯甲醛圬、噻吩羧基乙醛、水杨酸、抗生素m o n e n s i n 、阿斯匹林、l ，2 四氢呋喃5 氟尿嘧啶等。 3 5 掩盖异昧和臭味，去除刺激气昧 掩盖苦味 如对4 烯丙氧基3 氯苯乙酸、水合氯醛、萘、百里酚、水杨醛、氯霉素、前列腺素、 驱虫药、其它非甾体抗炎药物、蛋白质水解液等，都能用c d 复合，掩盖苦味。人参浸 出液有特殊的苦味，包结成c d 复合物后苦味则完全消失，但在6 0 0 c 溶于水后苦味又 出现。 掩盖异味 如对蒜素，用c d 包接后可掩盖其异味。 掩盖臭味 如对治狐臭药g e f a m a t e 、乳酸菌制剂、用于补充食物中钙的骨粉、碘等臭味的掩盖， 1 0 加热可以缓慢释放。 去除刺激气味 如对刺激粘液膜的2 ( 4 异丁苯) 丙酸，2 ( 2 氟4 一二苯) 丙酸等的应用。 3 6 其它作用 二氢蓣酸衍生物包结成复合物，有高氧化还原电位。 硝基甘油c d 复合物与粘性高分子物质混合，在膜上摊8 0 9 m 厚，干燥成膏药，药物 的释放期可以延长。 另外，选择性催化产生不对称结构，大幅度提高芬美琳、达克宁等现有手性药物合 成工艺的效益并提高药物的质量。 3 7 环糊精用于分析和化验 体液中钙离子测定时，加用c d 可以排除未酯化脂肪酸的干扰。吲哚羟葡糖苷加c d ， 经糖基转移酶作用得到的产物，可用于测定尿中致病仪淀粉酶的浓度和胰腺病的诊断。 水解氨基酸加c d ，荧光增强，可用于蛋白质和氨基酸的分析。苯衍生物加入c d 后也能增强荧光强度。 c d 和不饱和脂肪酸的复合物可用作人体细胞培养中血清的代用物。例如，油酸浓 度1 0 0m g l 对细胞生长有毒害，再加用0 c c d l 0 0 0m g l ，可以促进生长。油酸或亚油酸 仪c d 用作牛血清蛋白代用品，仅c d 浓度高达9g l 时亦不表现胞毒效应。生长曲线显 示有二种细胞型：u m c 型细胞生长良好；h e l 型则要添加少量白蛋白才能良好生长。 c d 用作固定相，利用色谱可以分离长链有机酸、消旋体化合物、二甲苯异构体等；用 作移动相，可以分离酚、萘等化合物。一般o 【c d 适于像氨基酸、无机离子等小分子的 手性分离；p c d 适于比苯环大、比苯并茈小的分子的手性分离；7 - c d 适于大分子的手 性分离。但是天然c d 受其分子键合能力和水溶性等物理化学性质的限制，在手性分离 上有一定的局限性，而经改性后的c d 衍生物则具有以下特点：( 1 ) 水溶性提高( 2 ) 扩 大结合空腔提高了配位能力( 3 ) 带电c d 能分离电中性和带电( 尤其是带相反电荷) 的 手性药物。 此外，环糊精具有“锥筒”状独特疏水空腔的环糊精可以通过与客体分子的选择性 复合作用形成“微胶囊”型相转移催化机制，该复合作用与客体分子的大小、形状、疏 水性及分子的匹配程度等有关。另外，环糊精的“锥筒”状空腔是富电性空腔，与客体 分子的复合作用还可改变客体分子的电性环境等。以上特点使得环糊精及其衍生物在有 机反应中显示出了高效的复合催化性能和立体选择性能，在有机合成反应中得到了广泛 的应用。 综上所述，1 3 - c d 分子有以下特性： b c d 分子没有还原性末端，分子没有还原性； 1 3 c d 在碱性介质中很稳定； 1 3 c d 能被强酸降解，但是对于一般的酸和淀粉酶的耐受性比直链淀粉高； p c d 在醇水溶液中能很好的结晶； b c d 能与多数有机化合物、卤素及某些无机化合物形成稳定的包络复合物。它像 分子袋一样可以使许多化合物或化合物的某些基团包络起来，改善被包络物质的水 溶性，稳定性以及其他理化性质； 1 3 c d 对于被包络的物质可以起到缓释剂的作用； p c d 对人没有明显的毒副作用。它在人体内可以被胃酸和胃酶分解，其消化代谢 速度( 指生成c 0 2 的时间) 一般比淀粉慢3 倍； p c d 在水中的溶解度为1 8 5 ( 2 5 。c ) ，3 5 2 ( 4 0 。c ) ，9 0 2 ( 6 0 。c ) ，2 5 3 ( 8 0 0 c ) ， 3 9 7 ( 9 0 0 c ) 。 由于p c d 具有以上特点，所以它被广泛用于挥发性物质的缓释。用于对光、氧、热 比较敏感物质的稳定和对食品中涩、苦、奥等异味的遮蔽，改善口感或减少某些物质对 人肠胃的刺激性。 1 3 - c d 虽然有许多优点和广泛的用途，但是由于水溶性低，非肠道给药有肾毒性，不 能用作注射剂辅料，使其应用受到了一定影响。 4 l i - 环糊精衍生物的制备意义 c d 分子本身作为主体模型在具体的应用中还有一定的局限性，比如，1 3 - c i ) 分子还 缺少显示电子转移、光致变色等特异功能的适宜基团；再比如，有关p c d 与客体分子相 互作用的研究通常要借助于各种必要的光学仪器，而6 c d 本身在紫外、荧光等光谱中则 是惰性的，环糊精作为主体模型与客体分子包结复合，可以增大客体的溶解度，但由于 环糊精本身的溶解度较小，其空腔大小也是固定的，所以作为分子识别剂、增溶剂，其 应用有很大的局限性。1 3 - c d 上有为数众多的伯仲羟基，利用这些羟基( 尤其是2 ，3 位和6 位羟基) 不同的理化性质，以此为修饰点，合成了许多引入新的官能团的环糊精衍生物。 其反应类型主要为：烷基化、羟基化、分枝化等。而这些基团的引入，一般不影向中央空 1 2 穴对客体分子的容纳能力，但改善了c d 的某些理化性质和包合能力。为了获得更好的 i b - c d 功能主体应用模型，对p c d 进行适当的选择性化学修饰是很有必要的。 4 1 化学修饰b 环糊精的一般方法 根据p 环糊精分子的结构特点，对p 一环糊精的化学修饰可以采用如下的手段： 取代伯羟基或仲羟基上的氢原子； 取代伯羟基基团或仲羟基基团； 消除6 位碳上的氢原子( 比如将c h 2 0 h 转化为c o o h ) ； 通过部分氧化打开一个或更多个c 2 c 3 键。 其中方法和是最基本，最常用的。目前，采用化学修饰法得到的d 环糊精衍生 物作为包括分子识别在内的各种各样的功能模型已经开始成为一种趋势。 需要指出的是，在d 环糊精分子与客体分子相互作用时，客体分子通过p 环糊精的 开口较大的第二面进出空腔的可能性要大于通过开口较小的第一面。因此，b 环糊精的 第二面功能修饰相对第一面功能修饰应具有更大应用价值和意义。事实上，d 一环糊精分 子的第二面修饰产物往往较第一面修饰产物具有更好的水溶性和更强的包结性能。 4 2 b 环糊精第二面选择性修饰 直接对p 环糊精选择性修饰的基础在于p 环糊精的伯、仲羟基反应性能上的差异。 尽管d 一环糊精第二面上的2 o h 及3 o h 都属于仲羟基，但是它们所处的空间环境有一定 的差异：2 o h 指向环糊精的空心中轴( z 轴) ，3 o h 则稍背向环糊精的空心中轴方向。 因而2 o h 及3 o h 的反应性能有所不同。一般认为，b 环糊精各种羟基的反应活性顺序 为：6 - o h 2 o h 3 o h ，酸性强弱顺序则为2 o h 3 - o h 6 o h 。据此，适当地控制反应 条件可以选择性得到环糊精修饰产物：通常以吡啶做反应溶剂时，环糊精分子上各个羟 基的反应活性次序由相应的羟基的反应活性决定，可以得到以6 位修饰为主的产物；而 以碱性水溶液做反应溶剂时，环糊精分子各羟基的反应活性根据其酸性的强弱来决定， 从而可达到环糊精分子的第二面修饰的目的。 近年来，科学工作者已成功地合成出了许多环糊精衍生物盯铲川，其中一些具有良好 的水溶性，生物相融性，可以作为药物载体，毛细管电泳中的手性选择剂，有机反应催 化剂以及分子识别等陋2 。8 9 | ，应用前景十分广泛。羟丙基环糊精是其中最重要的一例呻0 。9 1 1 ， 它已被成功的用作亲脂类药物和难溶性药物的增溶剂，具有水溶性好，肾毒性低，溶血 性小，局部刺激性小，口服和注射安全性高等优点，弥补了很多药物的难溶性、挥发性、 不稳定性和刺激性阳棚3 1 等缺憾，是美国f d a 批准的第一个可以静脉注射的1 3 一c d 衍生物。 很有可能在重要领域获得突破性进展。 5 论文的选题 ( 1 ) 首次合成了低聚q 一羟基乙酸一1 3 一环糊精；尝试了无溶剂法合成聚乳酸和聚a 一羟基乙酸。 ( 2 ) 研究了低聚q 一羟基乙酸基一b 一环糊精对阿莫西林的包结性质和药物控制释 放。 ( 3 ) 研究了低聚q 一羟基乙酸基一1 3 一环糊精、h p b - c d 和b - c d 对苯酚等几个客体 分子的识别。 1 4 第一部分低聚酯类b 环糊精衍生物的合成 b 一环糊精( 1 3 一c y c l o d e x t r i n ，b - c d ) 分子具有“锥筒 状疏水空腔，这种特殊 的分子结构使b c o 具有与多种客体化合物形成包合物的能力，在医药食品、有机合成、 分析化学等广泛的领域中具有广泛应用m 喵3 。但单纯的母体b c o 在水中和有机溶剂中 溶解度有限，且缺少相应的功能特点。对环糊精进行适当的选择性功能化修饰以获得更 有效的应用模型很有必要。其中，对b - c d 进行结构修饰以得到具有良好水溶性及良好 药物复合性能的衍生物是目前该领域研究的热点之一。 1 1 低聚q 羟基乙酸基b 环糊精的合成 在众多环糊精衍生物中，酯衍生物占有重要地位。我们借助乙交酯的开环反应，成 功地将低聚q 羟基乙酸基团键连在i b - c di - 9 6 1 ，首次合成了低聚q 一羟基乙酸基d 环糊 精，并对它进行了表征。 实验部分 1 1 1 仪器与药品 b r u k e ra v a n c e4 0 0 mn m r 核磁共振仪 a v a t a r 3 7 0f t - i rs p e c t r o m e t e r 傅立叶变换红外光谱 a p i4 0 0 0m s 质谱仪( 甲醇为溶剂) n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) a r 济南巨业化工有限公司干燥重蒸使用 1 3 - c d ( 三次重结晶减压干燥处理)山东桓台新大精细化工有限公司 丙酮a r 济南光芒试剂有限公司 乙醚a r 济南光芒试剂有限公司 异丙醇a r 天津市河东区红岩试剂厂 氨水含量3 0 淄博化学试剂厂 氮气济南德阳特种气体厂 硅胶板g f 2 5 4 青岛海洋化工厂分厂 t l c 展开剂：异丙醇：水：氨水= 5 ：2 ：2 乙交酯9 9 济南岱罡生物科技有限公司 1 1 2 低聚a 羟基乙酸基b 环糊精的合成 在装有回流冷凝管、温度计、磁力搅拌和氮气保护的三口瓶中加入1 2 6 9i b - c d ，以 2 0 m l d m f 溶解，n 2 气保护下并搅拌加热至8 5 c ，维持温度1 h 。停止加热，稍冷却后 加入2 3 7 9 丙交酯，然后快速升温至8 0 8 5 。c ，反应2 4 小时。之后，停止加热冷却。减 压蒸馏浓缩反应液，得浅黄色粘稠液体，倾入1 5 0 m l 丙酮中，得乳白色沉淀。使用约 l o o m l 甲醇与水混合液( 甲醇：水= 5 ：1 体积比) 溶解后再加入乙醚再次沉淀，此过程重 复两次以除掉未反应i b - c d 。沉淀滤出物于4 0 。c 真空干燥恒重，即得到较纯的产品。反 应方程式如下： h + 1 1 3 低聚q 羟基乙酸基1 3 环糊精的表征 2 7 3 胃 2 7 0 8 3 2 9 8 3 0 f 1 4 1 2 2