（有机化学专业论文）brassard二烯与醛的不对称hda反应研究.pdf

b r a s s a r d _烯1 醛的不对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n 反应研究 b r a s s a r d 二烯与醛的不对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应研究 有机化学专业 研究生:范谦导师:冯小明 教授 d i e l s - a ld e r 反应是有机化学中建构六员环和碳碳键生成最为重要的反 应之一。 在这类反应中， 硅醚二烯与碳基化合物的不对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应生成光学活性的二氢毗喃酮衍生物的研究尤为引人注目，后者是许多 天然产物合成的 重要中间 体。 其中 又以d a n i s h e f s k y 二烯与ta 基化合物的反 应研究最为详尽。由b r a s s a r d 二烯与碳基化合物的反应生成6 一 内醋的研究 近乎空白。本研究以手性钦络合物为催化剂，系统研究了b r a s s a r d 二烯与 醛的 不对称h e t e r o - d ie l s - a i d e : 反 应， 获得一系 列的 创新性 研究 成果。 首先合成了2 4个手性三齿席夫碱配体，并应用于 b r a s s a r d二烯与苯 甲 醛的不对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反 应，结果表明， 3 , 5 一 二叔丁基水杨醛与 ( i r ,2 s ) - 1 ,2 一 二苯基一 2 - 氨基一 乙醇生成的单席夫碱显示出 优秀的手性诱导 能 力。 在优化的反应条件下， 采用5 m o l %的手性钦席夫碱络合物催化b r a s s a r d 二烯与苯甲醛的不对称h e t e r o - d i e l s - a i d e : 反应， 产率达7 6 %， 对映选择性 达9 3 % e e o 配体筛选实验表明， 配体取代基团的空间效应和电子效应都对反应的 活性和对映选择性产生影响。同时，双取代基的配体较单取代基的配体能 给出更高的对映选择性;单取代中3 一 位取代又较5 一 位取代对反应的对映选 择性影响更大。底物扩展发现，催化体系对芳香醛具有优良 的手性诱导能 力，获得 8 7 - 9 9 % e e ;但对脂肪醛未能得到理想的结果 ( 2 1 % e e ) o 其次将1 1 个二齿配体b i n o l 及其衍生物用于b r a s s a r d 二烯与苯甲醛 的 不对 称h e t e r o - d ie l s - a i d e : 反 应， 结 果表明， ( r ) b i n o l 表现出 相对较好 范il k四川大学博士论文 的反应活性和对映选择性。在优化条件 卜 ，产率达到4 0 ，对映选择性达 到 9 0 %e e 。 底物扩展表明，催化体系对芳香醛具有较好的手性诱导力 ( 7 0 - 9 5 yo e e ) ，对于脂肪醛也取得了较好的对映选择性 ( 7 5 %e e ) o 进步研究了三齿席夫碱配体和异丙氧钦的络合物催化b r a s s a r d 二烯 与苯甲醛的h e t e r o - d i e l s - a i d e : 反应的机理， 结果表明: 在较高的温度 ( 如 o c )时， 反应为d i e l s - a l d e r 成环反应机理; 在较低的温度 ( 如一 7 8 0c ) 时， 反应为m u k a i y a m a a l d o l 反应机理。并成功在一 7 8 反应中 分离出反应中间 体，经核磁鉴定，产物为 a l d o l反应产物。由此确证了低温时反应以 m u k a i y a m a a l d o l 历程进行。同时据此提出了可能的反应过渡态。 关键词:h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应;b r a s s a r d 二烯;醛;不对称催化; 5 一 内醋。 s t u d i e s o n a s y m m e t r i c h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w it h a l d e h y d e s s t u d i e s o n a s y mme t r i c h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h a l d e h y d e s q i a n f a n ( o r g a n i c c h e m i s t ry ) d i r e c t e d b y p r o f e s s o r x i a o mi n g f e n g d i e l s - a l d e r r e a c t i o n h a s b e e n o n e o f t h e c o rn e r s t o n e r e a c t i o n s i n o r g a n i c c h e m i s t ry f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f s i x - m e m b e r e d r in g s a n d t h e f o r m a t i o n o f c a r b o n - c a r b o n b i n d s . a s y m m e t r i c h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n ( h d a ) b e t w e e n e l e c t r o n - r i c h d i e n e w i t h a l d e h y d e s c a n p r o v i d e a s e r i e s o f d i h y d r o p y r a n s a n d d i h y d r o p y r a n o n e s w h i c h a r e t h e i m p o r ta n t m e d i a t e s i n t h e s y n t h e s i s o f m a n y n a t u r a l p r o d u c t s . mo s t o f r e s e a r c h e s f o c u s e d o n t h e h d a r e a c t i o n b e t w e e n d a n i s h e f s k y d i e n e w i t h a l d e h y d e s . t h e r e i s n o e ff e c t i v e c a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y s t e m r e p o rt e d f o r t h e h d a r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h a l d e h y d e s t o s y n t h e s i z e s - la c t o n e s . i n t h i s d i s s e rt a t i o n , t h e r e a c t i o n s b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h a l d e h y d e s w e r e s y s t e m a t i c a l l y s t u d i e d a n d a s e r i e s o f e n c o u r a g i n g r e s u l t s we r e o b t a i n e d . f ir s t l y , 2 4 c h i r a l s c h i ff b a s e l i g a n d s w e r e p r e p a r e d a n d e v a l u a t e d f o r t h e a s y m m e t r i c h d a r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h b e n z a ld e h y d e . t h e r e s u l t s r e v e a l e d t h a t t h e l i g a n d d e r i v e d f r o m 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l s a l i c y l a l d e h y d e w i t h ( 1 r , 2 s ) - 2 - a m i n o - l ,2 - d i p h e n y l - i - e t h a n o l s h o w s a n e x c e l l e n t c h i r a l i n d u c t i o n i n t h e r e a c t i o n . u n d e r t h e o p t i m iz e d c o n d i t i o n s , t h e c y c l o a d d u c t w a s o b t a i n e d i n g o o d y i e l d ( 7 6 % ) w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e le t i v i t y ( 9 3 % e e ) i n t h e p r e s e n c e o f 5 m o l % c h i r a l t i c o m p l e x . l i g a n d s u r v e y s h o w e d t h a t t h e e l e c t r o n ic a n d s p a t i a l e ff e c t s o f t h e 胜 】 卜 范l l k四川大学博 上 论文 s u b s t i t u t e s i n t h e ig a n d s im p a c t e d o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d r e a c t i v i t y t h e h d a r e a c t i o n . me a n t i m e , d o u b l e - s u b s t i t u t e l i g a n d s s h o w e d h i g h e r e n a t i o n s e l e t i v i t i e s t h a n s i n g l e - s u b s t i t u t e l i g a n d s i n w h i c h 3 - p o s i t i o n s u b s t i t u t e d h a d m o r e i m p a c t s t h a n 5 - p o s it i o n s u b s t i t u t e d o n t h e e n a t i o s e l e c t iv i t y . a ft e r s u b s t r a t e s u r v e y , t h i s c a t a l y t i c s y s t e m s h o w e d e x c e l l e n t c h i r a l i n d u c t i o n f o r a r o m a t i c a l d e h y d e s ( 8 7 - 9 9 % e e ) a n d r a t h e r d i s a p p o i n t i n g c h i r a l i n d u c t i o n f o r a l i p h a t i c a l d e h y d e s ( 2 1 % e e ) . s e c o n d l y , 1 1 c h ir a l l ig a n d s c o n t a i n i n g b i n o l a n d i t s d e r i v a t i v e s w e r e s c r e e n e d i n t h e a s y m m e t r i c h d a r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h b e n z a l d e h y d e . t h e r e s u l t s r e v e a l e d t h a t ( r ) - b i n o l s h o w s h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d r e a c t i v i t y t h a n t h e o t h e r s . u n d e r t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s t h e c y c l o a d d u c t w a s o b t a in e d i n m o d e r a t e y i e ld ( 4 0 % ) w it h h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 9 0 % ) . a ft e r s u b s t r a t e s u r v e y , t h i s c a t a l y t i c s y s t e m s h o w e d m o d e r a t e t o e x c e l l e n t c h i r a l i n d u c t i o n f o r a r o m a t i c a l d e h y d e s ( 7 0 - 9 5 % e e ) a n d m o d e r a t e c h i r a l i n d u c t i o n f o r a l i p h a t i c a l d e h y d e s ( 7 5 % e e ) . f i n a l l y , w e s t u d i e d th e m e c h a n i s m o f t h e h d a r e a c t i o n b e t w e e n b r a s s a r d d i e n e w i t h b e n z a l d e h y d e i n t h e p r e s e n c e o f t h e s c h i f f b a s e - t i c o m p l e x . t h e r e s u l t s i n d i c a t e d t h a t r e a c t i o n t e m p e r a t u r e h a s i n fl u e n c e o n t h e r e a c t i o n p a t h w a y : t h e r e a c t i o n i s m o s t ly c a r r i e d o u t a t h i g h e r t e m p e r a t u r e ( 0 0 c ) b y t h e d i e l s - a l d e r p r o c e s s a n d a t l o w e r t e m p e r a t u r e ( - 7 8 0 c ) b y mu k a i y a m a a l d o l p r o c e s s . mo r e o v e r , t h e r e a c t i o n m e d i a t e w a s s u c c e s s f u l l y s e p a r a t e d f r o m t h e - 7 8 0 c r e a c t io n s o l u t i o n a n d i t s s t ru c t u r e w a s c o n f i r m e d b y n mr a s a ld o l p r o d u c t . t h i s i s d e m o n s t r a t e d t h a t t h e l o w e r t e m p e r a t u r e r e a c t i o n p a t h w a y i s mu k a i y a m a a l d o l p r o c e s s . a n d p r o b a b l e r e a c t i o n t r a n s i t i o n s t a t e h a s b e e n s u p p o s e d . k e y w o r d s : h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n , b r a s s a r d d ie n e , a l d e h y d e , a s y m m e t r i c c a t a l y s i s , s - l a c t o n e . 第帝 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 第一章 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 1 .引言 手性 ( c h i r a l i t y )是自 然界最基本，也是最重要的属性之一。当一个 物体不能和它的镜像重叠时，我们说这个物体具有手性。我们的左手就是 右手的镜像，而不能与之重叠，因而是手性的。手性与生命现象是密切相 关的。象大多数的生命分子，如蛋白质、氨基酸、糖类、激素、d n a等， 都具有手性，并在长期的自 然演化中形成了一定的规律，如，通常糖是 d 一构型，而氨基酸是 l 一构型。手性是人类赖以生存的自 然属性，人体中 起到不同生理作用的酶都具有手性，人体内的各个生理过程均是在高度不 对称环境中进行的。因而不同手性的药物将具有不同的药理活性。 m i r r o r 。伙 从 江、 。冲 s - t h a l i d o mi d er - t h a l i d o mi d e s c h e me 1 . 1 1 9 6 0 年， 作为镇静剂和止吐药用的 “ 反应停” ( t h a l i d o m i d e , s c h e m e 1 . 1 )以外消旋体直接使用，被孕妇服用后发生了多起胎儿致畸事件，直到 1 9 6 5 年科学家们才发现只有r 一 型反应停具有镇静作用， 而s - 型反应停则有 致畸 作用 。 由 此， 美国 药物 和食品 管理局( f d a ) 在1 9 9 2 年3 月 发布了 第 1负 范 u1四川大学博士论文 手性药物的指导 原则，此后又要求在美国上市的手性药物必须进行拆分。 下表 ( t a b l e 1 . 1 ) 是1 9 9 41 9 9 7 年手性药物在全球的销售情况2 t a b l e 1 . 1 s a l e s o f c h i r a l d r u g s i n t h e w o r l d( 1 9 9 4 - 1 9 9 7 ) 时问 1 9 9 41 9 9 51 9 9 61 9 9 7 销售额( 亿关元) 年增长 率( % ) 4 5 2 6 1 4 2 7 3 5 9 0 0 2 0 0 1 年， 手性药物销售额己 经达到1 4 7 2 亿美元3 。 这个年增长率达2 0 % 的市场已经成为世界各国竞争的焦点。 “ 手性经济”概念的提出以及2 0 世 纪后期 “ 手性药物”工程的崛起，将手性合成 ( 或不对称合成)的 研究推 到了当代有机化学的前沿4 .5 制备光学活性物质通常有以下儿种手段:( i) 天然物的提取;( 2 )生 物酶的催化转化;( 3 )化学合成后手性拆分;( 4 )不对称合成。从手性经 济的角度来看，最有效的是酶催化和不对称催化两种方法。前者具有高选 择性和高催化活性，催化反应条件温和等特点，在工业上取得了很好的应 用。但与此同时，酶又具有易于失活，反应类型有限，底物广谱性差等缺 点。后者随着手性配体的大量涌现，催化反应类型的不断拓展，成为发展 最快的研究方法。这种方法仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手 性药物 ( 手性增殖) ， 且污染小， 是符合环保要求的绿色合成， 从而引起了 人们的极大关注， 近年来己 成为有机化学界的研究热点。 不对称催化合成与工业密切相关，它可以说是有机合成中的高技术。 医药公司通常比较关注生产过程中副产物的处置以及化工生产过程中效率 低下和成本控制的问题，因此有效的不对称催化合成方法与技术对他们具 有极大的吸引力。此外， 香料、 食品添加剂及农药等行业同样存在 “ 手性” 的要求。手性液晶、含手性主链的聚合物因具有独特的理化性能可作为特 殊的器件材料而越来越受到人们的重视。这些都促使了不对称催化合成在 近几年的迅猛发展， 2 0 0 1 年的诺贝 尔化学奖更是将这种热潮推到了 顶峰。 k n o w l s , n o y o r i 和s h a r p l e s s 正是 在这一领 域作出了巨 大贡 献， 而共同 分享 第2 页 第 章 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 了2 0 0 1 年的化学诺贝尔奖。 自 从1 9 2 8 年o t t o d i e l s 和k a r l a l d e r “ 发现了d i e l s - a l d e r ( d a ) 反应 以来，这一反应已经成为有机化学中建构六员环、碳碳键生成最为重要的 反应之一。 w o o d w a r d和h o ff m a n n 提出的轨道对称守恒定律促进了科学家 们对d a反应机理的认识，使得d a反应获得了巨大的进步。而过去二十 年，d a 反应的发展进入了引人入胜的不对称领域。通过这一反应，许多 具有生物活性的六员环化合物被高区域选择性、高对映选择性地合成了。 特别是当手性l e w i s 酸络合物用于催化这一对映转化的过程时，更极大地 增强了d a反应在光学活性物质合成中的广泛应用7 - 9 。 在这类反应中，富电子二烯 1 - 4与拨基化合物的 h e t e r o - d i e l s - a l d e r ( h d a ) 反应生成二氢毗喃酮衍生 物5 ( s c h e m e 1 . 2 )的 研究 。 一 ， 尤为引 人注 日。 ome r t补 r 3 1 ) c h ir a l l e w is a c id r t 丁 m s 。 一 与 r 2 2 ) h 3 0 r 3 - 0 - r d ie n e 1 r t = r 2 d ie n e 2 r t = r 2 d ie n e 3 r 2 = r 3 d ie n e 4 r t = r 2 = r 3 = h s c h e me 1 . 2 ” ) n a b h 4 , c e c l3产 0 c 0 2 b u n 6 2 ) h c i, m c ch 3 ) l ia ih 4 m e 0 0 0 c h 2 0 h s c h e me 1 . 3 二氢毗喃酮是合成许多天然产物的重要中间体。例如，二氢毗喃酮衍 生物6经过三步简单的反应就可以 生成经甲 基二氢毗喃衍生物 7 ，而后者 第 3页 范 a四川大学博士论文 是 合成多 糖 和 天 然 产 物m e v in l in 内 f7d 部 分的 重要中 间 体2 ( s c h e m e 1 .3 ) a 又如， 由d a n i s h e f s k y 二 烯1 与 醛经不 对称反 应所得的 光学活 性二 氢毗 喃 酮 衍 生 物8 是 合 成h e m ib r e v e to x in b 9 的 关 键中 ifu 1 体1 3 ( s c h e m e 1 .4 ) e ome +b n o - - - - - c h o obn tms 一bn o he mi b r e v e t o x i n b s c h e me 1 . 4 不对称h d a反应通过两种途径来控制产物的绝对构型: ( 1 ) 使用二烯 或亲二烯体带有手性辅助基团:( 2 ) 使用手性催化剂。进行一个对映选择 性的反应最有效、 也是最经济的方法就是使用手性催化剂。 通过这一途径， 在温和的条件、少量到极少量的催化剂存在下，由非手性的底物转化为手 性产物。达到这一目的通常需要手性l e w i s 酸的催化。首先 l e w i s 酸与底 物如醛酮的拨基配位，活化了底物，并产生了一个手性环境，使得二烯只 能由较小位阻的面进攻，生成具有手性的产物，实现了手性由配体到产物 的传递过程。 既然一种有效的手性 l e w i s酸催化剂由手性配体和金属组成，而金属 是有限的，因而手性配体的设计合成就显得至关重要了。金属的l e w i s 酸 性、金属络合物的结构性质以 及手性配体的电子和结构性质都是需要全盘 考虑的。在一些有效的催化体系中，通常是主族金属如 a l , b ，过渡金属 t i , z r 和一些斓系金属与 含氧的配体络合组成催化剂的3 。这些配体如 1 , 1 - b i n a p h t h o l ( b i n o l ) 和a , a , a , a - t e t r a p h e n y l - 2 , 2 - d i m e t h y l - 1 , 3 - d i o x o l a n - 第 4 页 第一章 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 4 , 5 - d i m e t h a n o l ( t a d d o l ) ， 己 被证实为有效的配体而广泛应用于多种反应 中4 一 5 。 这种配体和金属的关系可以 用软硬酸碱理论 4 来解释， 属于 “ 硬” 亲“ 硬”i 。 这 些高 亲 氧 性的 金属 也 带 来了 催 化 剂易 于 聚 集( a g g r e g a t i o n ) 而失活的问题。因此，当前手性配体设计中如何避免这种聚集成为研究的 热点。一种方法就是在配体氧原子的附近加一个位阻大的基团，从而阻止 聚集的 产生i s 。 含氮的手 性配体， 如 手性嗯噢 琳 ( o x a z o l in e ) ， 表 现出 较 广 泛 的 配 位能 力 ， 可以 与 较“ 硬” 如f e i6 、 m g 17 或 较“ 软” 如c u is 、 z n 1 9 等金属配位。 含磷的配体， 如b i n a p ( 2 ,2 - b i s ( d i p h e n y lp h o s p h a n y l ) - 1 , 1 - b in a p h t h y l ) , 通 常与c u ( 1 ) 14 等 较“ 软 ” 的 金 属 配 位， 属 于“ 软” 亲 “ 软” 。 发展一类高效的催化体系就不应当仅仅是通过大量合成和更多的筛 选， 而是对反应中间体的认识来有目的地设计合成。 对于一个给定的反应， 其对映选择性由 底物与l e w i s 酸产生的络合物的构象决定。同时在一些例 子里，溶剂或添加剂可能对对映选择性起到很大的作用，这是因为它们与 l e w i s酸配位，改变了催化剂的几何结构，使得催化剂得到改善体现出较 好的手性诱导作用2 0 。 在解释和预测一个l e w e s 酸促进的h d a反应时， 这 些因素都需要考虑。 1 . 1 h e t e r o - d i e l s - a l d e r反应的机理 为了能够更好地理解 h d a反应，首先来了解一下反应的机理。h d a 反应一般分为n e d -h d a和i e d -h d a ，前者是n o r m a l e l e c t r o n d e m a n d h d a r e a c t i o n 的简写， 后者是i n v e r s e e le c t r o n d e m a n d h d a r e a c t i o n 的简写。 反 应主要决 定于二 烯和亲二 烯体的 前 线轨 道 ( f m o s ) 的 相 对能 量 ( f ig u r e 1 . 1 ) 。 第 5页 第 . i r h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 由于反应机理研究还相当不足，对其认识目 前也还有局限，但以上的 基本认识对理解一个 h d a 反应无疑是很有帮助的。 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的 进展及其现状按催化剂中心金属分类， 的综述。 接下来就 作较详尽 1 .2手性l e w i s 酸催化的h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应研究进展 1 .2 . 1 手 性e u ( h f c ) 3 催 化 体系 d a n i s h e f s k y 在1 9 8 3 年 报 道了 第 一 例3 2 采用 手 性 斓 系s - = 酮 类 催 化 剂 e u ( h f c )3 ( 商品 名tr i 3 - ( ( h e p t a fl u o r o p r o p y l ) h y d r o x y m e th y le n e ) - d - c a m p h o r a t o e u r o p i u m) 催化的不对称h e t e r o d i e l s - a l d e r 反应。 o r/j 丁f a tmso ph cho e u ( h f c ) 3 r二me r=p r r=b u r 1 8 %e e 2 8 %e e 3 8 %e e o r 2 p h cho e u ( h f c ) 3 t f a 、 r r t = r 2 = m e r l 二 m e , r 2 = b u 1 5 %e e 3 9 %e e 3 6 %e e 4 2 %e e labcd r26邓2626 obu ob u , r o. i tmso p h cho e u ( h f e ) 3 t f a t ms o众ph r二ac 尺= t ms 3 3 %e e 4 2 %e e s c h e me 1 . 1 1 第 11 页 范 d 4四川人学博士论文 起 初的 试 验是 苯甲 醛 与d ie n e 1 反 应， 仅 仅获 得 1 8 % e e ( e n a n t io m e r ic e x c e s s ) 。 为了 提高 对映选择性， 变换二烯2 6 的取代基， 发现c - 2 或c - 4 上 有取代基可以提高不对称诱导作用 ( s c h e me 1 . 1 1 ) 。 例如， 2 6 c 与2 6 a 相比， 只是在c - 2 位增加了 一个甲 基， 但对映选择性由1 5 % e e 提高到3 6 % e e 3 3 当c - 2 位的取代基由o a c 增大到t ms 时， 对映选择性也随之增大。 而c - 1 烷氧基休积增大也同样有利于对映选择性的提高。由此可以看出，在二烯 上增加取代基，特别是大体积的取代基有利于 h d a反应对映选择性的提 高。最后，在无溶剂和降低温度的条件下，拥有大体积取代基的二烯 2 6 b 和2 6 d 分 别获得了5 5 % e e 和5 8 % e e 3 3 0 总的看来这一催化休系并未能给出理想的结果，但其重要意义在于通 过e u ( h f c ) 3 这种易得的手性位移试剂的手性诱导作用人们第一次实现了 不 对称 h e t e r o - d i e l s - a l d e : 反应。 1 . 2 . 2手性a l 催化体系 1 9 8 8 年， y a m a m o t 。 和m a r u o k 扩 4 等 人 报 道了 用 手 性 联二 蔡 酚 衍生 物与 a 1 ( m e ) 3制备的催化剂 2 7催化硅醚二烯 ( 2 . 2 8 -3 0 )与醛的 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应， 获得较好的结果( y i e l d 6 2 - 9 3 % , e e 6 7 - 9 7 % ) 0 s ia r 3 q . 八i-me o s ia r 3 2 7 a ar - p h 2 7 b a r = 3 , 5 - x y ly l omeome otms we tm s灭 tm so 目乙 芬 别八c 0- i 2 8 2 9 s c h e me 1 . 1 2 第 1 2页 范 il l四川大学博十论文 丙烯醛3 8 与d a n i s h e f s k y 二烯1 的反应的h d a反应， 最高获得了7 8 % e e , 但收率较低 ( 2 0 ) 。 3 6 ar 1 =b n 3 6 b r 二 h , 3 6 c r 1 二h 二 p h 二 m e 解萨 r 1 . n c o r 2r 2 二p h 1 .2 .3手性硼催化体系 1 9 8 9 年， y a m a m o t o 等人将在不对称还原反应中获得成功应用的手性硼 试剂( c a b ) 引 入h e t e r o - d i e ls - a ld e r 反 应， 至今已 取 得了 很 好的 结果3 9 - 4 1 c a b催化剂4 0中，当r = h时，催化剂对空气和湿气都比较敏感;但用 p h 或烷基替换后，催化剂显示出良 好的稳定性，可以在密闭容器中存储。 而且c a b可以方便地由苯基或烷基硼酸与配体3 9以1 : 1 的摩尔比在新蒸 的丙睛中于室温下搅拌 0 .5 h生成。这种新制的催化剂溶液足以用于 d a n i s h e f s k y 二 烯与 苯甲 醛的h d a反 应4 1 ，以 获 得高 对映 选择性的 二 氢毗 喃酮4 1 ( t a b l e 1 . 4 ) 0 o p r 0 cooh 举。 朴c o o h 尹 气 o p r o h o p r o c o o h o 火万 t a b l e 1 . 4 c a b - m e d i a t e d a s y m m e t r i c h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n 第 1 8页 m- 章 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 ome r, two 1 ) p h c h o c a t . 4 0 2 ) t f a e 日m - . rr 月.2 e n t ry d i e n ero f b o r i c a c id c a t a l y s ty i e l d ( %) % e e ( c o n f i g n ) ，汽j111门j 664ljnn6 1 0 2 bu p h 2 ,4 ,6 - me 3 p h 2 , 4 , 6 - p r 3 p h o - me op h o 2 p r o p h bu p h 2 ,4 , 6 - me 3 p h o - me op h 5 6 ( 1 2 ) 6 5 ( 2 9 ) 9 9 % c i s s c h e me 1 . 1 5 c a b 4 0 体现出的 优秀手性诱导力引 起了 极大的 关注， 在比 较了 催化剂 结 构 后， c o r e y 等 人4 2 - 4 5 发 展了 一 类由 色 氨 酸 衍 生 的 手 性 唔 哇 硼 烷4 3 ， 用 于苯甲 醛的h d a反应中表现出 优异的反应活性( 产率1 0 0 0/ a ) 和较好的对 映选择性 ( 8 2 %e e ) 。这一反应如果在第一步完成后不加 t f a，发现没有 h d a成环产物生成，由 此可证实反应为m u k a i y a m a a l d o l 反应历程4 5 01只 ome rcho+ ， ) 2 0 m o l0/ (r )- 4 3 t m s q 洲 9 o t m s - 7 8 0 c , c h 3 c h 2 c n o m e r二p h y ie ld 1 0 0 %, 8 2 %e e r二 2 - f u r y l 8 3 %, 6 7 % e e r二 c - c 6 1- 1 1 1 8 0 % , 7 6 % e e r = p h c h 2 c h 2 5 7 % , 6 9 % e e s c h e me 1 . 1 6 第 2 0页 第-p r, h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 1 . 2 . 4手性钒催化体系 1 9 9 0 年， t o g n i . 4 1 采 用手 性 钒 试剂4 6 催 化 此 类杂 一 d ie ls - a l d e : 反 应， 在 研究了d a n i s h e f s k y 二烯上不同 取代基效应的同时， 也将此类催化剂应用于 其他硅醚二 烯与醛的反应( s c h e m e 1 . 1 7 ) ， 取得了 较好的结果， 对映 选择性 达到了8 5 % e e ，并有很高的区域选择性 ( 9 9 %d s ) ( t a b l e 1 .5 ) 。同时，具 有不同取代基的二烯在这一体系中体现出与前面体系相同的趋势，多取代 二烯较少取代二烯有更好的对映选择性，取代基体积大的二烯较取代基体 积小的二烯有更高的对映选择性。这类催化剂可以由v o h 0 4 - 5 h 2 0与配体 4 5 和 l e q 三乙 胺在乙 醇/ 水中反 应制备， 产物用戊烷或c h 2 c 1 2 萃取，即可 得到分析纯的催化剂4 6 . c 3 f 7 o r r ? 尸 + r c h o ， ) 5 m o l% (+ )-4 6 , to lu e n e , -7 8 c r 2,y -,o 妙48 r 3 3 s io 气 r 4 2 ) t f a , c c i4 s c h e me 1 . 1 7 t a b l e 1 . 5 s t e r e o s e l e c t iv it i e s i n t h e h e t e r o - d i e l s - a l d e r r e a c t i o n c a t a l y z e d b y c o m p l e x ( + ) - 4 6 第 2 1页 范 is 仁四川大学博士论文 e n t ry di e n e r i r 2 r ; r 0 a l d e h y d e s r s e e ( %) ( % d s ) 8285848095909490908958958063907027959l88nd phphphph外phphphphphph hh et占.l mee hh ee mm h日 hhhhmeme 4 7 ct - b u 6 8 7 6 7 0 7 3 7 3 71 8 2 ( 9 8 . 5 ) 8 5 ( 9 9 ) 8 4 ( 9 8 ) 7 1 ( 9 9 ) 5 8 6 3 ( 9 9 ) 7 3 ( 9 0 ) 4 4 ( 9 9 ) 6 8 ( 9 9 ) 5 3 ( 9 5 ) 4 2 ( 6 6 ) 3 9 3 9 4 8 ( 9 8 . 5 ) 5 0 ( 8 1 ) hh ee mm memememeet t-bu(+)ds欣陇 memeh i - 几 u me 2 ee mm ee mm met-btlme 7d7e7f飞7h7i万 j4444)峪4 ee mm ee mm ee mm ee mm ee mm ee mm - ch=chph - c h 2 o b n c o d me memehh ee mm eeee mmmm 2345678910二12日14巧1617 phphphph ee mm mememehh 0曰0匕口口加口 7117，产，苦 444)，4 ee mm ee mm ee mm ee mm gg 门了门了 44 n分1 22 t a b l e 1 . 5 中的 ( - ) - m e n 和( + ) - m e n 结构如下所示: 第 2 2页 第一带 h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应的研究进展 d ie n e -o , , ( + ) - me n 性:产im o 卜 1 . 2 . 5手性t i 催化体系 1 9 9 1 年 ， n a k a i , m ik a m i 等 人 7 - 4 s 将 此 前 用 于 不 对 称 拨 基e n e 反 应 中 的催化剂4 9 , 5 0 用于活化醛与二烯5 1 的h d a反应以合成二氢毗喃5 2 获 得成功，对映选择性达到9