（有机化学专业论文）2甲基1乙氧羰基4哌啶酮的合成.pdf

摘要 哌啶衍生物是一类非常重要的氮杂环有机中间体，在医药、农药、精细化工 等领域应用广泛。哌啶酮作为医药中间体在医药领域具有重要的研究价值。近年 来国内一些化学工作者对哌啶衍生物的合成进行了研究，用双酯为原料合成了 1 甲基- 4 哌啶酮、1 丙基4 哌啶酮、1 苄基- 4 一哌啶酮等一系列的1 取代4 哌啶 酮。 本文选取了2 甲基1 乙氧羰基- 4 哌啶酮为研究对象，也选择以双酯为原料 法合成。与合成1 取代4 哌啶酮不同，合成该目标产物的原料为不对称双酯且 为仲胺，国内外对其合成研究较少，困难较大，本文对其合成进行了深入的研究。 通过研究，本文以简单易得的氨气、反2 丁烯酸、丙烯酸乙酯和氯甲酸乙酯 为原料，共经过了酯化反应、两步加成反应、两步缩合反应和水解脱羧共六步反 应，合成了2 一甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮，总收率3 2 o 。 在研究过程中，合成并分离得到了九种化合物，并通过核磁氢谱、质谱或红 外吸收光谱等谱图进行了鉴定。其中化合物n - - - ( 7 , 氧羰基乙基) 移胺基丁酸乙酯 ( e d c e a b ) 未见文献报道，本文通过核磁氢谱和质谱对其进行了分析鉴定。 本文对双酯n - , 氧羰基乙基移胺基丁酸乙酯( e c e a b ) 的合成进行了深入的 研究，并取得了一定的成果。在现有方法的基础上，通过改变反应原料比、温度、 时间等因素反复实验，找到了较优的反应条件提高了反应收率。以氨气和反2 丁烯酸乙酯为原料合成了伊氨基丁酸乙酯( e a b a ) ，产率达7 8 4 ；以e a b a 和 丙烯酸乙酯为原料合成了e c e a b ，产率达7 5 1 ，此两步反应的产率均高于文 献值。此外，本文还首次在2 0 条件下，研究氨气和丙烯酸甲酯的反应，合成 了3 ，3 ，3 ”次氮基三丙酸甲酯( n t p t m ) ，产率3 0 9 。 2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮的成功合成，为实现其大规模生产奠定了基础， 同时为其他哌啶类衍生物的合成提供了重要的参考价值。 关键词：哌啶衍生物2 取代一4 哌啶酮1 烷氧羰基4 哌啶酮合成 a b s t r a c t p i p e r i d i n ed e r i v a t i v e s ，a sa ni m p o r t a n tk i n do fh e t e r o c y c l i cn i t r o g e ni n t e r m e d i a t e ， a r ea p p l i e dw i d e l yi nt h ep r o d u c t i o no fm e d i c i n e s ，p e s t i c i d e sa n df i n e c h e m i c ；i l s p i p e r i d o n e sa r ev e r yi m p o r t a n tc o m p o u n d se s p e c i a l l yi nt h em a n u f a c t u r eo fm e d i c i n e s s o m ed o m e s t i cc h e m i c a lw o r k e r sh a v ed o n er e s e a r c ho nt h es y n t h e s i so f p i p e r i d i n e d e r i v a t i v e s r e c e n t l y d e r i v e df r o md i e s t e r s t h e ys y n t h e s i z e d 1 - s u b s t i t u t e d - 4 。p i p e r i d o n e s ，s u c h a s 1 - m e t h y l 一4 - p i p e r i d o n e ，1 - p r o p y l - 4 - p i p e r i d o n e 1 - b e n z y l 4 - p i p e r i d o n e 1 - c a r b e t h o x y 一2 - m e t h y l - 4 一p i p e r i d o n ew a ss e l e c t e da st h et a r g e tm o l e c u l a ro ft h i s p a p e r ，a n di tw o u l db es y n t h e s i z e dd e r v e df r o mak i n do fd i e s t e r d i f f e r i n gf r o mt h e s y n t h e s i so f1 - s u b s t i t u t e d - 4 - p i p e r i d o n e s ，t h ed i e s t e rn e e d e df o rt h et a r g e ti sa s e c o n d a r ya m i n oa s y m m e t r i cd i e s t e r s ol e s sr e s e a r c hh a db e e n d o n eo nt h es y n t h e s i s o ft h i sp a r t i c u l a rd i e s t e r , t h a tw em e t m o r ed i f f i c u l t i e sa n dd o n em o r e w o r ko nt h i s t h r o u g he s t e r i f i c a t i o n ，t w os t e p so fa d d i t i o n ，t w os t e p so fc o n d e n s a t i o na n d h y d r o l y s i s - d e c a r b o x y l a t i o n ，a l t o g e t h e rs i x - s t e pr e a c t i o n s ，1 - c a r b e t h o x y 2 m e t h y l 4 p i p e r i d o n eh a sb e e ns y n t h e s i z e df r o ma m m o n i a ，c r o t o n i ca c i d ，e t h y la c r y l a t ea n de t h y l c h l o r o f o r m a t e t h eo v e r a l ly i e l dw a su pt o3 2 n i n ed i f f e r e n tc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n di d e n t i f i e dt h r o u g h 1h n m r , m s o ri r o n eo ft h e c o m p o u n d s ，e t h y ln - ( 2 ，27 - d i c a r b e t h o x y d i e t h y l ) - f l - a m i n o b u t y r a t e ( e d c e a b ) w a su n k n o w n ，a n di th a sb e e ni d e n t i f i e dt h r o u g h1 hn m ra n dm s s o m ea c h i e v e m e n th a sb e e no b t a i n e do nt h e s y n t h e s i s o f e t h y l n - ( 2 。c a r b e t h o x y e t h y l ) - f l - a m i n o b u t y r a t e ( e c e a b ) ，i nt h i sp a p e r e t h y lf l - a m i n o b u t y r a t e ( e a b a ) w a ss y n t h e z i e dd e r i v e df r o ma m m o n i aa n de t h y lc r o t o n a t e ，y i e l du pt o 7 8 4 ；e c e a bw a ss y n t h e z i e dd e r i v e df r o me a b aa n de t h y la c r y l a t e y i e l du pt o 7 5 1 t h e s et w oy i e l d sa r eb o t hh i g h e rt h a nr e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e i th a sb e e nt h e f i r s tt i m et od oe x p e r i m e n to na m m o n i aa n dm e t h y la c r y l a t ea t 2 0 ( 2 ，f u r t h e r m o r e 3 , 3 ，3 ”。n i t r il o - t r i - p r o p i o n i ca c i dt r i m e t h y le s t e r ( n t p t m ) w a sg o ti nt h ey i e l do f 3 0 9 t h es u c c e s s f u ls y n t h e s i so ft h et a r g e t c o m p o u n dh a sp r o v i d e dap o t e n t i a l m e t h o d o l o g yf o rl a r g e s c a l ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o n a tt h es a m et i m e ，i ta l s op r o v i d e s c o n s u l t a b l er e f e r e n c ef o rt h es y n t h e s i so fo t h e rp i p e r i d i n ed e r i v a t i v e s k e yw o r d s：p i p e r i d i n e d e r i v a t i v e ， 2 - s u b s t i t u t e d - 4 一p i p e r i d o n e ， 1 - c a r b a l k o x y - 4 - p i p e r i d o n e ，s y n t h e s i s 缩写符号与化合物对照表 缩写符号与化合物对照表 刚s 。、n r h 5 c 2 h 5 0 2 h 5 h e c e a b o o i | n ，认o n t p t m oo n 0 0 2 h 5 弘o c ：h 。 e c c e a b o i o 少 - o c 2 h 5 c m p o n h oo l i i 八 e a b a o o n h l d b d e l o 0 0 2 h 5 e d c e a b 弘o c ：h 5 d c m p o o h m p o 入 砝 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁壅盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：孑爪晚良 签字日期：2 伪子年6 月3e t 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨盗盘堂 有关保留、使用学位论文的规定。 特授权叁鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位沦文作者签名：羽、晚灵新签名：j 长渤 签字同期： 2 0 d 占年6 月3 日签字日期：w t 柞石月j 日 第一章文献综述 第一章文献综述 杂环化学是有机化学的一个重要组成部分，所有的有机化合物根据分子结构 可以分为两大类，即链状( 非环状) 化合物和环状化合物。环状化合物又可分为 碳环化合物和杂环化合物，碳环化合物是指组成环的原子均为碳原子的化合物， 所谓杂环化合物是指组成环的原子除碳原子外，还有其它非碳原子的化合物，这 些非碳原子叫做杂原子，可以是氮、氧、硫、硼、铝、硅、磷等，最常见的是氮、 氧、硫【瑚。 杂环化合物是有机化合物中数目最庞大的一类，约占已知有机化合物的三分 之一。许多杂环化合物具有生理活性和药用价值，例如，动物中的血红蛋白使动 物表现出了生命的活力，而植物中的生物碱，大多属于杂环化合物，它们具有显 著的药用价值。杂环化合物的重要性还在于其在非生物如染料、溶剂、橡胶等领 域的广泛用途，如从呋喃甲醛衍生出的各种含呋喃核或不含呋喃核的有机化合物 已推广到许多行业。 杂环化合物可按含杂原子的数目分为含一个、两个或多个杂原子的杂环；按 环的骨架分为单杂环和稠杂环，例如，吡啶属于单杂环，喹啉属于稠杂环。但更 有意义的是按成环原子的个数分类，最小的是三元杂环，最稳定与最常见的是五 元杂环和六元杂环。 吡啶是一种六元杂环，也是最简单的含氮杂环。吡啶为无色液体，具有特殊 臭味，沸点1 1 5 ，能溶于许多有机溶剂，亦能溶于水，是一种好的溶剂，又因 其好的抗氧化能力，更适宜用作氧化反应的溶剂【l m 。吡啶环上所有原子为甲2 杂 化，每个电子相环状共轭体系提供一个电子，但由于氮原子比碳原子电负性高， 使得吡啶成为一个兀电子缺乏的氮杂环系。根据其电子结构，可知吡啶较苯不易 发生亲电( s e 心) 取代反应，较苯更易发生亲核( s n a r ) 取代反应，且亲电试剂更易 进攻氮原子的夕位，亲核试剂更易进攻。c ，啦【2 a 】。有些吡啶衍生物为生命所必需 的物质，如尼古丁酸和尼古丁酰胺属于维他命b 类，缺少尼古丁酸可引起粗皮病 ( 一种皮肤病) 。吡啶也是重要的医药中间体，异烟肼和乙硫异酰胺( 吡啶4 - 羧 酸衍生物) 有抑制结核菌生长的作用；除草剂百草枯和杀草快是由具有生物活性 的吡啶衍生物合成【3 1 。 第一章文献综述 1 1 哌啶( p i p e r i d i n e ) 哌啶，化学名称为氮杂环己烷，又名六氢吡啶。哌啶是二种有不愉快气味的 无色液体，沸点1 0 6 ，能与水互溶，溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等溶剂。通常 用吡啶经电解还原制的，也可用l ，5 二氨基戊烷环合的方法制备。 哌啶与吡啶不同，它是一种非芳香性的、饱和的六元氮杂环化合物。环上所 有碳原子为印3 杂化，氮原子为矿杂化。哌啶具有仲胺典型的特点，其碱性 ( p k a = l1 2 ) 远强于吡啶( p k a = 5 2 ) ，其水溶液为强碱，具有腐蚀性及中等毒性， 与酸作用生成盐，这一特点可在一定情况下用来解毒。由于哌啶遇明火、高热能 引起爆炸或燃烧，与氧化剂也可发生强烈反应，故需储存于阴凉、通风之处。 镰湖h o 瓴厂一洲0 。三 哌啶是一种非常重要的六元氮杂环化合物，许多天然产物中含有哌啶的结构 单元，例如，哌啶类生物碱( s ) 哌啶2 甲酸( 见化合物1 一1 ) ，与只存在于少数高 等植物里的哌啶类生物碱不同，其广泛分布于高等植物微生物和动物体内；哌啶 ( 1 2 ) 是黑胡椒( 胡椒科) 中的活性成分，其水解后生成胡椒酸( 1 3 ) 和哌啶( 1 4 ) ， 这也是哌啶名字的由来【2 b 1 。 h 哌啶环也是药物中最常见的一类杂环，存在于动物中的两栖动物毒素b ( i 5 ) 由于能影响阳离子透过细胞膜，有助于钙的吸收；南美可卡树的主要生物碱成分 可卡因( 1 6 ) ，可阻止细胞膜上去甲肾上腺素的吸收，是局麻药和镇定剂；非镇定 2 第一章文献综述 抗组胺药氯雷他定( 1 7 ) 和非典型安定药利培酮( 1 - 8 ) 均是哌啶的衍生物【l c 】。哌啶还 用于合成农业化学品和橡胶助剂，另外，哌啶还可以合成多种重要的精细化工中 间体，在精细化学品的分子中引入哌啶结构单元已成为开发新品的重要手段之 j 人八 1 7 1 2 哌啶酮( p i p e r i d o n e ) f o 哌啶衍生物通常是指含有哌啶环结构单元的比较简单的化合物，并不包括 含哌啶环的复杂的化合物【3 j 。哌啶衍生物主要包括哌啶的取代化合物，如单取代 哌啶、2 , 6 取代、3 ，5 二取代、2 ，5 ，6 三取代、2 , 3 ，5 ，6 四取代、2 ，2 ，6 ，6 四取代哌啶： 哌啶酮和哌啶醇等。哌啶衍生物是一类非常重要的氮杂环有机中间体，在医药、 农药、精细化工等领域应用广泛。 哌啶酮及其衍生物是哌啶衍生物中非常重要的成员，一般情况下指4 一哌啶 酮。哌啶酮的分子结构中不但有氮原子和羰基可用来作为活性位点，同时羰基的 引入使其邻位上的两个亚甲基也变得活泼，因此以哌啶酮为母体可以引发许多有 机反应，由此派生出许多实用的医药、农药和化工中间体。 1 2 1 哌啶酮的应用 1 2 1 1 哌啶酮的应用概述 哌啶酮在工业上的应用，最熟悉的例子就是三丙酮胺。三丙酮胺即2 ，2 ，6 ，6 四甲基4 哌啶酮，是合成受阻胺类光稳定剂( h a l s ) 衍生物的母体，在受阻胺类 光稳定剂的研究开发中占有举足轻重的地位。能派生出许多实用的受阻胺光稳定 剂及中间体，如光稳定剂7 7 0 、四甲基哌啶醇、五甲基哌啶醇、哌啶胺等1 4 剖。h a l s 是一种自由基捕获剂，由于其新型、高效、协同效果好等优点，进2 0 年来发展快 速。随着许多性能优异、结构独特的品种的不断开发和应用，h a l s 已成为目前 第二章文献综述 全球光稳定剂的主导产品和最具潜力的品种。 作为合成h a l s 光稳定剂及其衍生物的母体，三丙酮胺有着广阔的市场前景， 对其合成的研究国外在上世纪五十年代就已经开始，主要分为间接和直接合成两 种方法。间接法包括四条途径：一是丙酮与氨反应合成丙酮宁( 2 ，2 ，4 ，4 ，6 五甲基 2 ，3 ，4 ，5 四氢嘧啶) ，再与丙酮反应生成三丙酮胺。该法是传统方法，虽然路线长 工艺复杂，但收率较高，因此许多生产厂家仍采用该工艺生产；二是两分子丙酮 合成二丙酮醇后再与丙酮和氨反应生成三丙酮胺；三是二丙酮醇氨化得n - - 丙酮 胺后，再与丙酮反应生成三丙酮胺；四是三分子的丙酮合成二异叉丙酮后，再与 氨反应生成三丙酮胺。直接合成法即一步法采用氨气与丙酮在催化剂存在下直接 缩合生成三丙酮胺。与间接法相比，直接法避免了中间体的合成和分离，从而减 少了操作步骤，降低了生产成本，从这个角度讲一步法具有较大的优越性。一步 法合成三丙酮胺的关键技术之一是催化剂的研制。常用催化剂主要有：酸性催化 剂如l e w i s 酸，含卤素的化合物如c a c l 2 、m g c l 2 、n h 4 c i 等，离子交换剂等【7 1 。自 8 0 年代以来，随着各种高活性的催化剂的发现和催化合成技术的进步，尤其是阳 离子交换树脂催化技术的应用，为一步法合成三丙酮胺实现工业化生产创造了良 好的条件。 哌啶衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。它广泛应用于 镇痛、消炎、抗精神病、抗心律失常、抗组胺、抗肿瘤等药物的合成 8 q o 】。特别 是在某些神经系统疾病、过敏性疾病的临床治疗中占有不可替代的地位，因此对 该类化合物的研究已成为药物合成领域的研究热点【l 。 目前以哌啶衍生物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用之广、疗 效之快、毒副作用之小，具有其它药物不可替代的作用而广泛应用于临床治疗中 i l 引。如：中枢神经类药物氟哌啶醇、氟司利多、溴派利多、三氟哌多、五氟利多、 利培酮、匹莫奇特、替米呱隆、卡匹帕明；抗皮肤过敏性药物阿扎他定、巴米品、 苯茚胺、二苯拉林、氯吡拉敏、美海屈林、哌海茶碱；镇痛类药物哌替啶、阿芬 太尼、阿法罗定、芬太尼、哌吡唑酮、匹米诺定；抗组胺类药物赛庚定、特非那 定、阿司眯唑、依巴斯汀；消化系统类药物西沙必利、盐酸洛哌丁胺、多潘立酮； 抗高血压类药物盐酸吲哚拉明、同色林；抗哮喘类药物酮替芬、盐酸芬司匹利； 抗癌类药物开普拓；抗肿瘤类药物伊立替康；抗心率失常类药物劳卡尼；治疗高 铁血红蛋白血症类药物盐酸丙哌维林片 1 3 - 1 5 】。近年来研究发现，某些哌啶衍生物 在抗菌、治疗性功能障碍、过度肥胖、糖尿病等方面具有显著的作用，可见对哌 啶衍生物的研究和应用具有广阔的前景【l6 1 。合成以哌啶化合物为中间体的药物， 往往要求哌啶环上连有反应活性较高的基团，以便与其他的具有药学功能的基团 结合。因此含有活性基团的哌啶酮在以哌啶衍生物作为中间体的医药合成中占有 4 第一章文献综述 举足轻重的地位。 1 2 1 22 。甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮的应用价值 在以氮原子上没有保护基的哌啶酮类化合物为原料进行反应时，为了减免副 反应的发生，常常首先进行胺基的保护，然后再进行其他反应。在这种情况下， 以2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮为原料可以起到简化反应操作、缩短反应路线的 作用【1 7 1 。 2 甲基1 乙氧羰基一4 哌啶酮分子中不仅含有反应活性较高的羰基，可使其 在适当的反应条件下转变为羟基、胺基、卤素原子取代基、氰基、酯基、甲酰基 等活性基团。同时分子中的乙氧羰基不仅可以作为氮原子的保护基，还可以通过 水解反应脱去，然后经过烃化、酰化等反应与各种不同的基团结合，从而生成 1 烷基、1 苄基、1 苯甲酰基等重要的医药中间体。 与文献报道的1 取代4 哌啶酮不同，2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮分子2 位 上连有甲基取代基，可以直接作为中间体，合成哌啶环的2 位上有取代基的药物 分子。因此对2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮的合成研究具有重要的意义。现就2 - 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮的用途进行详细的介绍。 1 2 1 2 1 合成其他哌啶衍生物 在盐酸溶液中回流数小时后，与氮原子连接的乙氧羰基即可以脱去，生成2 甲基4 哌啶酮。此仲胺与碘甲烷反应，可得到1 ，2 二甲基4 哌啶酮，该产物可作 为合成消化系统药物替喹溴铵的中间体，替喹溴铵为针状晶体，其对某些内脏如 消化道等的平滑肌上的毒藻碱有拮抗作用，而且还具有强大的选择性解痉作用； 此仲胺与( s ) 1 苯乙胺进行反应，可得到( s ) 1 ( 1 苯乙基) 2 甲基4 哌啶酮，该产 o 1h c i - - - - - - - - - - - - - 2n a 0 h j 人八 o h l c o 兰 g 呲 面r i 图1 1 乙氧羰基转化为其他取代基的反应 f i g u r el - lc o n v e r s i o no fc a r b e t h o x yt oo t h e rs u b s t i t u e n t s 5 o 第一章文献综述 物是合成抗肿瘤药物长春碱的重要中间体【1 8 】。合成路线如图1 1 所示。 2 一甲基- l - 乙氧羰基一4 一哌啶酮在m g - c d c l 2 或n a b h 4 的作用下可还原为醇，该 醇羟基与氯化试剂反应可转化为氯原子取代基，这两种化合物均是重要的药物中 间体。除此之外，还可以合成4 位上连有其他取代基的哌啶衍生物，它们均可以 作为中间体用以合成抗血管紧张、抗高血压等药物。见如图1 2 。 办。入久八 a 为亚芳基，r 为烷基、芳烷基、双芳烷基等 图1 - 2 酮羰基转化为其他基团的反应 f i g u r el - 2c o n v e r s i o no f e a r b o n y lg r o u pt oo t h e rs u b s t i t u e n t s 1 2 122 合成七元环化合物 合成1 ，4 二氮杂5 氧代环庚烷类化合物主要有两种方法：一是乙二胺或烷基 取代乙二胺与仅肛不饱和酸酯先发生加成，再经过一步亲核取代反应生成七元环 8 | 。此方法中第一步加成产率很高，在反应原料比例和温度适当的条件下，乙二 胺与丙烯酸酯反应，生成- 烷氧羰基乙二胺，产率为l0 0 ，但第二步成环对于 没有复杂取代基的反应物需要时间较长，且产率很低，如- 烷氧羰基乙二胺环合 成七元环产率不足2 2 0 - 2 1 ；二是乙二胺或烷基取代乙二胺与丙二酸酯发生亲核 取代反应生成七元环，然后再进行还原反应。此方法第二步还原反应要控制适当 的条件。 哌啶酮类化合物可先生成肟再通过贝克曼重排制得七元环( 见如图1 3 ) 。， 此方法在实际操作中只需一步即可完成，对于没有复杂取代基的反应物产率较 高，如合成1 ，4 二氮杂5 氧代环庚烷产率为5 1 。2 甲基1 - 乙氧羰基4 哌啶酮 可先经过水解，然后在适当的条件下生成甲基取代的1 ，4 二氮杂5 氧代环庚烷。 6 第一章文献综述 o l o - o c 2 h 5 2 0 h c i r e f l u x o 图i - 3 合成七元环的反应 f i g u r e1 - 3s y n t h e s i so fc y c l o h e p t o n e 关于1 ，4 二氮杂环庚烷及其衍生物的配位化学研究很多，据报道具有不对称 结构的1 ，4 二氮杂环庚烷及其衍生物通过改变侧壁的数量和种类，可以得到结构 和性质完全不同的配合物1 2 2 之3 1 。1 , 4 二氮杂环庚烷及其衍生物还是重要的医药中 间体，许多药物分子中含有l ，4 二氮杂环庚烷体系，如用于治疗焦虑症的夸西泮 ( 1 9 ) 、艾司唑仑( 1 1 0 ) 、硝西泮( 1 1 1 ) 等。因此利用哌啶酮类化合物方便、高效的 合成二氮杂七元环，对化学基础研究和医药合成研究意义重大。 1 1 01 - 1 l 1 2 1 2 3 直接作为医药中间体 多数以哌啶衍生物作为中间体的药物，其分子中哌啶环上只有1 位和4 位上 有取代基，这种情况下以4 哌啶酮或1 烷基4 一哌啶酮作为中间体即可。某些药 物分子中2 位上也有取代基，或原本没有取代基的药物分子可用甲基等取代基来 修饰，此时2 一甲基1 乙氧羰基4 一哌啶酮适于直接作为医药中间体。 r o r n 7 l w 人 ( r 4 ) 1 1 2 m ( r 5 ) m 2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮可用来合成化合物1 1 2 。该类化合物中r 1 ，r 2 ，r 3 为氢原子、羟基、胺基、烷基等取代基；w 为亚甲基、氧原子、亚胺基等取代基， 7 7人h 卅 n h n一l ?，h 卅 n h n工 监毛；酱 第一章文献综述 ，r 5 为连接在碳原子上的取代基，如甲基、乙基、胺基、氨基、羟基、氰基等； a 环是碳环或含氮杂环。 该类化合物证明具有抗细菌感染的活性，以其为中间体合成的药物在可用于 治疗被细菌感染的恒温动物如人类。同样用途的化合物还有1 1 3 。 r b r c r d 娉 i 卜彳 t 1 1 3 化合物1 1 3 中当“”为共价键时，z 为次甲基或氮，当“”不存在时，z 为 氧原子或亚氨基；r y 为氨基、羟基或甲基；r a ，r b ，r e ，r d 和r 为氢、氟、氯、 六个碳以下的烷基等；u 为n r - w ，其中w 为甲基、乙基、羰基等。当r y 和r y 为氢和甲基时，2 甲基1 乙氧羰基4 哌啶酮还可作为合成化合物1 1 3 的中间体 【2 5 】 o l o r 加o l o 贽舻 化合物1 1 4 中l 为氢、环己基、2 羟基环己基等，r 为氢、甲基或甲氧基； 缸为2 ，6 二甲基苯基或6 甲基2 氯苯基。当r 为2 位的甲基时，2 甲基1 乙氧羰 基4 哌啶酮可作为合成化合物1 1 4 的中间体。该类化合物可由于合成抗心律不 齐药剂，对治疗心律失常就有一定的疗效。 1 2 2 哌啶酮的合成方法 哌啶环上取代基不同，合成方法也略有不同。合成哌啶酮的方法，大致分为 还原法和环合法，首先介绍还原法。 1 2 2 1 还原法 1 2 211 以吡啶氧化物为原料 1 9 5 8 年r o b e r t 等人提出以适当的吡啶氧化物为原料经过去氧、取代、还原、 8 第一章文献综述 水解等步骤合成4 哌啶酮的方法【27 。合成路线如图1 - 4 所示。 在此反应中，反应物以氯仿为溶剂，与三氯氧磷作用去氧，然后在质子性溶 剂中，在硼氢化钠作用下进行不完全还原，同时与相应的碘化物发生取代反应， 所得到的中间体在酸中进行水解反应，生成的盐经过中和即得4 哌啶酮。此法优 点为原料易得，缺点是反应步骤比较多，产品收率也比较低，操作繁琐不适于工 业生产，一般用于合成哌啶环的氮原子上没有取代基的4 一哌啶酮，此外用此法合 成3 哌啶酮，收率一般比相应的4 哌啶酮要高的多【27 1 。 争羔争一( h c o r 为氢、烷基、苯基或苄基 图l - 4 以吡啶氧化物为原料的合成路线图 f i g u r e1 - 4s y n t h e s i sd e r i v e df r o mp y r i d i n en - o x i d e 1 2 212 以吡咯并【1 ，2 一口】吡啶酮为原料 1 9 6 6 年以吡咯并【l ，2 一a 】吡啶酮为原料法被提出，该原料经过还原、取代两步 反应合成相应的4 哌啶醇，再经过合适的氧化剂氧化可合成一系列的4 哌啶酮。 合成路线如图1 5 所示。 一一一 hh 点点 图1 - 5 以吡咯并【l ，2 呕】吡啶酮为原料的合成路线图 1 2 2 2 环合法 1 2 2 2 1 以二氯戊酮为原料 1 9 9 2 年以二氯戊酮为原料法被提出，该原料通过连有适当取代基的3 氯丙酰 氯与乙烯加成得到，然后与伯胺经过一步成环合成一系列的4 哌啶酮。见图1 - 6 。 9 舯 一 = l吣 帅 一 删6 l 一 第一章文献综述 c 。警rc i + h 掣一c r 3r 4 r 1 n h 2 r c i r l 为烷基或苄基；r 2 ，r 3 ，r 4 ，r 5 一般为氢或烷基 图1 - 6 以二氯戊酮为原料的合成路线图 f i g u r e1 - 6s y n t h e s i sd e r i v e d 丘o md i c h l o r o p e n t a n o n e r o r 5 r 4 此法中的环合反应只需在4 0 4 5 c 条件下一步即完成，反应条件温和，速度 较快，工业操作简单，产品收率也高。缺点是中间体二氯戊酮主要通过3 氯丙酰 氯与乙烯加成制得，但由于乙烯易爆且易聚合，反应温度必须控制在2 0 。c 以下， 给实验操作带来不便，在工业化生产中安全隐患较大。如果能开发出一种便于操 作的合成二氯戊酮的新方法，此环合法将会有更广阔的应用前景。 1 2 2 2 2 以仲胺与丙烯腈或丙烯酸酯为原料 19 9 5 年东国制药株式会社开发出一种方法，适用于合成符合一定通式的4 哌啶酮。合成路线如图1 7 所示。 早1 c 2 h 5 0 0 c r 2 c h 丫一 i i+ i c h 2 r 4 一n a - r 3 麦克尔加成 o 狄克曼缩合 o r r l 为一c n 或- c o o c h 2 r ，其中r 为c h 3 、或c 2 h 5 、a c 、h 、对硝基苯基或对甲氧基苯基r 2 、 r 3 、为氢或分子较小的烷基 图1 7 以仲胺与丙烯腈或丙烯酸酯为原料的合成路线图 f i g u r e1 - 7s y n t h e s i sd e r i v e df r o ms e c o n d a r ya m i n ea n da c r y l o n i t r i l eo ra c r y l a t e 上述加成反应中用氨基钠、氢化钠或甲醇钠等碱为催化剂消去胺上的氢质 子，用甲苯、二甲苯等有机溶剂作为溶剂。在狄克曼缩合反应中，碱催化剂捕获 活泼氢，缺电子的羰基碳被进攻，发生分子内亲核反应，生成环合产物，此反应 中碱催化剂为氨基钠、氢化钠或甲醇钠，可选用醚、甲苯、二甲苯作为反应溶剂。 此法主要适用于合成环上连有不饱和基团的哌啶衍生物，产品收率比较高。 1 2 223 以双酯为原料 l o 第一章文献综述 r o o c r a r v 人 r r 5 r 4 水解脱羧 r r r l 为烷基或苄基，r , r 2 ，r 3 ，r 4 ，r 5 一般为氢或烷基。 图1 8 以双酯为原料合成4 哌啶酮的路线图 f i g u r e1 - 8s y n t h e s i so f 4 - p i p e f i d o n ed e r i v e df r o md i e s t e r o r 5 艮 1 9 2 4 年m c e l v a i n 等人首次提出以双酯为原料经过分子内狄克曼缩合，水解脱 羧等反应合成4 哌啶酮( 图1 8 ) ，此后其课题组对该反应进行了深入的研究2 8 1 。 r 水解脱羧 r l 为烷基或苄基，r r 2 ，r 3 ，耻，r 5 一般为氢或烷基。 图1 - 9 以双酯为原料合成3 哌啶酮的路线图 f i g u r e1 - 9s y n t h e s i so f 3 - p i p e r i d o n ed e r i v e df r o md i e s t e r 由于此路线起始原料廉价易得，反应操作简单，目前已得到推广，用于合成 一系列的含有3 哌啶酮结构的化合物( 图1 9 ) 【2 引。 下面重点介绍以双酯为原料合成4 哌啶酮的方法。如图1 8 所示，r l 为烷基 或苄基时，所用原料为烷基或苄基取代的伯胺，r t 为氢时，原料为氨气；r 一般 为乙基或甲基；r 2 ，r 3 ，r 5 一般为氢或烷基。 该方法若原料为对称性双酯，最简单的情况是r 2 ，r 3 ，r 5 均为氢，此时则可 用氨或伯胺与丙烯酸酯经过加成反应得到。伯胺如甲胺、丙胺、苄胺等与丙烯酸 酯经过加成反应制备含有双酯基的叔胺操作简单，条件温和，且产率较高。一般 常温反应数小时后，经常压蒸馏或减压蒸馏即可得到纯品。孙居峰曾对胺的结构 o 0 ；! 。隙一弋 嗽八 优致 第一章文献综述 1 2 第一章文献综述 对其与丙烯酸酯的加成反应产物及产率的影响进行了系统的研究，见表1 1 。 研究表1 1 中的实验结果，发现胺的结构对反应时间、产物的种类和产率都 具有规律性的影响。随着胺类化合物碳原子数的增加，其与丙烯酸甲酯进行加成 反应的速率也逐渐降低，含有羟基的比不含羟基的胺类化合物表现的更为明显。 如乙醇胺与丙烯酸甲酯完全反应仅需4h ，二次加成物产率达9 5 以上；2 氨基丙 醇反应7d ，二次加成物产率达9 0 ；而2 氨基丁醇反应1 5d ，二次加成物产率还 不到9 0 。乙醇胺反应速度快且产率高主要由于其碳链短，空间位阻小，有利于 分子间的碰撞；2 氨基丙醇和2 氨基丁醇不仅碳链长，而且氨基连接在仲碳原子 上，从而空间位阻增加，反应速率明显降低。氨基所连接的碳原子的影响也可由 正丁胺与2 氨基丁醇的比较中看出，正丁胺与丙烯酸甲酯反应4d ，二次加成物产 率达9 0 以上；而2 氨基丁醇反应15d ，二次加成物产率可达8 8 。随着正烷基 胺类化合物碳链的增长，二次加成物产率由9 0 下降到1 4 。以上分析表明，随 着胺类化合物碳链的增长，支链的增加，其空间位阻增大，自由度降低，分子运 动阻力增加，从而使加成反应速率减小，反应更加不易进行。 由于羟胺类化合物分子中的羟基氢与氨基氮可能相互作用形成分子内氢键， 从而在一定程度上降低其加成反应活性，羟胺类化合物与丙烯酸甲酯的反应时间 曾被预计很长，但实验结果与预计的恰恰相反。从表中数据可看出与含碳数相同、 结构相似的烷基胺类化合物相比，其反应活性并不低，如2 氨基丁醇与丙烯酸甲 酯反应7d ，二次加成物产率达9 0 以上，而异丙胺反应11d ，二次加成物产率仅 为4 ，推测是由于伊羟基胺类化合物中羟基的邻基参与效应，使氮原子的亲核 性增加，加成反应活性增加。另外与胺基氮原子相比，羟基氧原子发生加成反应 的活性较差，实验中也没有检测到该反应产物。 异丙胺由于氮原子连接在仲碳原子上，空间位阻较大，反应活性较低；同样 的原因使叔丁胺更加难于发生二次加成。虽然同是芳香族化合物，但在相同实验 条件下，苄胺反应3d - - - 次加成物产率可达7 7 ，而苯胺基本没有发生加成反应。 这是由于苯胺分子中的胺基直接与苯环相连，其氮原子上的未共用电子对与苯环 的7 c 电子共轭，发生了电子的离域，从而使其亲核性显著降低，加成活性显著减 小。而苄胺中的胺基不与苯环直接相连，其氮原子上的未共用电子对与苯环的7 c 电子共轭性很差，与脂肪胺相比其亲核性和加成反应活性相差不很大。据报道苯 乙胺与丙烯酸甲酯反应可得到定量的二次加成产物i j 。 表1 1 中所列反应，均为伯胺与丙烯酸酯反应合成含有双酯基的叔胺，合成 含有双酯基的仲胺的反应一直没有取得满意的收率。无论是伊碘代丙酸乙酯与伊 氨基丙酸乙酯反应，还是伊溴代丙酸乙酯与氨在氧化银存在下反应【3 ，目标产物 收率都很低，而且所用的起始原料很贵。 第一章文献综述 为了以廉价易得的原料合成含有双酯基的仲胺，m o r s c h 对氨和丙烯酸甲酯 在醇溶液中的加成反应进行了研究，并报道氨和丙烯酸甲酯在甲醇溶液中反应仅 以6 5 的低收率得到含有双酯基的仲胺，而在同样条件下以乙醇为溶剂反应， 收率提高至5 4 。但m c e l v a i n 研究报道在乙醇存在下反应结果并没有显著的不 同，实际上没有得到预期的含有双酯基的仲胺，主要产物是一种沸点高于含有三 个酯基的叔胺的树脂类物质。m o r s c h 报道用液氨与丙烯酸甲酯为原料，室温放 置1 0 0h ，以4 2 的产率得到了目标产物一含有双酯基的仲胺。 根据m c e l v a i n 等人的研裂3 2 j ，为得到高产率的含有双酯基的仲胺，液氨与丙 烯酸乙酯置于室温或低于室温条件下反应1 3h ，反应的最佳原料比为5 ：l ，目标 产物最产率为4 0 4 4 。提高氨的加入量，并不能相应的提高产率；增长反应时 间反而会对反应不利，因为长时间反应后，产品颜色加深，而且还含有相当数量 的酰胺副产物。在制备含有双酯基的仲胺的反应中，也会得到相当数量的含有三 个酯基的叔胺。无论是增加氨的加入量还是在反应开始时加入一定量的叔胺，都 不能阻止该叔胺副产物的生成。 若以不对称双酯为原料合成哌啶酮，则不对称双酯可用伯胺与丙烯酸酯发生 一次加成后再与卤代丙酸酯反应制得1 3 3 。不对称双酯的合成要比对称双酯的合成 更复杂。无论是含有双酯基的叔胺还是仲胺，无论是对称双酯还是不对称双酯， 均经过狄克曼缩合反应生成含有3 乙氧羰基- 4 哌啶酮结构的化合物。 1 甲基3 乙氧羰基4 哌啶酮由2 ，2 二乙氧羰基基二乙基甲胺在金属钠存在 下，以二甲苯为溶剂，通过缩合反应制得，产率5 5 6 0 1 3 4 j 。1 烷基3 乙氧羰基 4 哌啶酮由相应的含有双酯基的叔胺用同样的方法制得，产率6 3 7 8 1 3 5 j 。但当 1 位上没有烷基取代基时，该反应产率很低。3 乙氧羰基4 哌啶酮由2 ，2 二乙氧 羰基二乙胺用同样的方法制得，产率仅为l1 3 0 】。这主要是由于含有双酯基的 仲胺与含有双酯基的叔胺相比更易于发生与狄克曼缩合反应相竞争的副反应，狄 克曼缩合反应后生成的哌啶酮也会发生副反应。 为了提高1 位上没有取代基的3 乙氧羰基4 哌啶酮的合成产率，在进行狄 克曼缩合反应之前，可以用合适的基团来保护胺基。r u z i c k a 和f o m a s i r 报道了用 苯甲酰基保护后的产物_ - 苯甲酰基2 ，2 二乙氧羰基二乙胺的缩合反应。虽然 并没有分离得到3 乙氧羰基4 哌啶酮，但得到的液体与三氯化铁发生特征的颜 色变化，并经过水解反应合成了4 哌啶酮的盐酸盐，后者以其二苯亚甲基取代衍 生物的形式分离得到，均没有报道这些产物的产率【2 9 1 。该报道引导人们探索合适 的胺基保护基，以及研究如何在对胺基进行保护之后提高缩合产率。后来的研究 表明，氨和丙烯酸酯的二次加成产物、三次加成产物或两者的混合物均可以与苯 甲酰氯反应制得- 苯甲酰基2 ，2 二乙氧羰基二乙胺，产率分别在7 0 以上。该 1 4 第一章文献综述 产物在钠存在的条件下，以苯为溶剂缩合，产率6 6 。另外两种易于进行去保护 反应的产物也被合成，- 乙酰基衍生物进行环合反应的产率仅为1 0 ，产物与三 氯化铁发生特征的颜色变化；- 亚硝基衍生物进行狄克曼缩合反应有氮气产生， 而且仅得到微量的与三氯化铁发生特征的颜色变化的产物【3 2 】，分离得到的主 o c o o c 2 h 5 l c o c 6 h 5 o h o 酬姒八一邺0 0 c 、n 厂叱 r _ n h ：+ 姒八。l r 。 一oc o o c h 3 一o 第一章文献综述 通过改变各种反应条件如反应物之间的比例、反应温度、反应试剂的选择等 反复实验，