（有机化学专业论文）含氮杂环化合物的合成研究(1).pdf

摘要 作为医药、农药、染料和其它精细化t 品的中问体，含氮杂环化合物及其衍牛物的 应用越来越广泛。含有苯并二氮卓和哌嗪二酮结构的衍生物具有强烈生理活性，对其合 成及性质的研究一直受到广泛的关注。本论文设计并合成了结构新颖的n 1二取代一7 一 硝基一l ，4 一苯并二氮初步探讨了 二者的合成方法。 第一章绪论中概述了杂环化合物，特别是含氮杂环化合物的应用和研究状况， 简要地综述了含氮杂环化合物在科学研究和国民生产的各个领域发挥的重要作用，以及 它的发展对科学技术和社会经济的发展的广泛影响。 第二章l ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 一二酮合成，在综述了1 ，4 一苯并二氮卓一2 ，5 一二酮的 合成研究进展的基础上，设计并制备了以2 氯5 硝基苯甲酸为起始物，经过”乌门反应 合成芳胺，与溴乙酰溴反应后，再与另一分了胺反应，环化平行合成1 6 种结构新颖的 n i , 4 - 二取代一7 一硝基一1 ，4 一苯并二氮卓一2 ，5 一二酮化合物，产率在4 5 - 7 1 ，经瓜、 1 h n m r 、”c n m r 分析，所得结果与化合物结构相吻合。该合成方法具有试剂廉价易得， 反应条件温和，各步反应产率高；采用平行合成法，快捷地合成1 ，4 一苯并二氮卓一2 ，5 一 二酮化合物，大大提高了化合物库合成效率。 第四章( n 1 , 3 - 二取代一2 ，4 一哌嗪二酮的合成中，概述了各种哌嗪二酮衍生物的合 成。论述了以甲醇和3 溴丙酰氯作片j 得到3 溴丙酸甲酯，与不同的伯胺平行反应后，继 续与异氰酸苯酯反应得到一脲基丙酸甲酯，关环平行合成得到6 种结构新颖n l ，3 一二取 代一2 ，4 一哌嗪二酮类化合物，产率在4 3 - 4 8 。经过对产物的i r 、1 h n m r 、1 3 c n m r 结 构表征，波谱分析结果与化合物结构相符合。所用试剂廉价易得，反应条件温和，实验 操作简单易行，产物易分离纯化，各步反应产率高，为2 ，4 一哌嗪二酮化合物的合成提供 了快捷有效的方法。 第四章结论对整个论文工作进行了总结。 关键词：含氮杂环化合物；苯并二氮卓一2 ，5 一二酮：2 ，4 一哌嗪二酮；平行合成。 a bs t r a c t n i t r o g e n 。c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cc o m p o u n di sa ni m p o r t a n tb r a n c ho ft h eh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s a st h ei n t e r m e d i a t e so fm e d i c i n e , p e s t i c i d e s ，d y e sa n do t h e rf m ec h e m i c a l s ， n i t r o g e n c o n t a i n i n gc o m p o u n d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r em o r ea n dm o r ew i d e l ya p p l i e d b e n z o d i a z e p i n ea n dd i k e t o p i p e r a z i n eb a s e dh e t e r o c y o l e sh a sas t r o n gp h y s i c a la c t i v i t ya n d m e d i c i n a lv a l u e al a r g en u m b e ro fd e r i v a t i v e sh a sb e e ni d e n t i f i e dt h a t p o s s e ss e l e c t i v e a c t i v i t i e sa g a i n s taw i d er a n g eo fb i o l o g i c a l t a r g e t s t h e r e f o r e ，t h i sb e c a m eat a r g e tf o rt h e d e v e l o p m e n to ft h e i rs y n t h e t i cs t r a t e g i e s i nt h et h e s i sw eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dn 1 4 - d i s u b s t i t u t e d - b e n z o d i a z e p i n e 一2 ，5 - d i o n e s a n d n l , a d i s u b s t i t u t e d - 2 ，4 - d i k e t o p i p e r a z i n e ，a n d e x p l o r e d t h et w o s y n t h e t i cs t r a t e g i e s h it h ef n s ts e c t i o no ft h et h e s i s t h ea p p l i c a t i o no ft h eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa n dt h e r e s e a r c hp r o g r e s so ft h en i t r o g e n - c o n t a i n i n gc o m p o u n dw c t es u m m a r i z e d i r it h es e c o n ds e c t i o n , t h er e s e a r c hp r o g r e s so fn t , 4 - d i s u b s t i t u t e d - b e n z o d i a z e p i n e 2 , 5 - d i o n e sw a si n t r o d u c e da n di t ss y n t h e t i cm e t h o d sw a ss u m m a r i z e d a f t e rt h es y n t h e s i s r o u t ea n dr e a c t i o n c o n d i t i o nw o r e e x p l o r e d , 16k i n d so f l ，4 - d i s u b s t i t u t e d 7 - n i t r o - b e n z o d i a z e p i n e - 2 ，5 - d i o n e sw e r es y n t h e s i e di n4 5 0 o - 7 1 y i e l d u s i n g2 - c h l o r o 一 5 - n i t r o h e n z o i ca c i da si n i t i a t i n gm a t e r i a lb y4s t e p sw h i c hc o n t a i n e de s t e r i f i c a t i o n , u l m n r e a c t i o n , a c y l a t i o n , a l k y l a t i o na n dc y c l i z a t i o n a l lt h ei n t e r m e d i a t e sa n dt h ep r o d u c tw e r e c h a r a c t e r i z e db yi r 、1 h - n m ra n d1 3 c - n m r , t h es p e c t r u mr e s u l tw a sc o n f o r m e dt ot h e m o l e c u l es t r u c t u r e t h es y n t h e t i cr o u t eh a st h ea d v a n t a g e so fc h e a ps t a r t i n gm a t e r i a l , f e a s i b l e s y n t h e t i cr o u t e s ，s i m p l eo p e r a t i o n , m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dh i g hy i e l d so fp r o d u c t si n p a r a l ls y n t h e s i s h lt h et h i r d s e c t i o n , t h es y n t h e t i cm e t h o d sa n dt h er e s e a r c h p r o g r e s s o f n l ，3 - d i s u b s t i t u t e d - 2 ，4 - d i k e t o p i p e r a z i n e w a ss u m m a r i z e d 。a f t e rt h e s y n t h e s i s r o u t ea n d r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ee x p l o r e d , 6k i n d so fn i o d i s u b s t i t u t e d - 2 , 4 - d i k e t o p i p e r a z i n ew e r e s y n t h e s i z e di n4 3 - 4 8 y i e l db y4s t e p sw h i c hc o n t a i n e dt h ef o l l o w i n g ：a3 - b r o m o p r o p i o n i e e s t e rw a st r e a t e dw i t hv a r i o u sp r i m a r ya m i n e st oa f f o r dn - s u b s t i t u t e di b - a m i n o e s t e r sf o l l o w e d b yt r e a t m e n tw i t hi s o c y a n a t e st oa f f o r dp - u r e i d oe s t e r c y c l i z a t i o n - c l e a v a g eo ft h eu r e i d o e s t e ru n d e rt h e k 2 c 0 3a n dc r o w ne t h e rc o n d i t i o n g a v ed i r e c t l y n i ，3 - d i s u b s t i t u t e d - 2 ，4 一d i k e t o p i p e r a z i n e t h es t r u c t u r eo fn l 。3 - d i s u b s t i t u t e d - 2 ，4 d i k e t o p i p e r a z i n ew a sc o n f u r a e d b ym e a n so fi r 、1 hn m r a n d 13 cn m r t h eu s e do f ai l e wp a r a l l e ls y n t h e t i cm e t h o df r o m r e a d i l ya v a i l a b l ea m i n e sa n di s o c y a n a t e sh a sg r e a t l ye n h a n c e dt h ee f f i c i e n c y i nt h el a s ts e c t i o nt h ew h o l ew o r ko ft h et h e s i sw a ss u m m a r i z e d k e yw o r d s ： n i t r o g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o e y c l i cc o m p o u n d ；n l ，4 - d i s u b s t i t u t e d - b e n z o d i a z e p i n e 一2 ，5 - d i o n e s ；n z 3 一d i s u b s t i t u t e d 一2 ，4 - d i k e t o p i p e r a z i n e ；p a r a l l e ls y n t h e s i s r i 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 论文作者签名：虞枣军 e t 期： 嘲年6 月oe l 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的 印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以允许采用影印、缩印、数 字化或其它复制手段保存学位论文；在不以赢利为目的的前提下，学校可以公开学 位论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规定) 作者签名：虞未军 日期：。昭6 户 指导教师签名：撇， 日期：五遮6 o 第一章绪论 第一章绪论 杂环化合物及其衍生物是许多医药、农药、染料和其他精细化工产品的中间体，随 着对含氮杂环化合物及其衍生物研究的深入，不断开发了很多高效的杀虫剂、除草剂和 具有优良耐久性、耐热性、耐溶性等性能的有机染料。 1 1 杂环化合物 在环状化合物中，所有的环节”原子都是由碳原子组成的，称为碳环化合物。如果 在环节”原子中扣除了碳原子之外，还含有一个或多个非碳原子时，则称为杂环化合物。 在构成环的原子中，所含有的一个或多个非碳原子称为杂原子。当杂原子为金属原子时， 此时的杂环化合物为无机杂环化合物，除此之外的为有机杂环化合物。 杂环化合物约占有机化合物的三分之一，是有机化学巾一个极其重要的组成部分， 杂环化学的发展对有机化学的发展起到了巨大的推动作用。 1 1 1 杂环化合物重要性 杂环化合物遍及科学研究和国民生产的各个领域，它的发展对科学技术和社会经济 的发展有着举足轻重的作用。 植物中的生物碱的药用价值非常显著，它们大多属于杂环化合物，如颠茄碱、吗啡 碱和喹咛碱等。众所周知，核糖、磷酸和碱基是核酸分子三个组成部分，核糖也是以呋 喃糖的杂环形式存在的，对核酸活性起决定作用的碱基是嘌吟和嘧啶的衍生物。合成的 杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应用于各种疾病和医疗领域，其数量 巨大种类繁多。 杂环化合物的重要性也不限于其生理活性和药用价值，它们在非生物的领域中也有 广泛的用途。合成染料苯胺紫、靛蓝、阴丹士林、喹h 丫啶酮颜料和高档的苯并咪唑酮型 偶氮颜料等都是杂环化合物。胶片的敏化剂大多也是杂环。某些杂环化合物，如蜜胺及 苯并呋喃是某些高分子化合物的单体，可用来做药物的包衣塑料。橡胶工业利用杂环化 合物( 如哌啶及其衍牛物) 以作抗氧剂及硫化促进剂。另外，杂环化合物已是新农药发展 的主流，在世界农药的专利中，大约有9 0 是杂环化合物。 1 1 2 杂环化合物的发展方向 当今社会文化和经济的飞速发展，使得人们的需求无论从数量上还是种类上较之过 去都有着巨大的增加。单纯地提取和利用活性天然化合物，已经不能满足人们的需求。 湖北大学硕士学位沦义 在模拟、改造活性天然杂环化合物的同时，人们开始根据需要设计一些具有特别功能和 用途的杂环化合物，这方面的研究大致可以分为下列诸类【1 1 ： 药物：合成的杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应用于各种疾病和 医疗领域。 生物模拟材料：如，在第四代模拟生物膜技术液膜中，担负流动载体生物功能 的分子，大多数都是冠醚或氮穴化合物，它们是含氧或含氮的多杂原子大环化合物 贝! 、：能材料：最近发现的有机太阳能电池所用的贮能材料，大多数都是含杂环的大共 辘体系，例如酞菁环系和部花菁体系纠3 1 。 工程高分子材料：各种各样的杂环高分子材料，其中多数都具有优良的耐高温、耐 酸碱、耐氟化物和电绝缘性能，可以广泛用作工程材料。 杂环染料：前面提到的合成染料如苯胺紫、靛蓝、阴丹士林、喹吖啶酮颜料和高档 的苯并咪唑酬型偶氮颜料等都是杂环化合物。 综上所述，杂环化合物不但类型多、数量大，而且在自然界分布也十分广泛。特别 是具有生物活性的天然杂环化合物大多在生物的生长发育、遗传和衰亡过程中起到关键 作用。因此，在分子水平上系统的研究各类杂环化合物的分子结构、在生物体中的存在 形式和它们的生理作用机制对于人类的发展具有深远的意义。 1 2 含氮杂环化合物 含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和其它精 细化工品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用越来越广泛。 有机颜料发展至今，应用领域的不断扩展对有机颜料产品提出了更新、更高的要求， 其耐久性、耐热、耐溶性等性能需要不断提高。氮杂环化合物的发展，给颜料的发展打 下了坚实的基础。例如在偶氮颜料中引入环酰胺基团，通过增加颜料分子的极性从而制 得高档的苯并咪唑酮型偶氮颜料，增加了颜料的水溶性。新型喹吖啶酮颜料色泽鲜艳， 耐有机溶剂和耐热性好，耐晒性和耐气候性优良，在各种塑料中不迁移，如c i 颜料紫 1 9 ，c i 颜料红1 2 2 等。 在农药方面，含氮杂环化合物异军突起，逐步发展成为新农药研制开发的主流。不 但有杀菌剂、除草剂，而且也成功开发很多超高效的杀虫剂。含氮杂环化合物农药的超 高效性不但使得使用成本降低，更重要的是对环境影响降至最小程度；其次大多数含氮杂 环化合物新农药对温血动物毒性很低，对鸟类、兽类的毒性也很小，如目前广泛使用的 2 第一章绪论 烟碱类吡虫啉( i m i d a e l o p r i d ) ，z e n c c a 公司开发的啼菌醋( a z o x y s t r o b i n ) ，d o w 农化公司研 究开发的j 唑并吡啶磺酰胺类除草剂f l u m e n t s u l a m ，杜邦公司开发的嗯二嗪类杀虫剂茚 虫威( i n d o x o a r b ) 等等。 在药品的开发过程中，含氮杂环化合物的应用更是广泛。从具有划时代意义的青霉 素到现在的第四代头抱菌素，抗高血压药利血平( r e s e r p i n e ) ，具有抗肿瘤活性的嘧啶拮 抗物，合成类镇痛药物，巴比妥类镇静催眠药物等各方面，含氮杂环化合物都担当着重 要的角色。 含氮杂环化合物的作用如此巨大和广泛，其合成一直受到有机化学界的高度重视。 人们先后合成并研究了含氮的多元杂环，如氮丙烷、吡咯、吡啶，含多个氮的杂环如哌 啶，嘧啶，含氮和其他杂原子的杂环，如噻唑等。 湖北大学硕士学位论文 第二章1 ，4 苯并二氮卓一2 ，5 一二酮合成 2 1 文献综述 2 1 11 ，4 一苯并二氮卓一2 ，5 一二酮简介 苯并二氮卓( b e n z o d i a z e p i n e ) 衍生物于十九世纪被首次发现，是一类七元杂环苯并稠 环化合物，它们大多数具有强烈生理活性和药用价值，其中某些衍生物己成为药物，如 镇静催眠、抗癫痫、抑制逆转录酶及抗h i v 活性【4 卅，应用于临床，凶此对苯并二氮卓 的合成及性质的研究一直受到广泛的关注，其基本骨架结构如图( f i g u r e1 ) 。 f i g u r e1 该类化合物母环上的杂原子n 处在杂七元环的1 ，4 位，其中分别与n 1 4 相连的 r l ，r 2 可以是不同的基团，苯环上6 ，7 ，8 ，9 位以及杂七元环的3 位上也可以出现不 同的取代基。 苯并二氮卓( b e n z o d i a z e p i n e ) 衍生物具有重要的药理学活性，围绕其核心结构，大量 的亚结构被合成出来m 1 1 ，其中l ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮是一个重要的代表。 就目前报道的1 ，4 - 苯并二氮卓一2 ，5 二酮的合成研究中，有经典的液相合成法，也 有固相合成方法，主要经过两步反应：第一步是形成二肽或潜在的二肽形式，第二步是 环化。 2 1 2 经典液相法合成f ，4 一苯并二氮卓一2 ，5 一二酮 2 1 2 1 通过邻氨基苯甲酸类化合物制备1 ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 一二酮 a k s s i r a 等 1 2 - 1 3 】以b o c 保护的廿氨基酸为原料，在三氯化磷作用下生成洳氨基酸酐， 然后再与氨基- b o o 保护的邻氨基苯甲酸作用，在酸性条件下脱b o o 、关环得到n l 位取 代和n 3 位取代的1 , 4 苯并二氮卓一2 ，5 - 二酮1 ( s c h e m e1 ) 。 1 9 9 3 年，a k s s i r a 等人用氮b o o 保护的氨基苯甲酸，直接与昏氨基酸反应，合成二 肽类物质，最后脱b o o 保护关环得到1 ，禾苯并二氮卓一2 ，5 二酮类化合物【1 4 】。 4 第二章l ，禾苯并二氮卓2 ，5 二酮合成 垦l 胁一斟了。蕞 玲一 o l r l s c h e m el 2 1 2 2 通过邻硝基苯甲酰氯与疆_ 氨基酸酯制备1 ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 一二酮 为了减少氨基保护后的脱保护过程，提高原子经济性，同时考虑到硝基易被还原成 氨基，所以采用邻硝基苯甲酸代替邻氨基苯甲酸；为了提高酰胺反应速度，将邻硝基苯 甲酸酰氯化，制备邻硝基苯甲酰氯用于反应。k a 叩报道 1 5 - 1 6 1 ，在三乙胺的四氢呋喃溶液 里，将邻硝基苯甲酰氯与0 【氨基酸酯混合，得到邻硝摹苯甲酸酰胺类化合物2 ，然后， 将硝基还原成氨基生成类二肽3 后，在酸性条件下关环得到n 4 取代1 , 4 苯并二氮卓一 2 ，5 二酮4 ( s c h e m e2 ) 。 l 1 k n a c 0 2 c h 3 + h 盲x y 群vn h 2 坞二 ：姑一 4 s c h e m e 2 为拓展l ，4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮二氮上取代的多样性，b r e s i n 以及其它一些小组 1 7 - 1 9 报道合成氨基具有不同取代基的洳氨基酸酯。如b r e $首先利用洳羰基丙酸乙酯 还原氨化得到氨基取代的甜氨基酸酯，然后再与邻硝基苯甲酰氯酰胺化得到二肽类似 物，最后在兰尼镍作用下硝基还原关环，得到n 4 取代1 , 4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮5 ( s c h e m e3 ) 。 o 眦 。 憋量人严 型 q 取 x 夫 湖北大学硕士学位论文 o o e t 大。 ) s c h e m e3 c 。破 ，。入 2 1 2 3 通过邻叠氮基苯甲酰氯与q 一氨基酸酯制备1 ，4 一苯并二氮卓_ 2 ，5 - - - 1 酮 邻氨基苯甲酸的氨基也可以通过还原叠氮得到。k a m a l 小组等| 2 0 - 2 1 1 报道了用邻叠氮 基苯甲酰氯与天然洳氨基酸酯化合生成二肽类似物，然后在n a i a c o h 条件下，还原叠 氮，关环生成3 取代的1 ，4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮6 ( s c h e m e4 ) 。 r c 咖：n 工c c i e t 3 n t i - i f 咄一n a i a e e t i c a o i d o 最 s c h e m e4 l r 2 1 2 4 通过邻氨基苯甲酸碳酸酐制备1 ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 二酮 s a b b 小组等1 2 2 - 2 3 1 报道了以邻氨基苯甲酸酐与洳氨基酸酯或甜氨基酸反应合成l ，4 - 苯并二氮卓一2 ，5 二酮类化合物。静氨基酸与酸酐反应脱去c 0 2 并以酰胺键与氨基酸酯 连接得到二肽类似物。在此方法中，二肽类似物的氨基直接与苯环相连，而不是以硝基 或叠氮基的前体形式存在，因此它可以直接在乙酸中关环得到n 4 取代1 ，4 - 苯并二氮卓 - - 2 ，5 二酮7 ( s c h e m e5 ) 。 o ￥吖僳1 三 是o s c h e m e5 7 j u a r i s t i 掣2 4 1 以n - 邻氨基苯甲酸碳酸酐为起始物，依次与洳甲基苄胺，氯乙酰氯反 应得到2 氯乙酰氨基苯甲酰胺，最后在甲醇钠作用下关环得到n 1 4 取代1 ，4 - 苯并二氮 卓一2 ，5 二酮8 ( s c h e m e6 ) 。这种方法不是通过洳氨基酸酯形成二肽类似物，而是通过氯 乙酰氯为连接基，形成二肽类似物，增加了l ，4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮的多样性。 反 婪 ：一 尝咄 第二章l ，4 一苯并二氮卓2 ，5 - 二酮合成 尘l c 1 c h 2 c o c i s c h e m e6 l e o n a r d 等2 5 1 将靛红酸酐直接与苯丙氨基酸偶合，得到1 , 3 取代苯并_ 氮卓一2 ，5 - 二酮( s c h e m e7 ) 。其他小组2 6 。2 7 1 也相继报道了使用靛红酸酐和不同的洳氨基酸或洳氨基 酸酯偶合得到1 , 4 一苯并二氮卓一2 ，5 二酮9 。 n i - 1 2 s c h e m e7 2 1 2 5 通过u g i 多组分“一锅反应”制备1 ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 二酮 ( 1 ) p a r k s 等2 8 脚1 大量报道了使用u g i 四组分“一锅反应合成1 ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮。n - b o o 邻氨基苯甲酸与醛、胺、异腈化合“一锅”直接生成二肽类似物，然后关 环生成3 , 4 - 取代的1 ，4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮1 0 ( s c h e m e8 ) 。 ?or + l 一 2 n i - 1 2 = - r 3 q = 瑚电巡码 q r i 1 0 s c h e m e8 ( 2 ) f a g g i 等人报道的u g i 四组分“一锅反应”合成方法3 2 1 是将邻硝基苯甲酸与醛、 氨基酸酯、异腈化合直接生成二肽类似物，然后在6 0 7 0 c 将硝基还原成氨基，最后关 环合成得到目标产物3 , 4 - 取代的l ，舢苯并二氮卓一2 ，5 - 二酮l l ( s o h e m e9 ) 。 7 雌 嗍争 湖北大学硕士学位论文 h 2 n 一，0 r 2 l r l r c h o “6 i i i l n c c i l l s c h e m e9 ( 3 ) m a r u g a n i c 等报道的u g i 三组分“一锅反应”合成1 ，4 - 苯并二氮卓一2 ，5 - 二酮的方 法 2 7 , 3 4 l 是，将b o o 保护的邻氨基苯甲酸与邻硝基苄胺，对氯苯甲醛、异腈化合，在室温 条件下反应两天，然后，在乙酰氯作用下，6 0 c 反应一小时，得到3 ，4 取代i ，4 - 苯并二 氮卓2 ，5 二酮类化合物1 2 ( s c h e m e10 ) 。 h 上 s c h e m e1 0 1 2 2 1 3 固相有机合成1 ，4 苯并二氮卓- 2 ，5 二酮类化合物 在医学研究中，设计和制备在临床应用方面有无限应用潜力的化合物分子，是药品 化学的主要目标，探求一个有着新颖、先进结构的化合物分子，当前十分有价值的工具 是化合物库的组合合成。固相有机合成( s p o s ) 可以实现通过全新合成途径高效制备 相关分子，同时，避免繁琐程序，快速合成药物和不用浪费大量时间用于纯化成为可能。 基于经典的小分子液相合成法，人们发展了很多聚合物支载合成l ，4 苯并二氮卓2 ， 5 二酮的方法，主要分为使用不溶性的交联聚苯乙烯为载体的固相合成和使用可溶载体 聚乙二醇的载体的液相合成方法。 2 1 3 1 聚合物支载氨基酸酯制备1 ，4 苯并二氮卓2 ，5 - 二酮 e l l m a n 小组 3 5 - 3 8 1 等利用m e r r i f i e l d 树脂支载的氨基乙酸甲酯与邻氨基苯甲酸反应， 得到聚合物支载的类二肽1 3 ，然后在锂盐等作用下关环和n 烷基化得到聚合物支载l ，4 苯并二氮卓一2 ，5 二酮1 5 ，最后解脱得到l ，3 二取代l ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮1 4 ，成功 。 a 入x 痢。章l t 米井一氧卓25 一闭合成 成了2 5 0 0 种化合物( s c h e m e1 1 ) 旷。兰0 。，量 旷“”一o “ 丫l f c s 1 4 s c h e 咖1 1 m a y e r 小自l 等报道m ”铀过酯键将小钮萆酸芷教到w a n g 树脂j 一，与邻硝牡苯甲暧 或者f m o c 保护的邻氧堆苯i 7 酸反应，牛成棚应的粪：肚。在众多的芙环条件- h 利川 两倍域的n a o b u f ，有效地天环，无痕连接地得到3 4 取代一i 4 - 苯并二氨卓- 2 ，5 一一酮类 化台物1 6 ( s c h e m e1 2 ) 。 中一罨乏 h it 凡w “堕 s e h e m e1 2 v 盯凼e 等人报道丁使州s y r p h a s cl a n t e r n s 同相支载合成l ，4 苯并二氢卓一2 ，5 一二酮类 化合物的方法( s c h e m e13 ) ：湟乙酸作为连接荜并连结l 廿氨基酸，彤成聚合物支载 的类一肽物质，在二乙胺作州下与勺5 确基苯酰氯反应，苯环上的硝基还原，关环解脱 到2 3 取代1 ，4 苯并一氮电- 2 ，5 一酮1 7 。m i g i h a s h i 等“”将氨基f m o c 保护的即氩基酸 支载到w a n g 树脂上去f m o c 后，接上3 - 氪硝基= ；| 甲酸生成娄二脯樊物质冉关叫，、 解脱得到口标j “物。 9_、沿 群。 破 一 哙 。一 。、 湖北火学顺l 学似呛立 p c 。叁! u ，l 厂。竺 承。 1 7 4 、，o 、，卜n l i s c h e m e1 3 g o f f 小纽 l f 道m 1 利用滨乙酰澳为连接基，得到聚合物支载的澳己酰胺后，进行n - 烷革化，冉与第二分子的澳乙酸及仆氯基酸酯反应得到聚合物支载的类三肽物质1 8 ， 2 ，2 - 叠氦基举甲酰氯反商，使刚一j 基膦进行施陶丁格反应将叠氨还原战氨基，之后关 环、解脱得到化合物1 9 ( s c h e m e1 4 ) 。 挚。一“k 硼斌贾 q 睾争絮 i “” 叫； s c h e m e1 4 承 一 第一覃1 4 苯井一氟卓25 嘲台成 2 1 3 2 聚合物支载u g i 多组分反应制备1 ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 c 酮 存h u l l r i e 小组的报n 巾川l ，佳朋普通的异腊树月r 世行u g i 四组分反应成功地组 址r 聚舟物支载的炎9 k 物质，在。氟乙酸作用f 关列、梓脱得到1 3 ，4 = l 阪代的1 , 4 - 苯川氮l 2 ，5 一酮类化合物( s c h e m e15 ) 。 ，r 1 岛 s c h e i n e1 5 2 1 4 小结 利用经热液相反应和嘲棚肯机合成方法台成不刮取代的1 , 4 - 苯井二：二氨卓一2 ，5 _ 二酮， 可以采用廿氨基酸衍生物与邻氨基米p 酸的衔生物或其前体形式他合合成_ _ = 肚类似物t 或足使用u g i 多组分反应得剑一肚类似物后，冉环化的方法。环化人都足经历苯氨基时 能牡的进攻形成酰胺键的巾间步骤进 】：的，采用氰丛保护合成的方法是先合成二肚类似 物再是环，为了避免这制t 方法巾氨萆保护和脱保护过程，同时为了提高酰胺化反虑速度， 大壁使片j 邻鲺摹苯甲酸酊或t - 氮基酸酐为起始物的方法柬合成目标产物。| ；l 着1 4 - 苯并 氮卓2 ，5 _ 酮的应用研究，采用小的台戚方法合成有不同取代的1 ，4 一苯并二氮卓 2 ，5 _ 二酮化台物被不断地台成出来。 2 2n 一二取代- 7 稍基- 1 ，4 苯并二氨卓2 ，5 一二酮的合成 2 2 1 设计思路 在前面的叙述中，我们列举了许多合成1 4 - 苹并_ 氪杂卓2 ，5 一：酮的方法既有 经j | j 的液相台j j 兑法也有使用聚合物载体支载合成的办法。其中使用邻硅氢基或邻硝基 苯甲酰氯与u 缸基酸酯化合越常用，还有使用邻氯基苯甲酸酐或n - 羧薹* 氨基酸酐。 使j j 吐- 氩基酸时，柯时将氩荩侏护起来，反应完后叉耍蜕保护，因而使操作烦琐。u g i 洼，虽然步骤恕，但异腈价格高雌睫大部限制r 其应川。 聚台物载体立载合成方法是将氩基酸酯通过氩基获酯基支载在载体f ，然后经过 爻一 m 洲l n q 湖北大学硕士学位沦文 系列反应后关环得到聚合物支载的i ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮，此时杂坏仍然连接在 载体上，需要将1 ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮从载体上解脱下来。 表ln l 矿二取代一7 一硝基- i ，4 一苯并：氮卓2 ，5 ：酮 m c h 3 ( c h 2 h ： c h 3 ( c h 2 ) 5 躐h 3 ( ( c c h 2 h 2 ) ) i p 一堡坚i ! 竺堡2 1 我们借鉴和总结以上i ，4 - 苯并二氮卓2 ，5 二酮的合成方法，设计从2 氯5 硝基 苯甲酸出发网步合成n l 4 - 二取代- 7 硝基1 ，4 _ 苯并二氮卓2 ，5 二酮的方案。首先将2 氯 5 硝基苯甲酸酯化，再经过”乌门反应，用一种胺取代苯环上的氯，经过接溴乙酰溴后， 与胺在三乙胺的二氯甲烷溶液中一步完成取代、关环反应，得到i ，4 位氮取代的7 硝 基1 ，4 苯并二氮杂卓2 ，5 二酮，该合成路线未见文献报道( s c h e m e1 6 ) 。 刚6 c o o ha 盖叫仃c o o c h 3 1 嚣叫令k 。f o o o b ，人褂 日3 n ，r 旷 b r n 如r 2 - - - - 3 n 砸 s c h e m e1 6 n 1 4 二取代- 7 硝基- l ，4 一苯并二氮卓- 2 ，5 - - - 酮的合成路线 1 2 第二章l ，4 苯并二氮卓2 ，5 二酮合成 2 2 2 实验部分 2 2 2 1 测试仪器 熔点仪：w r s i a 数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司； 红外光谱仪：p e s p e c t r u mo n e 型红外光谱仪，n a c i - 单晶涂片； 核磁共振仪：i n o v a ，1 hn m r ( 6 0 0 m h z ) 、1 3 cn m r ( 1 5 0 m i - i z ) 以c d c l 3 为溶剂， t m s ( 0 0 3 ) 为内标； t l c 紫外灯检测仪：河南予华仪器有限公司，2 5 4 n m 和3 6 5 n m 紫外光照射。 2 2 2 2 原料、试剂及处理 2 氯5 硝基苯甲酸、无水氯化钙、二环己基碳二亚胺( d c c ) 、正丙胺、正丁胺、正 戊胺、正己胺以上均为a r ，未经处理，可直接使用。 1 8 冠6 ：a l d r i c h 公司，直接使用； 无水甲醇：镁屑中加入少量的甲醇用碘引发，再加入适量的甲醇回流干燥5 h 后， 常压蒸馏； 无水二氯甲烷：取二氯甲烷5 0 0 m l ，加入五氧化二磷，回流5 小时，常压蒸馏； 溴乙酰溴：减压蒸馏处理； n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) ：依次用无水硫酸镁和氢化钙干燥后减压蒸馏； 三乙胺：钠丝回流干燥处理。 2 2 2 3 实验步骤 以化合物n 1 - 丁基一n 4 - 戊基- 7 - 硝基一1 ，年苯并二氮卓- 2 ，5 - 二酮铅的合成为例： ( 1 )2 一氯- 5 硝基苯甲酸甲酯f 的制备 在2 5 0m l 烧瓶中加入干燥的c h 2 c 1 2 ( 3 0 m l ) 和2 - 氯- 5 一硝基苯甲酸( 1 0 0 0 9 ， 4 9 8 r e t 0 0 1 ) ，然后将烧瓶放入冷水中水浴，将二环己基碳二亚胺( d c c ) ( 1 2 3 6 9 ，6 0 0 r e t 0 0 1 ) 溶于混合液中，搅拌。将无水甲醇( 6 m l ) 与4 - n , n - - - 甲基氨基吡啶( d m a p x 0 6 0 9 ，5 r e t 0 0 1 ) 混合后，缓慢滴加完后，将水浴的温度调整到4 0 ，继续反应5 h 。将混合物抽滤，除 去二环己基脲；用稀n a o h 溶液洗至中性，饱和食盐水洗涤，水相用c h 2 c 1 2 进行萃取， 有机相用无水m g s 0 4 q z 燥2 h ，过滤，减压除去c h 2 c 1 2 ，得到淡黄色的2 氯- 5 - 硝基苯甲 酸甲酯1 ( 1 0 3 0 9 ，产率9 6 哟。 i r ( n a c l ) ：17 15c m 一( c o o ) 。 ( 2 ) 2 - i e 丁氨基1 5 硝基苯甲酸甲酯2 9 的制备 1 3 湖北大学硕士学位论文 在1 5 0 m l 烧瓶中加入2 一氯- 5 - 硝基苯甲酸甲酯j ( 5 o o g ，2 3 3 r e t 0 0 1 ) 、d m f ( 1 5 m l ) 、 正丁胺( 9 5 m l ，9 7 4 r e t 0 0 1 ) 及铜粉( o 0 6 9 ) ，搅拌，在恒压漏斗中加入d m f ( 1 0 m l ) ；和 k 2 c 0 3 ( 1 5 9 9 ) ，缓慢地滴加，滴加完后，将温度升高到9 0 。c ，反应5 h 。反应物冷却到室 温，用0 1 m o l l 的稀盐酸洗涤，并控制p h 值在7 0 左右，然后用c h 2 c 1 2 萃取；水洗、 萃取两次后，有机相用无水硫酸镁干燥2 h ，过滤，减压去c h 2 c 1 2 ，得到亮黄色的固体 2 - 正丁氨基一5 - 硝基苯甲酸甲酯冶( 5 3 0 9 ，产率9 1 0 , ) 。 i r ( n a c l ) ：3 3 1 5 ( n i l ) ，1 7 1 5 ( c o o ) 0 m 。 ( 3 ) 2 一( n 一正丁基一2 一溴酰胺基) - 5 梢基苯甲酸甲酯3 9 的制备 在2 5 0m l 烧瓶中加入干燥的c h 2 c 1 2 ( 2 0 r a l ) ，置于冰水浴中，加入2 正丁氨基5 硝基苯甲酸甲酯2 9 ( 4 5 4 9 ，1 8 o m m 0 1 ) ，- - , 胺( 3 o m i _ , ，2 1 5 m m 0 1 ) ，搅拌；将溴乙酰溴 ( 3 9 m l ，4 5 2 m m 0 1 ) 溶解在装有c h 2 c 1 2 ( 1 0 m l ) 的恒压漏斗中，缓慢地滴加，滴加完后，在 室温下反应1 2 h 。将混合物经过三次水洗、c h 2 c h 萃取，合并有机相，并用无水m g s 0 4 干燥，过滤去溶剂后，真空t 燥，得到深褐色的2 ( 2 溴n - 正丁基酰胺基) - 5 硝基苯甲酸 甲酯堙( 5 7 0 9 ，产率8 5 ) 。 i r ( n a c i ) ：1 7 1 5 ( c o o ) ，1 6 8 5 ( c o n ) o m 一。 ( 4 ) n ，一正丁基- n 一正戊基- 7 硝基一1 ，4 苯并二氮卓- 2 ，5 - 二酮勾的制备 ， 将2 - ( 2 一溴- n - 正丁基酰胺基) - 5 - 硝基苯甲酸甲酯船( 1 8 5 9 ，5 r e t 0 0 1 ) 溶解在装有 c h 2 c h ( 1 0 m l ) 的1 0 0m l 烧瓶中，加入三乙胺( 1 2 m l ，8 6 m m o d ，搅拌，将正戊氨( 1 2 m l ， 1 0 0 r e t 0 0 1 ) 加入装有c h 2 c b ( 5 m l ) 的恒压漏斗里，缓慢加入，室温下反应1 2 h 。水洗并用 c h 2 c h 萃取，合并有机相，用无水m g s 0 4 干燥，过滤，减压去c h 2 c h ，经柱层析( 乙 酸乙酯：石油醚= l ：4 ，体积l l ) ，得到白色固体化合物n 1 正丁基n 4 - 正戊基7 硝基1 ， 4 苯并二氮卓- 2 ，5 一二酮妇( 1 3 9 9 ，产率8 0 ) 。 i r ( n a c d ：1 6 9 5 ( c o n ) o m 1 hn m r ( 6 0 0m h zc d c l 3 ) ：6 = 0 9 6 ( t ，= 7 2h z ，6h ) ，1 2 4 - - 1 6 9 ( 峨1 01 4 ) ，3 2 5 化j = 7 2h z ，21 - i ) ，3 5 0 化j = 7 2h z ，2h ) ，4 1 4 ( s ，2 h , o c n - c h 2 一c o n ) ，7 4 0 ( d ，= 7 8i - i z , l h ) ，8 4 4 ( 也j = 7 2h z ，1h ) ，8 8 3 ( s ，j = 7 8h z ，t h ) cn m r ( 1 5 0m h z c d c h ) ：6 = 1 3 5 5 ，1 3 9 7 ，1 9 7 8 ，2 2 3