（有机化学专业论文）新型类维生素a的结构设计与合成方法研究.pdf

新型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 摘要 r e t i n o i d s 对于胚胎形成、生长、分化、视觉和生殖等生物功能都是必不可 少的。目前r e t i n o i d s 已广泛应用于皮肤病和癌症临床治疗。本论文主要进行 新型r e t i n o i d s 结构设计和合成方法研究，取得了以下4 个研究结果： 1 采用一个新型p d z n 双金属催化偶联反应作为关键步骤，开发了一个阿达 帕林( 1 ) 的高效的4 步合成工艺，总产率达6 8 。这条工艺具有以下几个特 点：( 1 ) a c o h h 2 s 0 4 的使用克服了9 8 h 2 s 0 4 的缺陷，以几乎定量的产率 合成了3 ；( 2 ) ( o h 3 ) 2 s 0 4 k 2 c 0 3 方法将甲基化反应的产率提高到9 5 ；( 3 ) p d z n 双金属催化偶联反应的使用避免了化学计量量的有机锌试剂的制备， 并且产率较高：( 4 ) 4 的纯化工艺由原来的色谱纯化改进为用甲苯重结晶。 2 运用r a 分子设计理论，通过计算机分子模拟设计了一个具有潜在r x r s 选择性和活性的乙炔型r a 分子6 。为了简化乙炔型r a 的合成路线，本文 拓展了一个碘代芳香羧酸与苯乙炔直接偶联的无铜s o n o g a s h i r a 反应。利用 该反应，本文经过3 步反应以5 2 总产率合成了化合物6 。利用hn m r 、 ”cn m r 、d e p t 、1 r 、m s 对6 的结构进行了表征。这种方法也适用于其 它乙炔型r a 分子的合成，具有操作简单、产率高的优点。 3 根据生物活性羧酸甲二酯前药的特殊生理活性，设计合成了四种结构对称 的r a 甲二酯前药1 4 1 7 。由于合成的甲二酯分子1 4 1 7 在细胞内由酯酶催 化水解能生成两分子r a 和一分子甲醛，而水解释放的甲醛也是一个很重 要的抗增生因子，因此我们预计这类r a 甲二酯将比r a 具有更好的疗效和 更少的副作用。此外本文还拓展了一种甲二酯合成的新方法。该方法应用 于r a 甲二酯的合成，产率较高，操作简单，而且产物构型均保持不变， 结果令人满意。其它具有类似共轭多烯链结构的羧酸的酯化也可以采用该 法。 4 改进了d c c 缩合法，即改用d m a p p t s a 替代d m a p 作为d c c 缩合法的 催化剂，并应用该方法合成了化合物1 9 a 1 9 9 。该方法有效地抑制了生成 n 一异维a 酰基脲的副反应。同时由于该反应在室温和几乎中性的p h 下进 行，因此非常适用于含共轭多烯链的醇、胺或酸的酯化。 本论文共合成化合物2 6 个，其中r e t i n o i d 分子1 3 个。 关键词：类维生素a ；维a 酸；阿达帕林；甲二酯；交叉偶联；d c c 缩合 硕士学位论文 a b s t r a c t r e t in o i d sa r ev i t a lf o rb i o l o g i cf u n c t i o n ss u c ha se m b r y o g e n e s i s ，g r o w t h ， d i f f e r e n t i a t i o n ，v i s i o n ，a n dr e p r o d u c t i o n a tp r e s e n t ，r e t i n o i d sh a v ef o u n dc l i n i c a l u t i l i t yi nt h et r e a t m e n to fs k i nd i s e a s ea n dc a n c e r t h ea i mo ft h i st h e s i si s t o r e s e a r c hs t r u c t u r a ld e s i g na n ds y n t h e t i cm e t h o d so fn o v e lr e t i n o i d s f o u rr e s u l t s o b t a i n e dw e r es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 ah i g h l ye f f i c i e n t 4 - s t e ps y n t h e s i s o ft h er e t i n o i d a d a p a l e n e ( 1 ) w a s d e v e l o p e db ya d o p t i n gan o v e lp d - z nd o u b l em e t a lc a t a l y z e dc r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o na st h ek e ys t e pa n dd e m o n s t r a t e do nap i l o ts c a l ei n6 8 o v e r a l l y i e l d t h e m o s ti m p o r t a n tf e a t u r e sa r et h ef o l l o w i n g ：( 1 ) t h eu s eo f a c o h h 2 s 0 4t oo v e r c o m et h ed r a w b a c k so f9 8 h 2 s 0 4t oa f f o r d4i n q u a n t i t a t i v ey i e l d ；( 2 ) t h eh i g h l ye f f i c i e n t ( c h 3 ) 2 s 0 4 k 2 c 0 3m e t h o d t o e n h a n c et h ey i e l do fm e t h y l a t i o nt o9 5 ；( 3 ) t h en o v e lp d z nd o u b l em e t a l c a t a l y z e dc o u p l i n g t oa v o i dt h ep r e p a r a t i o no fs t o i c h i o m e t r i ca m o u n t so f a r z n b ra n dg i v e7i ng o o dy i e l d ；( 4 ) t h eu s eo ft o l u e n et os i m p l i f yt h e o r i g i n a lc h r o m a t o g r a p h i cp u r i f i c a t i o nt or e c r y s t a l l i z a t i o na n dg i v e 7i nh i g h p u r i t y t h e s em a k et h i sp r o c e s sav e r yp r a c t i c a la l t e r n a t i v et ot h ee x i s t i n g m e t h o d s 2 a c c o r d i n gt ot h et h e o r yf o rm o l e c u l ed e s i g n i n go fr a ，a na c e t y l e n i cr a ( 6 ) w i t hp o t e n t i a lr x r ss p e c i f i c i t yw a sd e s i g n e db yc o m p u t e r a i d e dm o l e c u l e m o d e l i n g ad i r e c t l yc o p p e r f r e es o n o g a s h i r ac o u p l i n gb e t w e e ni o d o a r y la c i d a n dp h e n y l a c e t y l e n ew a sd e v e l o p e ds oa st os i m p l i f yt h es y n t h e t i cp r o c e d u r e o fa c e t y l e n i cr a c o m p o u n d6w a so b t a i n e db ya3 - s t e ps c h e m ei n5 2 o v e r a l ly i e l da n dc h a r a c t e r i z e dw i t h1 hn m r ，”cn m r d e p t ，i r ，a n dm s d u et ot h ef a c t t h a tt h er e a c t i o ni s s i m p l ea n dt h ey i e l di sh i g h ，i t i s a p p l i c a b l et os y n t h e s i so fo t h e ra c e t y l e n i cr a s 3 o nt h eb a s i so ft h es p e c i a l p h y s i o l o g i c a la c t i v i t y o fm e t h y l e n ed i e s t e r p r o d r u g so fb i o l o g i c a l l ya c t i v ec a r b o x y l i ca c i d s ，m e t h y l e n ed i e s t e r s ( 1 4 1 7 ) o fr a sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d b e c a u s eo ft h a to n em e t h y l e n ed i e s t e r c a nr e l e a s et w or a sa n do n ef o r m a l d e h y d eb yi n t r a c e l l u l a re s t e r a s ec a t a l y z e d h y d r o l y s i sa n dt h er e l e a s e df o r m a l d e h y d eh a sap i v o t a lr o l e i n i n h i b i t i n g c a n c e rc e l lp r o l i f e r a t i o n ，i tw a se x p e c t e dt h a tt h i st y p eo fp r o d r u gw i l lp o s s e s s h i g h e ra c t i v i t ya n dl o w e rs i d e e f f e c tt h a nt h ep a r e n tr a an e wm e t h o df o r 1 i 新型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 s y n t h e s i so fm e t h y l e n ed i e s t e rw a sa l s od e v e l o p e d ，1 4 17w e r eo b t a i n e d i n g o o dy i e l da n di nu n c h a n g e dc o n f o r m a t i o ni np a r to ft h eu n s a t u r a t e da c y lb y u s i n gt h i sn e wm e t h o d t h i sm e t h o dc a na l s ow a su s e d t oe s t e r i f i c a t i o no f o t h e rc a r b o x y l i ca c i d sw i t hu n s a t u r a t e dp o l y e n es t r u c t u r e 4 a ni m p r o v e dd c cc o n d e n s a t i o nw i t hd m a pp t o l u e n e s u l f o n a t es u b s t i t u t e d m a pa st h ec a t a l y s tw a sd e s c r i b e da n da p p l i e dt ot h es y n t h e s i so f13 - c i s r a d e r i v a t i v e s1 9 a - 1 9 9 1 9 a - 1 9 9w e r eo b t a i n e di n8 0 一9 5 y i e l d sa n di nh i g h i s o m e r i c p u r i t y t h es i d e r e a c t i o nt h a tc o n v e r t s13 - c i s r at ou n r e a e t i v e n - r e t i n o y l u r e aw a sc o m p l e t e l ys u p p r e s s e d t h er e a c t i o np r o c e e d su n d e rm i l d c o n d i t i o n sa n di sf a v o r e di nt h ea c y l a t i o no fa l c o h o l ，a m i n ea n dc a r b o x y l i c a c i d ， a m o n gt w e n t y s i xc o m p o u n d ss y n t h e s i z e d ，t h i r t e e na r er e t i n o i dc o m p o u n d s k e yw o r d s ：r e t i n o i d s ；r e t i n o i ca c i d ；a d a p a l e n e ；m e t h y l e n ed i e s t e r ； c r o s s - c o u p l i n g ；d c cc o n d e n s a t i o n 新型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 插图索引 图1 1 常见的天然r e t i n o i d s 的结构及它们之间的转化关系2 图1 2r e t i n o i d s 的各种功能的艺术展示3 图1 3 视觉循环机理4 图1 4r e t i n o i d s 的细胞作用机制6 图1 5 临床用于皮肤病和癌症治疗的r e t i n o i d s 7 图1 6 萘甲酸型r a 的通用结构式9 图1 。7r a r 亚型选择性r e t i n o i d s 和非典型r e t i n o i d s 1 0 图1 8r x r 选择性的激动剂与拮抗剂1 1 图2 1a d a p a l e n e 的化学结构13 图2 2 从a t r a 到a d a p a l e n e 的结构进化1 3 图2 3a d a p a l e n e 与a t r a 的物理化学区别1 4 图2 4t t n n 的合成- 15 图2 5 已经报道的a d a p a l e n e 合成路线l5 图2 6a d a p a l e n e 的逆合成分析1 7 图2 7a d a p a l e n e 的合成路线18 图2 8 以1 乙酰氧基金刚烷和4 溴苯酚为原料合成2 1 9 图2 9 化合物5 和3 的芳香氢1 h n m r 谱比较2 0 图2 1 0p d z n 双金属催化交叉偶联反应的可能机理2 1 图2 1 11 ：1p d ( i i ) e d t a 配合物的结构2 2 图3 1 乙炔型r a 的通用结构式2 7 图3 2 三种典型的乙炔型r a 2 7 图3 3 乙炔型r a 的传统合成路线2 8 图3 4s o n o g a s h i r a 反应机理2 9 图3 5 化合物6 的结构设计3 1 图3 6 化合物6 的最低能量构型( 略去氢原子) 3 2 图3 7 化合物6 的合成路线3 2 图3 8 无铜s o n o g a s h i r a 反应的可能机理3 4 图3 9 化合物6 的1 hn m r - 3 5 图4 1 甲二酯前药的细胞内酯酶催化水解4 1 图4 2 甲二酯1 4 1 7 的合成4 2 图4 3 化台物1 4 1 6 的1 hn m rf 5 6p p m 7 9p p m ) 对照4 4 图5 1d c c 缩合法的主要副反应- 4 8 v 1 1 1 硕士学位论文 图5 2d c c d m a p p t s a 法合成l3 - c r a 酯和酰胺 图5 3 化合物2 0 和2 1 的1 hn m r ( 3 4p p m 7 7 p p m ) 图5 4d c c 缩合的反应路径 i x 4 9 5 0 5 1 新型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 附表索引 表1 1r a 的两种受体r a r s 和r x r s 表3 1 苯乙炔与卤代芳香羧酸和酯的s o n o g a s h i r a 反应 表4 1 甲二酯分子中一o c h 2 0 一、h 7 和h l2 的1 hn m r 数据 x 5 3 3 4 3 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研 究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：五) 畚孝日期：2 帕么年o r - 月力尹日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密曰，在三年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 导师签名： 幻吞串 何廷两 日期：驷年 日期：妒6 年 口f 月弘尹曰 哆月碑日 硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 类维生素a ( r e t i n o i d s ) 简介 1 1 1r e t i n o i d s 的历史沿革 关于r e t i n o i d s 的历史记载最早可以追溯到公元前l5 0 0 年的古埃及。 在一本古埃及的书稿中记载了肝脏能用于治疗夜盲症。然而直到上个世 纪初，维生素a ( v i t a m i na ) 和它的类似物r e t i n o i d s 才被发现，人们才真 正开始了解它们的生物作用。1 9 0 9 年科学家们发现一种脂溶性蛋黄提取 物是生命所必需的。这种物质也存在于动物脂肪和鱼肝油中，起初被叫 作“脂溶性a ”，后来被正式命名为维生素a 。1 9 3 1 年，瑞士科学家k a r r e r 从大比目鱼肝油中分离和纯化了维生素a ，并测定了它的结构( 图1 1 ) 。 与此同时( 1 9 2 8 1 9 3 0 ) ，维生素a 与很多1 9 世纪既己被分离和报道的类胡 萝h 素( c a r o t e n o i d ) 之间的关系也被揭示了。根据k a r r e r 小组的结构测 定，科学家们发现了具有高度维生素a 活性的胡萝h 素( c a r o t e n e ) ，并阐 明了从c a r o t e n e 到维生素a 的新陈代谢过程以及它在肝脏中的贮存。 1 9 3 5 年，h a r v a r d 大学的w a l d 教授证明了另一个维生索a 的衍生物 r e t i n e n e 在视觉循环中的重要性并因此而获得了诺贝尔奖。m o r t o n 通过分 析鉴定出这种r e t i n e n e 即是视黄醛( r e t i n a l ) 。r e t i n a l 是1 3 - c a r o t e n e 的酶解 产物。1 9 4 6 年，全反式维a 酸( a l l t r a n s r e t i n o i ca c i d ；a t r a ) 被合成并表 现出了它对于生长发育的重要性。接下来大概2 0 年间，天然r e t i n o i d s 和 它们的双键异构体以及衍生物如酯的合成成为化学家们研究的热点。在 这些研究中间，几个工业化的生产工艺被成功开发。这使得大量用于 医疗和营养补充的维生素a 的世界范围生产成为可能i i 】。 1 1 - 2r e t i n o i d s 的结构 r e t i n o i d s 是在结构或功能上与维生素a 相类似的一类化合物的总称 i 1 , 2 1 。a l l t r a n s r e t i n o l ( 维生素a ) 以及其他天然r e t i n o i d s 的结构卜4 1 见图 1 1 。它们均由高度共轭的萜烯链与一个极性端基所组成，因此它们都是 两性分子。它们的共轭结构使得它们对u v v i s 很敏感，并且具有很高的 消光系数。r e t i n o l 通常在9 位、1 l 位和13 位发生顺式异构化，而且其 反式异构体的最大吸收值和消光系数均比对应顺式异构体大。由于其多 c o o h h c 0 0 h 。， o h1 8 _ 啪确o i c a c j d 9 ，1 3 - 慨蛳o i c a c i d f i g l ts t r u c t u r e so fm o s t c 。n n 。nn a t u r a lr e t i n 。j d sa n df b e i r u “ 一 i “t 。r r e l a t i o n s h i p 图1 1 常见的天然r e t i n u i d s 的结构及它们之间的转化关系 2 义 p 硕士学位论文 1 1 3r e t i n o i d s 的生物功能 如图1 2 所示，r e t i n o i d s 涉及影响到的基本生物过程包括视觉、生长 和上皮细胞分化、生殖、免疫功能等4 ，5 1 。 f i g 1 2a r t i s t i cr e n d i t i o nt oh i g h l i g h tt h ev a r i o u sf u n c t i o n so fr e t i n o i d s 图1 2r e t i n o i d s 韵各种功能的艺术展示 1 1 3 1 视觉 1 1 一c i s - r e t i n a l 在昆虫、甲壳动物、节肢动物、头足动物和脊椎动物的 感光行为中起着生色团的作用。视觉是1 1 e i s r e t i n a l 与暗视蛋白 ( s c o t o p s i n ) 偶合形成视紫红质( r h o d o p s i n ) 时产生的一种功能( 图1 3 ) 【6 , 7 】。 r h o d o p s i n 与一种叫作转换蛋白( t r a n s d u c i n ) 的g 蛋白偶合。1 1 c i s r e t i n a l 遇到光时就转变成为a 1 1 t r a n s r e t i n a l 8 1 。这种构型改变能激活t r a n s d u c i n 、 新型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 增加g t p 的结合并激活c g m p 磷酸二酯酶。c g m p 使钠离子通道保持丌 放状态。c g m p 的减少将关闭钠离子通道并引起视杆细胞的超极化。极化 的视杆细胞触发一个神经脉冲并传递到视网膜中的其他细胞。这个过程 最终被大脑解释为视觉刺激。 均嚣裂) r e t i n a li s o m e r a s e r h o d o p s i n l j g h t 一j ) 苛沙 1 1 3 2 生长与上皮细胞分化【扣4 1 营养研究刚一开始，人们就己经知道维生素a 能影响哺乳动物的生 长。由于缺乏维生素a ，实验动物首先达到一个生长高峰期，然后就开 始严重消瘦甚至死亡。由维生素a 缺乏所引起的1 2 天的食欲减退是这 种消瘦的一个原因。一只老鼠每天的正常生长需要1 4n m o ( 4i - t g ) k g 体 重的维生素a 。人类所需维生素a 的最少量目前还不清楚，但有一些饮 食摄入量指南可供参考。男性、女性、怀孕妇女的推荐日摄食量分别为 1 0 0 0 、8 0 0 、0r e t i n o l 当量( 1r e t i n o l 当量相当于1 i l t gr e t i n o l 或6 “g 1 3 - c a r o t e n e ) 。维生素a 缺乏还能使粘液分泌细胞转变为角蛋白形成细胞。 但是如果用维生素a 治疗，这些细胞又能再变成粘液分泌细胞。因为 r e t i n o i d s 是有效的诱导分化剂，所以在它的作用下新的分化细胞早产生 了很多新的蛋白质。而且通过观察发现维a 酸( r e t i n o i ca c i d ；r a ) 能刺激 缺乏维生素a 的老鼠的生长，这指出r a 在生长和分化方面都是一个活 性代谢物。 1 1 3 3 生殖 胚胎形成过程中维生素a 缺乏或过量都将导致严重的畸形”。】。这些 畸形涉及整个身体，包括中枢神经系统、眼睛、脸、耳、四肢、泌尿生 殖道、皮肤、肺、心脏以及造血功能等。已知的在几种细胞的发育中起 关键作用的基因是四个h o x 基因组。这些基因中有几个能够被r a 直接 影响。h o xa j 首先被激活，然后它再通过口3 激活包含h o xa 一2 的其他 4 硕士学位论文 耩因组。其它被影响的基因组是h o xb 和h o xd 家族，这些基因组分别 与后脑和四肢发育相关。很多其它基因也能被r a 激活或者抑制。然而， r e t i n o i d s 的作用机理目前还有待进一步研究。a t r a 被认为是控制珏胎发 育的成形素的主要成分。 1 1 3 4 免疫功能 r e t i n o i d s 在人体发育中的另一个功能是能影响免疫系统中的血源细 胞的形成【。由于人与动物缺乏维生素a 易遭受感染，因此在维生素a 发现的早期它被称作“抗感染维生素”。由于缺乏维生素a 酗弱了介质细 胞和黏膜的免疫性和噬菌作用，所以维生素a 缺乏患者更易遭受细菌、 寄生虫、滤过性毒菌的感染。然而当维生素a 得到补充时，初级免疫反 应通常又能恢复正常。虽然维生素a 对于初级免疫反应必不可少，但是 它的缺乏并不影响次级免疫反应所必需的免疫记忆功能。 1 1 4r e t i n o i d s 的细胞作用机制 除视觉外【6 】，r e t i n o i d s 的其它所有生物功能几乎都是由r a 所产生的。 r a 的两种异构体a t r a 和9 - c i s r e t i n o i ca c i d ( 9 c r a ) 都能通过与细胞维 a 酸结合蛋白( c e l l u l a rr e t i n o i ca c i d b i n d i n gp r o t e i n ；c r a b p i ，i i ) 结合而 被运输到细胞核内( 图1 4 ) 【9 】。一旦进入细胞核，a t r a 和9 - c r a 就各自 与r a 受体( r a r ) 或者r e t i n o i dx 受体( r x r ) 进行紧密结合d0 。表1 1 显 示了r a r s 与r x r s 的详细情况【，1 ”。 襄1 1r a 的两种受体r a r s 和r x r 8 t a b i 1r a r sa n dr a r s m a j o r i s o f o r m s c h r o m o s o m a ll o c a t i o n h u m a nm o u s e l i g a n d r a r a r a r j r a r t 1 l d 1 4 15 a t r a i r a n d j 9 一c r a r x r a 旺l a 29 q 3 4 3 2 l r x r pp i ，p 26 p 2 1 3 1 7 9 - c r a 堡圣垦y z ! ：i ! 旦；! ：旦! ! 由表可见，每一种核受体都有o 、p 、y 三种亚型9 引。其中r a r a x 有 r a r i 和r a r a 2 两种异型，r a r i j 有r a r j l 、r a r 3 2 、r a r l 3 3 和r a r j 4 四种异型1 引，r a r v 有r a r t l 和r a r 7 2 两种异型。每种r x r 亚型也有两 嚣叩 2 r r 毗艮让 ； a p y 毅型类维生物a 的结构设计与合成方法研究 种异型，分别是r x r ( z l 2 r x r 3 l2 ，r x r 7 】2 1 1 4 , 1s l 。与其它荷尔蒙核受体 蛋白类似，r a r s 和r x r s 都包含六个区( a f ) ，每个区具有不同的功能j 。 从n 端丌始，a 和b 区是配体独立激活功能区( a f 1 ) 。c 区存在于所有 六个亚型中，并包含“锌手指”。c 区带正电，更偏向于与d n a 骨架中 带负电的磷酸根相互作用，因此岜叫作d n a 结合区( d b d ) 。d 区是受体 蛋白中的链接区，当配体与受体结合时它能发生适当的构型改变。配体 r a 结合在e 区。e 区也具有配体依赖激活功能( a f 2 ) 。最后的c 端是f 区。两个受体通过f 区相互作用形成二聚体。r a r s 既能与a t r a 结合又 能与9 - c r a 结合，而r x r s 只能与9 c r a 结合。在与配体结合时，r a r s 与r x r s 形成杂二聚体而r x r s 则形成自身二聚体。图1 4 简要地描绘了 r a 的细胞作用机制【m 】。 f i g 1 4t h ec e l l u l a rm e c h a l l i s mo fr e t i n o i d s 图1 4r e t i n o i ds 的细胞作用机制 六种r a 受体中的每一种都显示不同的染色体位置、胚胎发育表达和 器官分布。r a r c t 和r a r = j 广泛存在于各种组织中。r a r 3 和r a r 7 在成年 人的肌肉和心脏中大量存在，但在胚胎组织中却与此不同。r a r 7 大量存 在于成年入的皮肤和肺中，但在胚胎中的分布却并非如此。r x r c 在胚胎 和成年人的肝脏、皮肤和肾中都存在。更具体一点，皮肤中r x r s 是r a rs 的5 倍。皮肤中的r a r s ，r a r 7 占了8 7 ，是最主要的异型。而r x r s 在皮肤中只发现了r x r c 。因此每种受体和它们的亚型似乎都有它们各自 的分布特点和功能，并且独立地发挥作用。r x r 受体家族的活性范围最 广。当r x r 不与9 - c r a 结合时，它能与荷尔蒙核受体超家族的其它成员 如维生素d 受体( v d r ) 、甲状腺素受体( t r ) 以及r a r 形成杂二聚体1 1 7 l 。 此外，r x r 还能与两个孤儿受体小鸡蛋白上游促进剂转录因子f c o u p t f ) 和过氧物酶增殖剂激活受体( p p a r ) 形成杂二聚体【1 8 】。因此，r x r 形成杂 硕士学位论文 二聚体还是自身二聚体很大程度上依赖于细胞核中a t r a 与9 - c r a 的浓 度比【19 1 。在没有配体的情况下，r a r r x r 二聚体聚集与几种辅抑制剂结 合的组蛋白脱乙酰酶。组蛋白作用和染色体紧缩将导致基因转录中止。 当有配体结合时，由于配体结合区的巨大的构型改变1 2 ，这种结合体将 使辅抑制剂的结合变得不稳定。接下来这种结合体隔绝各种不同的可以 接近d n a 的辅因子( 如组蛋白乙酰基转移酶) ，并与d n a 中一种q 作荷尔 蒙响应因子( h r e ) 的碱基对序列结合。r x r 和r a r 的h r e 都拥有相同的 序列a g g t c a l2 l 】。为了激活基因，这种序列必须顺向重复，最常见的是 非回文排列( 如a g g t c a x 。一a g g t c a ) 。每个h r e 的碱基的种类和数 量决定了与之结合的二聚体( r x r r x r 或r a r r x r ) 的种类。h r e 序列 位于一个促进剂区域的上游，而这个促进剂区域与目标基因相邻。被聚 集到这种二聚体的特定的h r e 、促进剂和其它可溶性韵辅因子决定了是 进行基因转录还是进行基因抑制。这种转录在细胞核里发生之后，m r n a 被输送到细胞质中，再被翻译成核糖体，并最终形成蛋白质【2 2 1 。 1 1 5r e t i n o i d s 的医疗应用与结构发展 1 1 5 1r e t i n o i d s 的医疗应用 r e t i n o i d s 的现代药物化学研究开始于2 0 世纪7 0 年代，主要集中在它 们在肿瘤和皮肤病的化学预防和治疗应用上【l ，2 ”。 汶义文c o o “汝义删 m。(：量：i：。从c。hm。(：二兰：9：。；从c。et e t r e t i n a t e 洲。肜洲。叩 4 - - h y d r o x y p h e n y l r e t i n a m i d e ( 4 - h p r ) r e t i n o y ld - g l u c u m n i d e a d a p a l e n et a z a r o t e n eb e x a r o t e n e f i g 1 5r e t i n o i d su s e di nt h et r e a m e n to f s k i nd i s e a s ea n dc a l l c e r 图1 5 临床用于皮肤病和癌症治疗的r e t i n o i d s 新型类维生物a 的结构设计4 j 合成方法研究 在很多皮肤病比如粉刺、牛皮癣和鱼鳞病中，角质化足一个共同的特 征。r e t i n o i ds 的一个共同的作用是它们能诱导上皮细胞分化，因此被广 泛用于治疗皮肤病。a t r a 、l3 一c r a 、e t r e t i n a t e 和a c i t r e t i n l 2 4 1 ( 图1 5 ) 是 四种疗效非常好的r e t i n o i d 。然而，由于它们共同的结构不稳定性，高剂 量给药时它们能产生致畸作用。几种r a 的合成类似物如a d a p a l e n e 和 t a z a r o t e n e f 图1 5 1 2 4 2 6 1 已经被批准用于治疗粉刺和牛皮癣。r a 衍生物如 全反式维a 酰基糖苷酸【27 】和全反式维a 酰n ，4 一羟基苯胺( 4 h p r ) ( 图1 5 ) 【28 】由于它们的低毒性也已应用于临床。而且，由于r e t i n o i d s 能减少由光 致老化所引起的皱纹，美容行业对它的研发也很感兴趣。关于r e t i n o i d s 治疗皮肤病的机制可能是它能促进上皮细胞分化。因为皮肤中的受体亚 型分布已经很清楚了，主要的二聚体是r a r 7 r x r ( z 杂二聚体，因此r a 可能通过与这种二聚体结合而控制皮肤的分化。 已经有大量的证据1 1 ，5 ，1 4 ，2 2 ，2 9 】表明癌症与r e t i n o i d s 之问有密切联系。 癌变是细胞分化的一种紊乱状态。正常情况下r e t i n o i d s 是分化和增殖的 调节剂1 30 1 。因此细胞内维生素a 的动态平衡可能会影响癌变形成的几率。 证据显示在动物体内，食物中摄取的维生素a 和类胡萝卜素能影响化学 诱导的肿瘤转化进程。此外，r a r l 3 与很多实体癌也有着潜在的联系。 r a r = l 表达的丧失与人体肿瘤的发展有关，并且r a 对肿瘤的生长抑制作 用已经显示它能诱导r a r i b 的表达。因此r e t i n o i d s 被应用于治疗和化学 预防。临床上a t r a 被用于治疗急性早幼粒细胞白血病( a p l ) 。另一个批 准用于癌症治疗的r e t i n o i d 是b e x a r o t e n e ( 图1 5 ) “。b e x a r o t e n e 被用于 治疗皮肤t 细胞淋巴癌，然而它有致畸作用。由于天然r e t i n o i d s 缺乏受 体选择性，一般情况下它们的药理学剂量接近它们的中毒剂量，因此它 们在皮肤病和癌症化学预防和治疗中的应用受到很大限制。增强r e t i n o i d s 对患病组织的靶向性和受体选择性，使它只在需要的地方发挥作用可以 最小化它的副作用。因此高效低毒的受体选择性r e t i n o i d s 的研究开发一 直以来都是药物化学家们研究的热点。 1 1 5 2r e t i n o i d s 的结构发展 r e t i n o i d 核受体被发现之前，药物化学家们已经合成了很多维生素a 的类似物去阐述r e t i n o i d s 的结构活性关系( s a r ) t 3 2 3 8 1 。在r a 受体r a r s 和r x r s 被发现之后，研究者们继续设计具有抗增殖活性的r e t i n o i d s ，但 为了区分开r e t i n o i d s 的多向性活性，他们开始集中力量去开发各种各样 能选择性抑制或激活r a r 或r x r 的某一种特定亚型的r a 类似物 3 9 , 4 0 j 。 通常一个有活性的r e t i n o i d 的结构活性关系包括一个酸性端基、一条亲酯 性的共轭多烯侧链、一个与酸性端基对应的亲酯性基团和刚性的分子构 硕士学位论文 型。例如，萘甲酸型r a 能用一个通用结构式表示。如图1 6 所示，这个 结构由体积庞大的亲酯性基团、刚性的苯环一萘环大平面共轭结构和羧 基三部分组成t 33 】。迄今为止，在结构上r e i t n o i d s 已经发展了三代。第一 代和第二代都含有几个交替的单键和双键，这使得它们的构型有很大的 可变性，以致它们能以多种构型与多个受体发生相互作用。从第三代开 始，药物化学家们开始设计一些刚性构型的r e t i n o i d s 分子，以期改善它 们的受体选择性和疗效。利用这种策略已经成功地开发了很多受体选择 性和疗效都很好豹r e t i n o i d s 药物 4 0 1 。萘甲酸型的a d a p a l e n e 和乙炔型的 t a z a r o t e n e 是其中最成功的例子。同时，通过对r a 的衍生物如酯和酰胺 的合成也已经开发成功了很多r a 前药( p r o d r u g s ) ，如全反式维a 酰基糖 苷酸 2 7 1 和4 - h p r 2 引。 ；声、，1 。：、c o o h 场蛐6 缸锄叩r 、7 ，。：i 、。夕 6 。酬锄攀 。 b e n z e n e - n a p h t h a l e n eg r o u p f i g 1 6g e a e r a ls t r u c t u r eo fn a p h t h o y i o i y i i cr a 凰1 6 萘甲黢型r a 的通用结构式 1 r a r 选择性的r e t i n o i d s r a 由一个环己基环、一条共轭多烯链和末端羧基组成，最早开发的 r a 类似物是没有不稳定多烯链的芳香化合物，并且是r a r 激动剂 ( a g o n i s t ) 。t t n p b l 4 u ( 图1 7 ) 是第一个稳定而且有效的r a r 选择性激动剂 。引入芳香环和杂原子对r e t i n o i d s 结构进行修饰已经成功地获得了具 有显著化学稳定性和生物利用度的r a r 选择性激动剂如a m 8 0 3 4