（有机化学专业论文）噁唑类化合物的合成方法研究.pdf

硕i j 学化论文 摘要 嗯唑、苯并嗯唑以及2 乙酰基苯并嗯唑类化合物的合成及其生物活性的研究 是杂环农药、医药、光学材料、防火材料等领域中的一个重要发展方向。其中这 三类化合物的构建方法学研究越来越受到化学工作者的重视。 本课题组在杂环化合物合成方法研究中取得了一些进展。本论文首先研究了 邻丙酰氨基苯酚在p o c l 3 d m f 条件下的反应，结果以2 0 8 的收率得到了2 乙酰 基苯并嗯唑。经过详细研究，发现该反应首先得到中间产物2 乙基苯并嗯唑，然 后进一步氧化得到2 乙酰基苯并嗯唑，利用我们建立的方法合成了6 个2 乙酰基 苯并嗯唑类化合物，收率2 0 左右。而邻氨基苯酚在p o c l 3 d m f 条件下反应， 高产率地得到苯并嗯唑。同时研究了a 乙酰氨基酮在p o c l 3 d m f 条件下的反应， 结果只得到2 ，4 ，5 三取代嗯唑类化合物。 在合成a 乙酰氨基酮原料的过程中，由邻二酮化合物出发，得到邻羰基肟。 空间位阻较大的邻羰基肟在z n h o a c 体系中反应时，没有得到6 c 乙酰氨基酮， 而是得到脱去a 乙酰氨基的单酮产物。经过研究，我们认为首先是肟基被还原为 氨基，然后经由消去氨基得到酮。 研究了邻氨基苯酚和羧酸在p o c l 3 条件下以c h c l 3 为溶剂合成了2 一烷基、2 芳基、2 苯乙烯基苯并嗯唑类化合物。并研究了反应温度、溶剂、羧酸的活性、 物料比对反应产率的影响，通过对这些影响因素的研究发现，羧酸的活性对产率 的影响比较大，2 烷基苯并嗯唑的产率最高。在优化的条件下高收率地合成了一 系列该类化合物。同时研究了n 氨基酮和羧酸在p o c l 3 条件下以c h c l 3 为溶剂， 高收率地合成了2 ，4 ，5 三取代嗯唑化合物。 关键词：嗯唑；苯并嗯唑；2 乙酰基苯并晤唑；合成方法 a b s t r a c t s y n t h e s i sa n db i o a c t i v i t ys t u d yo fo x a z o l e s ，b e n z o x a z o l e sa n d2 。a c y l b e n z o x a - z o l e si so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tf i e l d si nh e t e r o c y c l ep e s t i c i d e ，m e d i c i n a l ，o p t i c a l m a t e r i a la n df i r e p r o o fm a t e r i a l r e c e n t l ym o r ea n dm o r es y n t h e t i cc h e m i s t sp a i d a t t e n t i o nt ot h es y n t h e t i cm e t h o d o l o g i e so fo x a z o l e s ，b e n z o x a z o l e sa n d2 。a c y l b e n z o x _ a z o l e s i nc o n t i n u a t i o no fo u rs t u d i e st o w a r d sh e t e r o c y c l ec o m p o u n d s ，w es t u d i e dt h e r e a c t i o no f ( 2 一h y d r o x y p h e n y l ) p r o p i o n a m i d e u n d e rp o c l 3 d m fa n dg o t2 。a c y l - b e n z o x a z o l ew i t hay i e l do f2 0 8 a f t e rm e c h a n i s mi n v e s t i g a t i o n ，w ef o u n dt h a t 2 一a c y r l b e n z o x a z o l ew a sc o n v e r t e df r o m2 - e t h y l b e n z o x a z o l e w h i c hf r o m - ( 2 _ h y d r o x y 。 p h e n y l ) p r o p i o n a m i d eu n d e rp o c l 3 d m fc o n d i t i o n w h i l ea a c e t a m i d o n eu n d e rt h e s a m ec o n d i t i o n ，2 ，4 ，5 - t r i s u b s t i t u e do x a z o l e sw a s f o r m e d i nt h ec o u r s eo fp r e p a r a t i o no ft h es t a r t i n g m a t e r i a la - a c e t a m i d o n ef r o m a o x o o x i m e t h es t e r i c a l l yh i n d r a n c en o x o o x i m ew a sc o n v e r t e dt o k e t o n eu n d e r z n h o a cc o n d i t i o n t h et r a n s f o r m a t i o nc o m m e n c e sf r o mt h er e d u c t i o no fa o x o o x i m et o0 【a m i n o k e t o n em e d i a t e db yz n h o a cf o l l o w e db yad e a m i n a t i o n a l i p h a t i ca c i d s ，a r o m a t i c a c i d sa n dp a r y l - c t ，p u n s a t u r a t e da c i d sr e a c t e dw i t h d a m i n o p h e n o l u n d e rp o c l 3i nr e f l u x i n gc h c l 3 ，2 一a l k y l ，2 a r y l a n d 2 。s t y r y l b e n z o x a z o l e sw a sf o r m e dr e s p e c t i v e l y t h eo p t i m i z a t i o no f r e a c t i o n c o n d i t i o n s ， i n c l u d i n gr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s o l v e n t ，c a r b o x y l i ca c i d sa c t i v i t ya n d t h er a t i oa m o n g t h er e a g e n t sw a st h e ni n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o w nt h a t t h ec a r b o x y l i ca c i d s a c t i v i t yp l a y e da ni m p o r t a n tr o l ea m o n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s u n d e rt h eo p t i m a l c o n d i t i o n s ，r e a c t i o n so far a n g eo fc a r b o x y l i ca c i dw i t hp o c l 3w e r ec a r r i e do u ti n c h c l 3a tr e f l u x i n g a l lt h er e a c t i o n sp r o c e e d e dt oa f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n g2 p a l k y l ， 2 a r y la n d2 s t y r y lb e n z o x a z o l e sc o r r e s p o n d i n g l y w h i l ea - a c e t a m i d o n e su n d e rt h e s a m ec o n d i t i o n ，2 ，4 ，5 一t r i s u b s t i t u e do x a z o l e sf o r m e di ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s k e yw o r d s ：o x a z o l e ；b e n z o x a z o l e ；2 - a c y l b e n z o x a z o l e ；s y n t h e t i cm e t h o d i l l 湖南大学 学位论文原创性：声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：扣、矿收 日期一f 睥 月厂日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密回。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：杠鼠：恹 刷醛轹沙闾芦汐i 刊p 日期：萨驴月争日 日糁萨7 月髟日 硕1 ：学位论文 第1 章绪论 1 1嗯唑类化合物命名 嗯唑类化合物根据有机化学命名规则“1 将位置编号如下 1 5 盯易2 4 、n 3 嗯唑 1 2 嗯唑化合物的合成研究进展 4 1 易2 謦 苯并噫唑 嗯唑化合物是一类重要的杂环化合物，各种取代的嗯唑化合物在药物、发光 等方面有着广泛的用途，因此它的合成研究受到化学家的关注。 1 2 1 酰胺与邻羟基酮缩合合成取代嗯唑 甲酰胺与2 羟基一3 氧代丁二酸二乙酯在加热的条件下发生缩合反应( 图 1 1 ) ，可以生成4 ，5 嗯唑二甲酸乙酯，然后在n a o h 水溶液中水解，进而经脱羧 得到不含取代基的噫唑，总产率可达3 5 乜1 。 o e t + h c o n h z 1 2 0 n a o h ，h 2 0 一q u i n o l i n e e tc u 图1 1 无取代基团嗯唑的合成 伯胺和酸酐反应首先得到酰胺，然后分子内缩合得到2 取代4 氰基5 氨基嗯 唑化合物3 ( 图1 2 ) 。该反应操作简单，合成步骤也比较短，反应条件温和( 室温) ， 但是产率有所偏低，只有4 3 的产率。 州熘h + ( r c o ) 2 0 图1 2 取代嚼唑的合成 r v n 、 占矿渊 | n h 2 冷咀 q ol 嚅哗类化合物的合成方法研究 1 2 2 仅偶氮酮1 ，3 偶极环加成构建唔唑结构 该类反应一般是在c u 催化下反应，例如口偶氮酮与苯乙腈在c u 催化下， 1 2 0 c 反应，可以得到嗯唑结构的化合物( 图1 3 ) ，产率约为3 4 h 1 。 n 2 + p h c n c u 1 2 0 p h m e 图1 3a 偶氮酮与苯乙腈合成嗯唑类化合物 1 2 3a 一叠氮酮与酰氯合成多取代嚼唑 通过a 叠氮酮或者是a 叠氮酯与酰氯在三苯基磷催化下可生成取代嗯唑f 图 1 4 ) ，当取代基不同的时候，产率也有所差别吲，当r 2 和r 3 为甲基，r 1 为苄基 的时候产率相对高一些。 r 芦c ho r 2 岫c o c l 掣p h h 江n 3d 产灯。 r 1 - m e ，e t ，一c h 2 p hr 3 = m e ，e t ，。p h r 2 = m e ，e t ，。p h 图1 4 伍一叠氮酮与酰氯合成嗯唑类化合物 1 2 4a 一酰氨酮类化合物经过r o b i n s o n g a b r i e l 反应合成嗯唑 通过a 酰氨酮类化合物经过r o b i n s o n g a b r i e l 反应在p c i 5 ，h 2 s 0 4 ，p o c l 3 ， 或者s o c l 2 作用下合成嗯唑类化合物，但是产率比较低，后来研究发现改用多聚 磷酸( p p a ) ( 图1 5 ) - 7 以将产率提高到5 0 6 0 1 ，例如以1 - 苯基一1 一乙酰氨基2 丁 酮在多聚磷酸作用下可以得到2 一甲基4 乙基5 苯基嗯唑。 弘_ h已丛 p 八个 朗v 孓 、n 图1 52 甲基4 乙基5 苯基噶唑的合成 1 2 5 酮类化合物在微波辐射下合成嗯唑 利用酮类化合物和【羟基- ( 2 ，4 二硝基苯磺酰氧基) 碘】苯( h d n i b ) 在微波辐射 作用下生成嗯唑类化合物( 图1 6 ) ，该反应时间短，产率较高( 7 0 以上) ，操作简 单，不需要溶剂，而且后处理容易，是一种对环境友好的绿色反应h 1 。 硕f j 学位论文 o 、n 竹 + 铀。- 0 r k 乎 r 卜乎l r i = p h ，m e r 3 c o n h 2 n m i r a = p h ，m e 图1 6 利用酮类化合物合成嗯唑类化合物 1 3嗯唑化合物的应用研究进展 v 孓凡 只r n 嗯唑是一类非常重要的化学中间体，它本身在很多方面有着不可替代的作用， 而且在和其他化合物结合后可以应用于更多的领域，嗯唑化合物的应用主要集中 在药物、荧光增白、发光、成像等方面呻1 。 1 3 1嗯唑在药物中的应用 杂环化合物因为有着独特的生物活性被广泛用于药物合成当中，嗯唑化合物 作为一个五元杂环化合物同样有着很好生物活性而被应用于医药研究。例如化合 物2 ( ，n 二甲基) 4 一乙基5 苯基嗯唑和2 一( 4 ，5 二甲基) 嗯唑乙酸具有抗炎和止痛 作用的药物阳1 ，另外嗯唑类化合物4 甲基5 ( 2 氯乙基) 嗯唑因具有催眠和抗惊厥 作用而用作催眠药物n0 1 。在药物研究中还有很多利用嗯唑类化合物和其他杂环 化合物进行键联，如嗯唑与噻唑或是呋喃连接的衍生物具有抗菌、抗病毒作用 【1 2 。1 3 。 、 、卜n | l 氐，c o o h 八 2 - ( n , n 一二甲基) 一4 一乙基一5 一苯基噫唑2 - ( 4 ，5 - 二甲基) 嗯唑乙酸 叫邺，为 4 甲基- 5 ( 2 一氯乙基) 哮唑 3 乜 哮哗类化合物的合成方法研究 1 3 2 嗯唑在荧光增白剂中的应用 目前嗯唑的荧光增自主要用于棉花和聚脂的荧光增白，应用于荧光增白的嗯 唑类化合物主要是2 ，5 二苯基嗯唑和2 , 5 二苯乙烯基嗯唑两种化合物“4 j 引，这两 种化合物的荧光增白的效果较好，目前一些改进的荧光增白剂通常是在这两种化 合物的结构基础上加以修饰而衍生出来的。 2 , 5 二苯基嗯唑2 , 5 二苯乙烯基嗯唑 1 3 3 嗯唑在摄影技术中的应用 在嗯唑环上含有一些特殊取代基的时候，有的化合物往往具有很好的光敏作 用，可用于增强摄影技术中卤化银的沉淀作用，可以增强感光性能，提高成像效 果，例如化合物2 ( 4 氨基苯基) 嗯唑已经广泛用于摄影技术的成像作用n 引。 ，广n 之扒 呲 2 - ( 4 一氨基苯基) 嗯唑 1 3 4 晤唑在其他方面的应用 2 ，5 二苯基嗯唑能够提高硅树脂、润滑剂、人造橡胶和天然橡胶的抗氧化作 用，并且可以降低空气和水中游离离子对橡胶的侵害n ，目前该技术已经广泛应 用于提高人工合成橡胶和天然橡胶的物理性能。 1 4苯并嗯唑类化合物的合成研究进展 苯并嗯唑是嗯唑的一个衍生物，因为引入了一个苯环，所以合成方法也发生 了改变。目前对苯并噫唑类化合物的合成方法研究的比较深入，利用不同的反应 底物( 邻氨基苯酚或者邻酰氨基卤代苯等化合物) 在不同的反应条件下诸如：微波辐 射、金属催化、强酸催化缩合等行之有效的方法合成出了苯并嗯唑类化合物，开 发了很多苯并嗯唑类化合物的合成方法，不过这些合成方法一般都是由下面这两 条合成路线衍生出来的n 町( 图1 7 ) 。 硕 j 学位论文 r 领江r r g r 一三：珍y 员r 图1 7 苯并唔唑类化合物的合成路线 1 4 1 邻酰氨基卤代苯在金属催化下合成苯并嚼唑 第一种金属催化法是利用邻酰氨基卤代苯在金属催化下反应获得目标化合 物，主要是利用金属催化活化c x 键发生偶联反应。如：在c u i 和c s 2 c 0 3 催化 下邻酰氨基卤代苯发生c 0 键偶联环化反应n 引，该方法产率较高，但反应温度比 较高( 1 1 0 ) ，催化剂用量也较大( 2 e q c s 2 c 0 3 ) ，而且对原料的结构要求比较苛刻， 只能在卤代苯的邻位具有酰氨基结构方能发生反应，例如利用该方法合成2 乙基 苯并嗯唑( 图1 8 ) 。 r ，q n x 0 嘞c 哂u l 磊r ，g y 图1 82 乙基苯并嗯唑的合成 另外一种金属催化方法是利用邻二卤代苯与酰胺在金属铜或者钯催化下发生 反应 1 9 , 2 0 ( 图1 9 ) ，该反应所需要的催化剂的量比较少，产率也较高，但是反应温 度也较高( 1 1 0 。c ) ，而且在合成结构较为复杂化合物的时候，原料不易获得，这样 对于合成目标化合物来说就比较困难了。 r g ：+ 刚八0r 訾r 9 0 矿r 图1 9 利用邻二卤代苯与酰胺合成苯并嗫唑类化合物 1 4 2 邻氨基苯酚与羧酸缩合法合成苯并嗯唑 第二种方法是邻氨基苯酚与羧酸及其衍生物或者是醛在不同的条件下反应。 邻氨基苯酚与羧酸在催化剂p p h 3 作用下成环反应口，该方法操作简便，产率可观， 但是反应温度较高0 5 0 c ) ，反应时间长( 5 小时) ，总体来说反应条件较为苛刻( 图 1 1 0 ) ，例如苯甲酸和邻氨基苯酚在上述条件下反应可以得到2 苯基苯并嗯唑。 嗯唑类化合物的合成方法研究 c o o h 囟+ ：囝 p p h 3 ，c l a c c n q 图1 1 0 苯甲酸和邻氨基苯酚合成2 苯基苯并嚼唑 邻氨基苯酚与醛在单质碘催化作用下发生缩合成环反应，不需要溶剂，室温 下反应，条件温和，后处理简便，而且产率也较高心引，在底物结构合适的情况下 非常适用该合成方法，是一种较为理想的合成该类化合物的方法，例如以苯甲醛 和邻氨基苯酚为原料，在上述条件下合成2 苯基苯并嗯唑，产率可以达到8 0 f 图 1 1 1 ) 。 由+ ：囝_ 卜 g 图1 1 l 苯甲醛和邻氨基苯酚合成2 苯基苯并嗯唑 邻氨基苯酚与酰氯在醋酸碘苯催化作用下发生成环反应( 图1 1 2 ) ，该反应温 度是乙醇回流温度，反应条件较温和，后处理简便，产率较高心3 1 ，在合成苯并嗯 唑类化合物的方法中具有很大优势。 由+ ：囝訾 q ： 图1 1 2 苯甲酰氯和邻氨基苯酚合成2 苯基苯并嗯唑 1 4 3 其他合成苯并嘿唑的方法 目前有人利用了微波辐射的方法成功的合成了苯并嗯唑，该反应时间较短， 不需要溶剂，是一个对环境友好的绿色反应( 图1 1 3 ) ，将绿色化学的优点充分展 现，但有一个不足的地方就是产率偏低，只有3 5 1 拘产率心引。 r 0 啪。h 一r g o 矿r 图1 1 3 微波辐射的：f i - 法合成苯并嚼唑类化合物 6 硕l j 学位论文 1 5 苯并嗯唑类化合物的应用研究进展 苯并嗯唑类化合物具有许多独特的化学和物理性质，有着其他化合物不可替 代的作用心副，苯并噫唑类化合物被广泛用于制药、材料、荧光增白等方面，下面 从具体的应用加以论述。 1 5 1 苯并嗯唑类化合物在药物中的应用 苯并曙唑类化合物是一类重要的医药中间体，这类化合物具有抗炎、抗菌、 抗肿瘤等多种生物活性5 1 ，很多药物中含有苯并嗯唑结构片段，在设计合成 药物时，往往将其作为母体化合物，例如目前已经被用于临床的抗炎药苯嗯洛芬 ( b e n o x a p r o f e ) 和氯唑沙宗( c h l o r z o x a z o n e ) 乜引，该类药物具有药效快，毒副作用小， 可以作为安眠药和止痛药使用乜7 2 引；在农业上也有很多以苯并嗯唑为母体的农 药，常常在苯并嗯唑结构上连有氨基酸、氟、氯等基团，修饰后的苯并嗯唑具 有多种生物活性，诸如杀菌、除草和对植物病毒的杀灭具有很好的作用，例如 t a k e h i t om o u r i 等人发现的具有很好杀螨活性的除草剂威霸是多氟苯基苯并嗯唑 衍生物3 幻。 h c ia 旺。 苯噫洛芬氯唑沙宗 ff 威霸 1 5 2 苯并嗯唑类化合物聚合物的应用 苯并噫唑类聚合物( p b o ) 的种类比较多，这类聚合物具有一些特殊的性质， 诸如耐热性，耐腐蚀性，阻燃性等特殊性质口3 1 ，可以被用于耐热材料：同 时若是对这些聚合物的主链加以修饰，连接更大结构的分子时，将会 进一步增强该类聚合物的物理性质，从而可以应用于对物理性质要求 更高的航空航天、防火服制造等领域5 1 。还有一些苯并嗯唑类聚合物可作为液 晶材料口6 1 。 嗯唑类化合物的合成方法研究 1 5 3 苯并嗯唑类化合物作为光学材料的应用 苯并嗯唑类化合物大多具有较强的荧光性能而被用于荧光增白剂7 1 和感光乳剂 中的增感染料及超增感剂8 1 。例如目前普遍使用的聚酯型( d t ) 增白剂即为苯并嗯 唑型结构口引，苯并嗯唑噻吩型荧光增白剂( e b f ) ，双苯并嗯唑二苯乙烯型荧光增 白剂h 们。利用苯并嗯唑类化合物很强的荧光，并通过对其分子特定的修饰，可用 于传感器中的荧光试剂，如梁淑彩等人以5 马来酰亚胺2 ( 间马来酰亚胺基苯基) 苯并嗯i 雄( d m p b ) 为荧光试剂，利用荧光光度法直接测定了还原型谷胱甘肽h ， k i y o s h it a n a k a 等人报道了2 ( 3 ，5 ，6 三氟2 羟基4 甲氧基) 苯并嗯唑能作为荧光 探针来检测镁离子h 引。 m 应n m eq o c h a ff 2 - ( 3 。，5 ，6 - 三氟2 - 羟基4 甲氧基) 苯并嗯唑 e b f 1 5 4苯并嗯唑类化合物在其它方面的应用 苯并嗯唑类化合物还可以作为液体闪烁剂 4 a 9 闪烁剂广泛应用于监测器中的 光学传感器。苯并嗯唑类化合物可作为光学增感剂，使图像更为清晰。苯并嗯唑类 化合物作为某些聚合物改性试剂，如p p v 聚合物主链中嵌入苯并嗯唑分子后能够 改良p p v 的发光特性引。 1 62 酰基苯并嗯唑类化合物的合成研究进展 2 一酰基苯并嗯唑类化合物在药物研发方面具有重要的意义h 5 1 ，因此开展这类 化合物合成方法学研究与生物活性研究，对新药合成和筛选探索具有非常重要的 意义。目前主要有两种经典的合成方法，一是直接氧化法，一般是将仲羟基氧化 为羰基；二是利用酰氯直接和苯并噫唑类化合物进行键联得到2 一酰基苯并嗯唑类 化合物。 & 硕i j 学位论文 1 6 1羟基氧化法制备2 一酰基苯并嚼唑 目前2 酰基苯并嗯唑的合成方法比较常用的是羟基氧化法，文献报道h 引了由 2 羟基丙酸与邻氨基苯酚在水中以微波辐射合成了2 ( 1 羟基乙基) 苯并嗯唑。当 反应完成后减压蒸馏出水，加入环己烷作为溶剂，以m n 0 2 为氧化剂，回流1 2 小 时，以1 6 的产率得到2 乙酰基苯并嗯唑，这种方法通过两步反应得到目标化合 物，反应条件较为温和，但是总产率比较低，反应时间较长，很大程度上制约了 该反应的应用( 图1 1 4 ) 。 m 尺洲+ q ：= 2 一h 2 0 _ g h o h g h 图1 1 42 乙酰基苯并唔唑的合成 另外一种氧化方法是经典的醇氧化法，d e s s m a r t i n 碘氧化法h7 1 。该合成法 利用d e s s m a r t i n 氧化剂可以将仲羟基氧化为羰基的性质，而将其应用在2 酰基 苯并嗯唑类化合物的合成中( 图1 1 5 ) ，该反应条件更为温和，产率比较高，在底 物结构合适的情况下该反应优点比较明显c 4 a ： p b f 、 n h h n = c n h o d e s s m a r t i n 氧化荆 d e s s - m a r t i n o x i d a t i o n p b f 、 n h h n = c i n h ， n i 图1 - 1 5d e s s m a r t i n 碘氧化法合成2 酰基苯并晤唑 1 6 22 一氰基苯并嗯唑制备2 酰基苯并嗯唑 该方法首先合成2 氰基苯并噫唑h 9 1 ，然后利用格氏试剂的亲核性，在异丁基氢 化铝催化下可以加速格氏试剂与氰基发生亲核反应，可得到目标化合物，可以利用 不同取代基团的格氏试剂来合成不同取代基的2 酰基苯并噫唑，例如有文献报道利 用有甲基溴化镁与2 氰基苯并嗯唑反应得到目标化合物2 乙酰基苯并嗯唑晦引。 噫哗类化合物的合成方法研究 一吖c 。 8 、s 苦。h 一1 5 0 。c g 卜n 畿g h 图1 1 6 甲基溴化镁与2 一氰基苯并嚼唑合成2 乙酰基苯并嚼唑 1 6 3 其他合成方法 有文献报道了利用n a n 0 2 在醋酸溶液中进行缩环反应得到了2 酰基苯并嗯 唑类化合物，反应操作简单，反应条件较为温和，但是对原料的结构要求比较苛 刻，原料不易获得，而且反应是缩环反应，原子经济性不好，产物的产率偏低， 只有2 0 的产率1 ： n a n 0 2 p , c o h 图1 1 7 缩环反应合成2 酰基苯并嚼唑类化合物 1 72 酰基苯并嗯唑类化合物的应用研究进展 2 酰基苯并嗯唑类化合物具有杂环仅酮结构，具有独特的生物活性，在医药 的研究与开发领域受到了广泛重视h 引，对其应用研究主要集中于药物的研发领域 中。 2 酰基苯并嗯唑类化合物对脂肪族酰氨水解酶在水解大麻素类化合物时有很 好的抑制作用啼副，大麻素类化合物在被脂肪族酰氨水解酶水解后会释放出对人体 造成伤害的物质，而引起人体生理混乱，因此若能抑制这种作用就显得很重要了。 药物学家通过不断筛选发现2 ( 9 烯1 7 碳酰基) 苯并噫唑和2 ( 7 苯基庚酰基) 苯 并嗯唑对上述现象具有很好的抑制作用。 o o 2 ( 9 烯1 7 碳酰基) 苯并唔唑2 ( 7 一苯基庚酰基) 苯并唔唑 硕i ：学位论文 另外，丝氨酸具有抑制登革热病毒的作用，但是其靶向性比较差。现代药物 学家研究发现，当丝氨酸与2 酰基苯并嗯唑类化合物进行键联后，可以提高丝氨 酸的靶向性，从而更好地抑制登革热病毒的作用h 引，如化合物多肽a 酮苯并嗯唑 具有这样的生物活性。 n h 2 h n 一矿 a ，z 、h a 嗯哗类化合物的合成方法研究 2 1引言 第2 章2 乙酰苯并嗯唑类化合物合成 ( p o c l 3 ) 将二甲基苯胺甲酰化随3 1 ，为表彰他们的这一贡献，而将此反应称为 如, v 黼( s o c l 2 ) 、草酰氯( c 2 0 2 c 1 2 ) 和碳酰氯( r c o c l ) 等，- qn , n - 二甲基甲酰胺 较高【5 5 1 。 m 山e 删一一m 妇e m e 甲h a m e 内v h + p o c l 3 一m e n 丫c l m e 6。2n m e 婶c l o 眦i 宇2 基) 3 二甲胺基丙烯醛和2 甲酰基吡啶酮并【2 ，1 ，b 】苯并噫唑哺酣( 图2 2 ) ，并且提出 o h md m f g x + 嗡h 。 图2 2 邻乙酰氨基苯酚在v i l s m c r i e r 条件下的反应 在此基础上，我们研究了与邻乙酰氨基苯酚结构相似的邻丙酰氨基苯酚和口 乙酰氨基酮与v i l s m e r i e r 试剂( p o c l 3 d m f ) 的反应情况。 硕i j 学位论文 2 22 一丙酰氨基苯酚与d m f p o c l 3 合成2 乙酰基苯并嗯唑 本节主要目的是研究邻乙酰氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂的反应历程能否适用 于邻丙酰氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂的反应，因为二者的结构是很相似的，若是 按照相同的反应历程，我们可以得到预期的目标化合物2 ，4 二甲基吡啶酮并2 ，1 ，b 1 苯并噫唑，但是邻丙酰氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂的反应得到的却是2 乙酰基苯 并嗯唑。由此说明邻乙酰氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂的反应历程不适用于邻丙酰 氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂反应。 0 h 一n h 2 1 a d m f ，p o c l a c i c h 2 c h 2 c l 图2 3 邻丙酰氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件下的反应 2 2 14 一取代2 丙酰氨基苯酚的合成 因为邻丙酰氨基苯酚和邻乙酰氨基苯酚在结构和性质上相似，而且反应过程 也相似，于是我们参考李可来在其学位论文中的合成邻乙酰氨基苯酚的方法。我 们用水做溶剂，在水中加入邻氨基苯酚( 微溶解于水) ，搅拌下缓慢滴加1 1 当量的 丙酸酐，反应迅速，在丙酸酐滴加完之后半小时，t l c 监测发现几乎没有原料了， 反应完毕之后抽滤干燥，通过g c m s 检测发现并没有其他产物。通过相同的方 法分别合成了4 甲基、4 氯、4 叔丁基、4 苯基、4 一硝基邻丙酰氨基苯酚，而且产 率都在9 0 以上( 表2 1 ) 。通过g c m s 分析，产物纯度已经可以用于下一步反应 的原料，不再需要提纯。 o r i n h h 2 h 2 幽0 只肛： 2只乙八n 1 ( a - o 2 ( a - t ) r 1 = 图2 44 取代2 丙酰氨基苯酚的合成 萤“ 孑q 孙幼凇削幻甜州d陬卧 = 阳 协他化能伯”卅a愀卧 嗯畔类化合物的合成方法研究 表2 14 取代2 丙酰氨基苯酚的合成 2 2 25 一取代2 一乙酰基苯并唔唑的合成 在获得邻丙酰氨基苯酚后，我们按照邻乙酰氨基苯酚的v i l s m e r i e r 反应的条件 进行以邻丙酰氨基苯酚为原料的v i l s m e r i e r 条件下反应，在以1 ，2 二氯乙烷为溶 剂，用7 当量的p o c l 3 和2 5 当量的d m f 制得v i l s m e r i e r 试剂，然后加入邻丙酰 氨基苯酚，在8 5 9 0 之间反应3 个小时，冷却至室温，加入适量的三氯甲烷和碎 冰，然后用5m o l l 的n a o h 溶液调节p h 值至8 左右，调节p h 值的过程会放出大 量的热，将会升高温度，为防止温度过高会使得产物结构发生变化或是引起副反 应的发生，所以温度控制在2 0 以下。粗产物的成份很复杂，柱分离，我们得到 一主要产物，经过1 h n m r 表征和m s 的表征，确认产物的结构为2 乙酰基苯并 嗯唑，我们利用相同的反应条件合成了另外五个不同取代基团的2 乙酰基苯并嗯 唑( 表2 2 ) 。 r 肛：截肛h 2 ( a - f ) r 1 = - h2 a - m e2 b c i2 c f b u2 d n 0 22 e p h甜 3 ( a - f ) r 1 = h3 a m e3 b c l3 e t - b u3 d n 0 2 3 e p h3 f 图2 55 取代一2 一乙酰基苯并嗯唑的合成 硕l ：学位论文 表2 25 取代2 乙酰基苯并唔唑的合成 我们认为这一过程可能是邻丙酰氨基苯酚首先在v i l s m e r i e r 试剂作用下生成 2 乙基苯并噫唑，在生成2 乙基苯并嗯唑后，因为v i l s m e r i e r 试剂具有一定的氧 化性【5 7 1 ，一部分2 乙基苯并嗯唑与p o c l 3 d m f 作用得到2 乙酰基苯并嗯唑。我 们认为2 乙基苯并嗯唑后有一个互变异构体l ，我们知道v i l s m e r i e r 试剂( p o c l 3 d m f ) 具有亲电性，而l 的结构决定了v i l s m e r i e r 试剂可以进攻多个位置，这也是 粗产物成份复杂的原因。 r o。、hd m f p o c i 雌r 旺y - 旺h h 8 图2 65 取代2 乙酰基苯并嗯唑的形成路径 附o 一 r 姒n 广 l 虽然邻丙酰氨基苯酚与v i l s m e r i e r 试剂的反应没有获得我们预期的目标化合 物，但是由此开发出了一种新的2 乙酰基苯并嗯唑的合成方法。 目前在合成2 酰基苯并嗯唑的方法中，一般是利用含有羟基的i j 体化合物为 原料，将羟基氧化，有文献报道以m n 0 2 为氧化剂在环己烷中将2 ( 1 羟基乙基) 苯并噫唑氧化为2 乙酰基苯并嗯唑，利用d e s s m a r t i n 碘氧化法【4 6 ，4 7 ，4 8 l 都可以完 成这样的反应，但是该类方法存在着合成步骤较长，原料的结构比较复杂，产率 偏低等不足之处。我们开发的这种合成2 乙酰基苯并嗯唑的方法所使用的原料较 为简单，邻丙酰氨基苯酚为原料在d m f p o c l 3 作用下，反应3 个小时即可得到目 标化合物了，反应的操作也较为简单，在产率上甚至比文献所报道的利用m n 0 2 1 5 嚯哗类化合物的合成方法研究 作为氧化剂将羟基氧化为羰基的产率要蒯4 6 1 ，而文献报道的反应时间是1 2 个小 时，从这一反应条件来看新开发合成2 乙酰基苯并嗯唑的方法还是有很大优越性 的。 我们将邻丙酰氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件下的反应结果与实验室原有的工作 即邻乙酰氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件下的反应结果相对比，发现没有按照邻乙酰 氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件下的反应历程的产物生成，若按照相同的反应历程， 所得到的产物应该是化合物2 ，4 一二甲基吡啶酮并2 ，1 ，b 1 苯并噫唑，但是我们将 粗产物通过g c m s 和l c m s 分析，均未发现有该化合物的存在，所以我们认为 尽管邻丙酰氨基苯酚和邻乙酰氨基苯酚的结构比较相似，但是其反应历程还是发 生了变化，在邻乙酰氨基苯酚的v i l s m e r i e r 条件下的反应机理中，形成了一个由 邻乙酰氨基苯酚和2 甲基苯并嗯唑的一个二聚体( m ) ，因而我们想到是否因为邻 丙酰氨基苯酚和2 乙基苯并嗯唑都增加了一个甲基而增大了空间位阻，从而阻碍 了二者形成二聚体的可能，加大了反应难度，于是我们就考虑通过提高反应温度 来克服位阻所带来的影响，希望能够让丙酰氨基苯酚和2 乙基苯并嗯唑形成一个 二聚体( k ) ，我们先后改用p o c l 3 和d m f 作为反应溶剂，反应温度也分别提高到 9 5 1 0 0 和1 0 5 1 1 0 ，但是将反应后的粗产物通过g c m s 和l c m s 分析，反 应结果与与以1 ，2 二氯乙烷为溶剂的反应结果相似，没有检测到化合物2 ，4 二甲 基吡啶酮并f 2 ，1 ，b 1 苯并嗯唑的存在。 q 兮八 g p 扩v p - - x = 4 、 o hu h mk 在v i l s m e r i e r 条件下的反应中，很多反应往往因为底物结构发生轻微的变化 就会得到大相径庭的结果，邻乙酰氨基苯酚和邻丙酰氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件 下的反应再次体现了这一现象。 2 32 乙基苯并嗯唑与dm f p oc 1 3 合成2 乙酰基苯并嗯唑 我们利用2 乙基苯并嗯唑为底物来做v i l s m e r i e r 条件下的反应主要通过反应 的结果来证明2 乙基苯并嗯唑是否是邻丙酰氨基苯酚在v i l s m e r i e r 条件下的反应 所要经过的一个中间体，同时希望能够提高2 乙酰基苯并嗯唑的产率。 硕l j 学位论义 2 3 15 取代2 乙基苯并嗯唑的合成 我们按照李可来的在学位论文中的5 取代2 甲基苯并嗯唑的合成方法来合 成5 取代2 乙基苯并嗯唑，我们以1 0m l 三氯甲烷为溶剂，1 0m m o l 邻丙酰氨基 苯酚为原料，加入1 4 当量p o c l 3 ，加热回流约1 个小时，这时候固体完全溶解， 经过后处理，我们得到了1 4g2 乙基苯并嗯唑，产率是9 5 3 。我们用这个方法合 成了另外五个不同取代基团的2 乙基苯并嗯唑( 表2 3 ) 。 r 肛：置肛p 2 ( a - f ) r 1 = - h2 a m e2 b c i2 c 卜b u2 d - n o ，2 e p h2 f 4 ( a - f ) r ，= h4 a m e4 b c l4 c t - b u4 d - n 0 ，4 e p h 4 f 图2 75 一取代2 乙基苯并嗯唑的合成 表2 35 取代2 乙基苯并嗯唑的合成 2 3 25 一取代一2 一乙酰基苯并嚼唑的合成 以1 ，2 二氯乙烷为溶剂，用2 5 当量的d m f 和7 当量的p o c l 3 制得v i l s m e r i e r 试剂，然后加入底物2 乙基苯并嗯唑，在8 5 9 0 反应3 个小时，冷却至室温， 加入适量的三氯甲烷和碎冰，然后用5m o l l 的n a o h 溶液调节p h 值至8 左右， 调节p h 值的过程会放出大量的热，温度会升高，为避免温度过高会发生副反应， 所以调节p h 值应在冰水浴中进行，温度控制在2 0 以下。产物很复杂，经柱分 离，我们依旧只得到了2 乙酰基苯并噫唑，且产率没有获得提高，整个反应结果 与以邻丙酰氨基苯酚为原料的反应结果极为相似，从这一点可以看出，2 一乙基苯 嗯唑类化合物的合成方法研究 r 肛卜蠲戳肛k r 1 = - h 4 ar 1 ：h 3 a 。m i ee b。m e 磊 盟4 ，a 。磊 - 卜b u4 d i 苫u 三苫 n 0 24 e k 夏一3 e _ p h4 f 鬲23 f 图2 85 取代2 乙酰基苯并嗯唑的合成 表2 45 取代2 乙酰基苯并曝唑的合成 2 4 邻氨基苯酚与d m f p o c l 3 合成苯并嗯唑 按照v i l s m e r i e r 试剂的性质，v i l s m e r i e r 试剂将首先和富电子的基团反应，那 么在邻氨基苯酚中，氨基和羟基均为富电子的基团，如果利用v i l s m e r i e r 试剂和 邻氨基苯酚反应，那么将首先和氨基或者是羟基反应，按照推理有可能得到苯并 嗯唑，于是我们决定利用v i l s m e r i e r 试剂和邻氨基苯酚反应来合成苯并嗯唑并检 验我们的推理。 以邻氨基苯酚为原料，1 ，2 二氯乙烷为溶剂，用7 当量的p o c l 3 和2 5 当量的 d m f 制得v i l s m e r i e r 试剂，在8 5 9 0 反应3 个小时，冷却至室温，加入适量的三 氯甲烷和碎冰，然后用5m o l l 的n a o h 溶液调节p h 值至8 左右，调节p h 值的 过程会放出大量的热而使得温度会升高，为避免温度过高会引起副反应的发生， 硕l ：学位论文 所以调节过程中将体系温度控制在2 0 以下，分离后经过结构表征，发现产物的 确是苯并嗯唑，且产率达到了9 0 。我们认为该反应过程是v i l s m e r i e r 试剂首先 与氨基或者羟基反应，然后通过脱去h c l 和二甲胺得到产物。反应过程如下： q ：= 2 甄q 黟i , h2 囝q 瓠一谁l 旦嘴 - - r 2 n 1 1 ( a e ) 4 ( a 。e ) r 2 = 一m er 2 = - e t r ，= 一h 11 a r1 = - h4 a m e1 1 b c i11 c 卜b u1 1 d - n 0 211 e p h1 1f 图3 25 取代2 烷基苯并唔唑的合成 表3 45 取代一2 一烷基苯并嗯唑的合成 - m e4 b c i4 c - f b u4 d - n 0 24 e - p h4f 顾l ：学位论文 我们开发了以邻氨基苯酚和直链羧酸为原料，p o c l 3 为缩合剂，高 产率地得到了2 烷基苯并噫唑的新方法，目前合成该类化合物如果以邻氨基 苯酚为原料的反应，多数在甲苯回流温度，多聚磷酸( p p a ) 为缩合剂【6 6 1 ，该方法 所得与本文的方法在产率上相当，但是多聚磷酸在高温容易释放出有毒氧化磷烟 气，容易造成环境污染甚至对人体产生伤害，而本文利用p o c l 3 为缩合剂将会 避免这一影响，因此在合成2 烷基苯