（有机化学专业论文）吡啶23d嘧啶类化合物的合成方法研究.pdf

摘要 羰基二硫缩烯酮类化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于芳环 和杂环化合物的合成中。吡啶并嘧啶类化合物是生物活性很高的杂环化合物，具 有重要的研究和应用价值。因此，将0 【一羰基二硫缩烯酮类化合物与毗啶并嘧啶类 化合物的合成相关联是一个值得探讨得研究内容。 本论文探索了一种简便有效的合成高度官能化的二氢吡啶并 2 ，3 一胡嘧啶的 方法，此方法由易得的o c 一乙酰基一0 【一氨基乙酰基二硫缩烯酮1 和便宜的试剂( 醋 酸铵，二甲基甲酰胺和三氯氧磷) 通过两步 5 + 1 加成而实现。第一步，二硫 缩烯酮l 和氨源( 来自于醋酸铵) 通过 5 c + 1 n 加成反应产率极高的得到了2 氨基一3 一氨基甲酰基一5 ，6 一二氢一4 一吡啶酮2 。第二步，2 与过量的v i l s m e i e r 试 剂( d m 胛o c l 3 ) 反应产率较高的制得了高度官能化的二氢毗啶并 2 ，3 一胡嘧啶 类衍生物：7 ，8 一二氢毗啶并 2 ，3 一翻嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮3 ( 当r 1 = 芳基) 和7 ， 8 一二氢吡啶并 2 ，3 一翻嘧啶4 ( 当r 1 = h ) 。并对第二步反应机理进行了推测， 其中包括了一个一般的 5 + 1 加成反应及伴随此加成反应而发生的氯化乙烯化， 氯化甲酰化，氨化和芳构化反应。 本文合成了3 2 个未见文献报道的新化合物，对它们进行了m ，1 h n m r 和 1 3 c n m r 等表征，对二氢毗啶并 2 ，3 一胡嘧啶5 d 进行了单晶x r a y 衍射表征；主 要实施了四步反应，其中，吡啶酮与v i l s m e i e r 试剂的反应是一个未见文献报道 的新反应，并对这个反应的反应机理作了初步探讨。 关键词：仅- 羰基二硫缩烯酮；二氢毗啶并 2 ，3 一胡嘧啶；v i l s m e i e r 试剂 a b s t r a c t a o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l sa r ea 】【i n do fv e r s a t i l ei m e 衄e d i a t e s1 no r g a n i c s ”t h e s i s i tc a nb ew i d e l yu s e di n 向r i i l i n ga r o i n a t i ca n dh e t e m c y c i i cc o m p o u n d s + p y r i d o p y r i m i d i n e sa r ch e t e r o c y d i cc o m p o u n d sa l o n gw “hb i o - a 1 1 dp h 蚰a c o l o 西c a c t i v i t i e s t h es c i e n t i f i ca i l dp m c t i c a ld e m a n d sf o rs u c hc o m p o u n d sa r ei n c r e a s m 昏 n e b r c ，t h e 咖b i n a t i o no fa 一0 x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l sa i i dt h es y n t h e s i so f p ) r f i d 叩y r i m i d i n e sd e s e r v ei n v e s t i g a t i o n i 血i st h e s i s ，ac o n v e n i e n ta i l de 街d e n ts y n t h e s i so fh i g i l i yf i l n c t i o n a i i z e d d i i l y d r o p y r i d o 【2 ，3 名】p y r i m i d i i i e sv 抽ad o u b l e 【5 + 1 】a n n u l a t i o ns t m t e g ys t a n i l l g f m me a s i l ya v a i l a b l e n a l k e n o y l 一一c a f b a m o y lk e t e n e - 假d a c e t a l s 1a d dc h e a p r e a g e n t s 心地0 a c ，d m f ，蛐dp 0 a 3 ) h a sb e e nd e v e l 叩c d h lt h ef i r s ts t e po ft h c d o u b l e姗u l a t i o r o u t e ，2 - a m i n o - 3 一c a r b 锄o y l 一5 ，6 一d i l l y d r 0 - 4 - p y r i d o n e s 2w e r e c f e a l e d 如h i 班姆e x c e l k 玳y j e l d sb yaf 0 衄a i ( 5 c + l 川a n n u l a i o nf e a c i 锄o f k e t e n e ( s ，s ) 一a c e t a l slw i m 棚m o n i a ( f m m 柚m o n i 衄a c e t a t e ) h it l l es e c o n ds t e po f t h ed o u b l ea n n u l a t i o n s t r a t e g y ， t h e h i g h l y f t l i l c l i o n a l i z e d d i h y d m p 州d o 【2 ，3 彳l p y d m i d i n ed e r i v a l i v e s ，7 ，8 d i h y d m p y r i d o 【2 ，3 名l p y r i m i d i n 一 4 鲫) 棚l e s3 ( w h e nr 1 = a r y l ) 髓d7 ，8 一d i h y d m p y d d o 【2 ，3 0 】p ”i m i d i n e s4 ( w h e nr 1 = h ) ，w c r ec 0 d s l 兀j c t e d ，玷s p c c t i v e l y i nf a j rt o 暑0 0 dy i e l d sb yr c a c t i n g2w i l he x c e s s i v e v i l s m e i e ir e a g tp m f _ f p o c l 3 ) am e c h a n i s mi n v o l v e di nt h es e c o d 【5 + 1 】 a i l n u l a t i o n s t e p ，i n c l u d i g af o n n a l 【5 + 1 】 卸n u l a t i o na 1 1 d a c c o m p 蛐i e d c h l o r o v i n 妒a t 主0 玛c 挝o r o f o r m 妒a t i o n ，a m i n a t i o n a n da r o m a t 注a t i o n r e a c i o n s ， 讧 p r o p o s e d 1 nt h j sp a p e 3 2n e wp f o d u c l sw e r es y n l h e s i z e da i l dc h 砌c l e r i z e dv i ai r ，1 h n m r a n d1 3 c n m r ，a l l do n ed i h y d m p y r i d o 【2 ，3 0 1 p y r i m i d i n cw a sc h a f a c t e r i z e db y x r a yd 衙a d i o na n a l y s i s 1 1 1 em e c h a n i s m sf o rt h er c a c t i o no fp y r i d i l l ea i l dv i l 锄e i e 。 r e a g e n t ( d m f p o c l 3 ) w e r ed j s c u s s e d ， ：i 【e y w o r d ：a 0 x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s ；d i h y d r o p y r i d o 【2 ，3 - d 】p y r i m i d i n e s ；v i l s m e i e r r c a g e n t i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致 谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示谢意。 1 学位论文作者签名：丝盘日期：逝。皇：羔! 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位 论文的规定，即：东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机 构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人 授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编 学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：垫红指导教师签名 日 期：坳! 厶；p 日 期 学位论文作者毕业后去向： 工作单位 通讯地址 电话 邮编 丽青 近年来，旺羰基二硫缩烯酮类化合物、吡啶并嘧啶类化合物以它们多样的化学 反应活性和较高的生物活性受到了化学家和药物学家的高度重视，在有机合成中尤其 是杂环化合物的合成中得到了广泛的应用。本前言将分别对它们的研究背景做一简要 介绍。 ( 一) 、a 一羰基二硫缩烯酮化学研究进展 自1 9 1 0 年n 一羰基二硫缩烯酮类化合物1 首次被合成以来，其化学反应的多样性 已使其成为有机合成中的一个研究热点，d i c t e l i ”，j u n j a p p a 【2 】，k o l b l 3 】和y 0 k o y a m a 【4 】 分别对该类化合物的合成、结构及其在有机合成中的应用作过长篇综述。结合我们课 题组的工作，本前言将对近几年来羰基二硫缩烯酮类化合物在有机合成中的应用及 最新进展进行归纳。 1 、a _ 羰基二硫缩烯酮的结构特征 r r r r 1 a r = c h 3 q 地，p h c h 2 ，e t o s c h 啪e l r r l b n = 1 。2 ，3 a 一羰基二硫缩烯酮类化合物1 是一类多官能团的有机化合物，其中r 可以是链 式结构如1 a ，也可以是环式结构如1 b 。由其结构，我们可将其视为q ，b 一不饱和羰基 化合物或潜在的b 一酮酸( 酯) 类化合物( 以羰基为母体) 。从1 的结构可看出，碳碳 双键因受推( r s ) 拉( r 2 c o ) 电子作用而被极化，旷和y 一位为亲电中心，b 一位为着葶鞍 中心。从软硬酸碱角度来考察亲电中心的软硬度，则q 位可以看作较硬的亲电中心， b 一位可以看作较软的亲核中心l 。 从构象分析入手，结合电子效应和取代基之间的立体相互作用，我们可以看出： 如果用2 ，3 ，4 分别表示三类具有代表性的a 一羰基二硫缩烯酮的优势构象i7 1 ，则2 ，4 中的两个硫原子都各有一对非键3 p 电子处于和a ，b 一不饱和酮结构单元形成p 共 轭的空间有利位置，而3 中只有和羰基顺位的甲硫基上的硫原子能形成p n 共轭。 删帅寻。菇心 h 、借c h 3r 沁c h s r 2 a 汤 r 2 乓沁 2 3 4 r 1 - h s c h e m e 2 处于羰基顺位的甲硫基上的硫原子一般能形成有效的s c 函间的p p 共轭，另一 s c 畔间能否形成有效的p - p 共轭取决于r 1 的体积，r 的体积越大，p - p 共轭作用越 小。两个s c s p 2 间p p 共轭作用相近时，s c s p 2 键趋于等长。 从已有的数据【7 。9 l 可以看出，在l 类化合物中，烷硫基的不同及连接方式的差异 ( 环与非环、体积大小等) ，r 1 ( 有时乃至r 2 ) 的体积及类型( 芳基、烷基、氢等) 均对s c 缸间的p _ p 共轭程度产生影响( 有时对c = o 和c = c 间的共轭也产生影响) ， 也许正是由于这些影响因素的存在，影响着这些化合物的反应活性和反应取向，其反 应选择性强、步骤少、产率高，使m 羰基二硫缩烯酮成为有机合成中的一类重要的中 间体。 2 、甜羰基二硫缩烯酮类化合物的缩合反应及烷硫基的调控作用。 为扩展旷羰基烯酮二硫缩烯酮类化合物的合成与应用，n u i l l i e r 及j 删a p p a 、n a 等人首次通过预知结构的酰基二硫缩烯酮5 与芳醛、肉桂醛进行缩合，高产率合成了 肉桂酰基二硫缩烯酮6 【2 l 。 a “c h = c h ) 。c h 0 + 5 璺竺鬯! 堕a r 口严 瓜叶且、产s c h 3 r 1r 2 6 s c h 啪e 3 c c 一羰基二硫缩烯酮与醛、酮的缩合反应可用来增加反应物的共轭链长度，这类化 合物可作为底物，继续反应。近年来，我们课题组对烷硫基结构不同的a 一羰基二硫缩 烯酮类化合物与芳醛的缩合反应做了比较深入的研究，得到一系列的a 一肉桂酰基二 硫缩烯酮化合物，实验结果如下【l o t l l l ： r 1 7 +a r c h o 丛煎! 旦蟮t o h 2 8 3 c h s o 且 f r 9 a r c h o p h 蚺 h 3 c s 7 c h 3 1 2 * 。 o “ n = 1 2 1 5 a r c h o e t r 2 + 篙黑丛篮业筘h p v c h o r 1 = c h 3 p h ； r 1 4 s c h e m e4 实验结果表明，烷硫基结构不同对缩合产物有着明显的影响。当烷硫基为甲硫 基或乙硫基时，由于空间电子效应，一般得到烷硫基分解的产物；当烷硫基为苄硫基 或正丁硫基时，则得到烷硫基未分解或部分分解产物，这可能是由于这两种基团的空 间位阻效应介于甲( 乙) 硫基和环烷硫基之间造成的；当烷硫基为环烷硫基时，无论 环的大小，均得到环二硫缩烯酮未分解的产物，这可能是由其结构特征和空间电子效 应所造成的结果。 3 、a 一羰基二硫缩烯酮类化合物作为三碳合成子在有机合成中的应用及 烷硫基的调控作用 作为1 。3 亲电试剂，c c 一羰基二硫缩烯酮类化合物是有机合成中的一类重要的三碳 合成子。九十年代以前主要被应用于和金属有机试剂【1 2 】：肼、羟胺、胍等【1 3 _ 1 q 杂原子双亲核体发生亲核反应构建五员、六员杂环或经环合芳构化反应合成苯系芳烃 及芳杂环化合物。近年来，这方面工作仍是有机合成中的热点。 ( 1 ) 与金属有机试剂的反应及选择性 3 d i e t 一1 1 和j u n j a p p a 【2 1 曾在各自的综述中总结了n 羰基二甲硫缩烯酮类化合物l a 与g r j 弘a f d 试剂的加成反应( s c h e m e5 ) ，实验结果表明反应取向受到g r i 印a r d 试剂 中有机基团( r 3 ) 的控制。 r 3 r 3 = m c ，a u y i ，m e l h a l i y i ，p r o p p y “y l ： 1 71 3 一z 垦3 丛g ；1 7 r ，o h r 3 r 3 = e t ，n p t ，p h ，b n ， 1 9 s d l e 嗽5 我们课题组在研究a _ 羰基环二硫缩烯酮2 0 与g r i 龃a r d 试剂的反应时发现：烷硫 基的结构也影响着加成取向。缩醛基为五、六员环时，与上述各种g r 珈a r d 试剂反应 只能得到1 ，2 加成产物1 1 7 捌，而缩醛基为七员环时，其加成取向却与二甲硫缩烯酮相 似【】( s c h e m e6 ) 。我们从构象分析及金属和硫原子的相互作用的角度对其进行了解 释。 ，n 娶烂磷 r l r 3 2 ，e t ，i p i ，n 釉， 2 0m e t h a l 】y 1 ，p h ， s c h e m e6 从结构上看，l 可被看作具有1 ，3 位两个亲电中心的a ，b 一不饱和羰基化合物， 因此在与g r i 印a r d 试剂等亲核试剂反应时应具有区域选择性。我们在研究化台物l b 时发现烷硫基不同，产物不同。缩醛萋为五元环的化合物与烯丙基1 2 1 】、炔丙基溴化镁 【卅为1 ，2 加成，与乙基、丙基溴化镁为1 ，4 一加成产物【捌，缩醛基为六元环的化合 物与上述g f i 龋a r d 试剂反应只得到1 ，2 - 加成产物f 1 7 t 1 8 ，2 2 ，觚2 7 ，矧，并发现所需g d 目a r d 试剂的量为1 ：2 2 时，产率最高，因此我们用形成络合物2 2 来解释此事实：2 2 的形 成增加了b 一碳原子周围的空间位阻，增加了羰碳原子的正电性，有利于1 ，2 一加成郾l 。 缩醛基为七元环的化合物，由于环庚烷优势构象为扭曲椅式，难以形成络合物，柔性 较大，加成方式与1 8 相同。 o r 2 2 2 0 【羰基二硫缩烯酮与其它金属有机试剂的加成反应亦有类似的实验结果。 ( 2 ) 环合芳构化和取代环合芳构化 以脂肪族化合物为前体合成苯系芳烃、芳杂环化合物是合成方法学的重要研究内 4 容【】1 。，3 “。上述a - 羰基二硫缩烯酮与各种g r i 印a r d 试剂，尤其是烯丙基【2 1 l 溴化镁的 反应产物是环合芳构化和取代一环合芳构化的良好前体。环合芳构化和取代一环合芳构 化的通式可分别表示为： l 0 火m g x m e7 经由旷羰基二硫缩烯酮合成苯系芳烃及芳杂环化合物是其合成应用中的重要内 容。j u n j a p p a 等人对羰基二硫缩烯酮的环合芳构化和取代环合芳构化做了系统的总 结，提出其机理p 2 】并将其应用到稠杂环的合成中。 8 1 扣 l n v 汕 s m c 2 7a ，r 1 _ p kr 2 = h b r 1 = 4 - m e o c 6 1 1 4 ；r 2 = h c ，r 1 = m e ；r 2 = h d ，r l = p h ；r 2 = m e e ，r l = r 2 = m e r 1 _ 2 血r y l ；r 2 = h 璺2 i h j e n y i ；r 2 - h ：，恶：2 7 ：捌；詈 籀 i 嚣垂瞄 j ，n = 3 ：l 童篡= = r 一 毋 s c h e m e8 2 70 ，n = 1 “n 2 m c 2 7s s c h 咖e9 中的底物与苄基、烯丙基g r i g i l a r d 试剂( 或锂试剂) 进行1 ，2 功口成， 在b f 3 e t 2 0 的催化下环合芳构化，可合成具有生物活性的多取代咔唑、吡啶并吲哚 类1 3 3 j 化合物、萘f 3 4 l 等化合物： 5 r 1 、严 、。人蹦c s m e 2 7 2 7 r ，r ；c h 3 ，一( c 吼。 皇。嚣 曼b ：；! 国 r 1c 6 魄 a ，r = m e ，x = s m ec ，r = m e x = h b ，r = h ，x = s m e d 。r = x 二h c ，r l = m ex = - s ( c h 2 ) 3 s h s c h e m e9 从其反应机理( s 曲e m e1 0 ) 中，我们可以看出，反应具有区域选择性。首先， 利用不同的金属试剂对不同的二硫缩烯酮底物的加成取向不同，可选择性的构筑芳 环，j u n j a p p a 小组针对不同的苄基金属( 镁、锂、酮) 试剂的加成取向作了系统研究 陋1 。其次，在取代- 环合芳构化反应中，水、一元醇、硫酚，硫醇等均可作为亲核体 被引入所构建芳环的特定位置e 。 s c h e m e1 0 在实验中我们发现【1 7 ，1 8 ，2 0 ，2 9 3 6 ，3 7 ，3 8 1 ，当缩醛基为五员环时只能得到脱水产物，为六 员环时环合芳构化和取代- 环合芳构化反应都可发生，为七员环时只发生环合芳构化 反应。根据已有的实验结果，1 7 ，2 9 ，翊，可以得出结论：s r 不同时，环合芳构化反应 的活性为s c h 3 ，s c h 3 s ( c h 2 ) 3 s s ( c h 2 ) 2 s ；取代，环合芳构化反应的活性为s ( c h 2 ) 3 s s ( c h 2 ) 2 s s c h 3 ，s c h 3 。 旷羰基二硫缩烯酮3 1 与2 ( 3 ) - 乙氰基噻吩进行【3 “3 c 】加成反应再环合得化合 物3 2 a 和3 2 b 【3 9 】。 r 1 3 1 n a h d m f r 1 r 1 r 1 s c h e m e l l t s o h c 6 魄m 骂 c 6 巩 o b a 册等人最近又发现一应用a 一羰基二硫缩烯酮进行的芳构化的新型反应。在 此之前的芳构化反应主要是上述的【3 c + 3 c 】的环合芳构化反应，而这种新的环合芳构 化反应是应用a 一羰基二甲硫缩烯酮底物与亚甲基酮化合物3 3 进行【4 c + 2 q 的环合芳 构化反应，合成取代酚类化合物3 4 和3 s i 删。 o m e 、 m e s s m e s c h 哪e1 2 从一个脂肪族酮类化合物出发合成多取代芳烃，且取代基的位置由底物事先决 定，a 羰基二硫缩烯酮的这一反应特点已使其在杂环化合物的合成中得到了广泛关 注。 ( 3 ) 环合反应 合成碳环 化合物3 6 用硼氢化钠还原或与g r i g n a r d 试剂加成生成醇3 7 ，3 7 因其r 1 ，群及n 的变化，在不同的反应条件下可生成多种五元碳环化合物 4 1 】。化合物3 8 及其还原产 物3 9 由于r 1 的不同，在s n c l 4 催化下得到不同产物：r 1 = h 时，生成环戊烯类化合物； r 1 = c h 3 时，生成桥环化合物1 4 “。在s n c l 4 催化下，化合物4 0 则转化为螺环化合物4 l 【4 3 i 。 7 。9 p 冲嚣x 洲 嗍帝 1 h一强酬浮 馘w h o 了 l o n a b l 胆2 m 球 n = 1 ，2 ，3 4 0 4 l s c h 3 s c h 3 s c h 硼e1 3 合成杂环 僻羰基二硫缩烯酮作为1 ，3 一亲电试剂，可以与肼【1 4 1 、羟胺、胍、脒【1 5 ，1 6 l l 、烯 胺、二胺等一系列杂原子亲核体反应构建五元、六元杂环化合物。 上世纪六十年代初，g 日m p p e r 和t 0 p e l 报道了烯酮二甲硫缩醛与二胺反应制备* 羰基- n ，n 缩烯酮类化合物，x ，y 为吸电子基时，反应效果较好。 吗。| r k r y s c h 3h 2 nn h 2 船 s c h e m e1 4 化合物4 4 和4 6 与吡唑啉酮反应合成毗啶并吡唑啉酮化合物4 5 和4 7 f 4 4 j 。 蓐联警n n e s c h 3 h 3 c n ，、p n一至- x = c n 。 上 x = c 0 2 c 2 h 5 。 x 铲呲+ h 3 c s s c h 3 h 2 n 、矿0 h 3 c 贞。，i 、p h c h a 必 h c r s c h 哪e1 5 最近，j u n j a p p a 等开发了1 ，l 一二甲氧基4 ，4 二甲硫基一3 一丁烯一2 一酮4 8 【4 5 】作为三 碳合成子与杂原子双亲核体( 肼、羟胺、胍等) ，在区域专一性的合成五员、六员杂 8 厂- j 肖 m e o 卷争。蠹。；融。硝蛐 硪n 最斑舻3 啪馥r _ 。摹汕刚象。土众。铲土。莓r 斟沁 5 25 l 5 3 5 4 a n 2 h 4 h 2 叩t o ho rh 2 n o hh c 脚i 聊h 鱼矗，n r o h 瓜o n a a a q a c 0 h dm 4n h a 瓜o h 4 、妒肉桂酰基二硫缩烯酮类化合物在合成中的应用 a 一羰基二硫缩烯酮在碱催化条件下可以与芳醛缩合得到一系列 肉桂酰基二硫 缩烯酮类化合物。从竹肉桂酰基二硫缩烯酮5 5 的结构看，具有麦克尔体系，在合适 的条件下应能发生麦克尔加成，合成杂环化合物。我们课题组在这方面做了大量工作 脚】，如旷肉桂酰基二苄硫缩烯酮与乙二胺1 ，3 一丙二胺在t h f 溶剂中，e t 3 n 催化下 合成了咪唑并吡啶( n = 1 ) ，和吡啶并嘧啶( n = 2 ) 类化合物5 7 。 以二嚣 o 朱再明等从q ，仅一二羰基环二硫缩烯酮出发与乙二胺反应成功地合成了0 l ，a 一二羰基环，烯酮【4 7 l ，在以上工作基础上，赵梅欣合成了c 【一肉桂酰基一c ，一苯乙 酰基环，一缩烯酮5 8 ，化合物5 8 在t b u o n a 催化下发生分子内麦克尔加成反应。 生成吡啶并嘧啶类化合物5 9 【4 。 射等。，d 鹞 u 5 9 s c h e m e1 8 毕锡和等人在此基础上，合成了系列吡啶酮类化合物6 0 4 ，并将此方法推广 9 到苯酚6 l 【4 训，噻唑6 2 1 4 7 c 1 的合成中。 o r 1 只3 n h 2 s e t d m f ，r ，t r 愈t 慨 b a s e 0 r n h r 3 r 2 + s r r 愈三嚆 以三靠 s c h 哪e1 9 r 4 6 1 r n h r 旷废桂酰基二硫缩烯酮还可以与硫叶立德m e 5 = o i 在相转移条件下高产率地生产 环丙烷化合物【船l ，再在s n c l 。催化下，环台芳构化生成联苯型化合物【4 9 j ，其化学性质 和应用有待进一步的研究。 以上是对巾羰基二硫缩烯酮化合物的化学性质和应用的简单概括和总结，从中我 们可以看出研究的方向主要是用于合成芳环、多取代芳环，具有生物活性的各种杂环 化合物，且反应条件温和，因此成为有机合成中的重要中间体。 ( 二) 、毗啶并嘧啶类化合物的合成研究进展 吡啶并嘧啶类化合物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一。药 理学研究表明：这类化合物可用在杀菌哪j “、抗真菌【5 2 1 、抗胂瘤和癌症【5 3 q 鄂、消炎【5 6 1 、 抗痛风【硎、抗兴奋剂【5 剐、抗过敏剂( 5 9 1 、抗心血管疾病i 删、抗支气管炎l 删、杀虫剂【6 l 】、 植调【6 2 l 、抗计酸【6 3 3 、抗组胺晔1 、抗病毒和磷酸二酯酶抑制荆【6 5 l 等方面具有很好的化 疗作用。其中部分化合物还被开发成了商品，如镇静剂( p i r c n p e m n e ) 、抗过敏剂 ( b a 珊a s t i n e 和p e m 的l a s t ) 及抗溃疡药物【硎。毗啶并嘧啶类化合物尤以其抗肿瘤和杀 菌活性而受到人们广泛关注，他们是典型的二氢叶酸还原酶( d h f r ) 抑制剂，可用 于治疗各种类型的肿瘤、癌症、白血病、艾滋病及其他神经性疾病 6 7 6 踟。我们注意 到：从大多数文献报道来看，此类化合物主要表现为药理学活性，其农药学活性报 道很少。因此我们近几年来对毗啶并嘧啶类化合物的合成及农药学活性开展了探索 性的研究并获得了很好的进展依据其结构特点，啦啶并嘧啶类化合物主要分为三类 毗啶并【2 ，3 卅嘧啶类化合物、毗啶并 1 ，2 一口】嘧啶类化合物、吡啶并【4 ，3 卅嘧啶类化合 1 0 物，其通式如下 其中，吡啶并【2 ，3 切嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物学和药理学活性，该类 化合物是人们合成和研究得最多的一类吡啶并嘧啶类衍生物。本前言将针对本论文所 涉及的内容对吡啶并【2 ，3 卅嘧啶类化合物的合成研究发展进行简单概括。 综合近二十年来各类文献，其合成方法主要分为两大类：( 1 ) 从吡啶环出发关 环：( 2 ) 从嘧啶环出发关环。本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据。 1 从吡啶环出发 1 1 含a ，0 ) 一二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环在有机合成反应中a ，二腈在卤 化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径【叫( s c h 锄e2 0 ) 。 b 1 r 2 少n h c n c n r 3 = n h 2 ：r 4 = xo r r 3 = x ；r 4 = n h2 ：x = c i ，b r ，i s c h e m e 加 1 9 9 5 年，v i 曲d r y 等【7 0 】利用该反应成功合成了一系列吡啶并 2 ，3 一翻嘧啶化合 物，并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物。如s c h e m e2 l ，当h x 为氯化氢时 生成化合物6 3 ，当h x 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体6 3 和6 4 。 后来， 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响，如采用甲苯作溶剂，加热或室温条件 下分别与氯化氢或溴化氢反应，结果都只得到一种关环产物6 3 ，且收率也有明显的 提高，当h x 为溴化氢时6 3 的收率大于7 5 。 x = g 1 b r ix = b r i 6 36 4 s c h e m e2 l 1 2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环 1 9 8 8 年，h o s m a n e 等报道由2 一氨基烟碱腈与原甲酸三甲酯在催化剂三氟乙酸 作用下生成舻( 3 一氰基吡啶基一2 ) 一甲脒( 6 5 ) ，再与稍过量的甲基肼反应，关环生成4 一 b 一甲基肼基吡啶并【2 ，3 卅嘧啶( 6 6 ) ，收率为4 6 。后来发现在适当的条件下，氨和 1 1 2 ， t r r 孟：扣h 撇 3 、 彳 一 心q 。s v 。剥6警吡 靛 导上2町积凶 。群毒薹獬 ，n、口4喝 茶蝴慌 凡 页 n 静 x 计 啦 肼一样能使甲脒关环( s c h e m e2 2 ) 。采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小 分子关环，这是制备杂环化合物的一条重要途径，该方法经过改进后在合成步骤与 收率等方面均有很大的提高，在我国有机合成领域中至今仍得到广泛的应用。 v c n k 从 + h c ( o m e ) 3 、n 、n h 2 n h r g 父m 带 s c h e m e2 2 烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生m i c h a c l 加成关环，生成毗啶并f 2 ，3 韧 嘧啶化合物6 7 ，收率为6 1 【7 2 l ( s d 增m e2 3 ) 。 s c h 伽吨2 3 1 9 9 7 年，q 阻i n t e l a 等1 7 3 l 合成了具有抗组胺活性的吡啶并【2 ，3 卅嘧啶类化合物7 0 ， 采用氨基毗啶晒与富电碳原子合成子戌 l 二甲基二氯亚甲基亚胺氯( 6 9 ) 反应，经分 子内关环得到目标产物，收率为8 0 9 0 9 6 ( s c h 伽e 枷。该方法的特点是反应活性 高、收率好，反应中提到的富电合成予亦可以应用到其他相关合成反应当中。 c 1 2 c n m e 2 c i ：础鬻蒜 一耋秘。 s c h e m e2 4 2 0 0 1 年，k u m a r 等1 7 4 】采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应，得到4 一氨基一5 ，7 二取代 吡啶并【2 ，3 卅嘧啶一2 一( 1 脚一硫酮( 7 1 ) ( s c h e n 睢2 5 ) ，该系列化合物均具有一定的杀菌 活性。 1 2 c n 丝蝤2 q 曼邕蔓： n h 2 1 2 0 - 1 3 0 s 7 1 s c h e m e2 5 2 0 0 3 年，w a i l g 等【7 5 ，7 q 从取代2 一氨基烟碱腈制备膦亚胺7 2 ，7 2 与异氰酸酯作用 后生成碳二亚胺7 3 ，后者在极温和的条件下与氨气关环得到化合物7 4 ，收率普遍在 8 0 以上。该方法具有反应条件温和、步骤少而高效的特点( s c h 哪e2 6 ) 。 r g ：n 2蚩r q 赫一 r g ：知等r 醛帅 s c h e m e2 6 1 3 由氨基吡啶甲酸酯关环 1 9 6 2 年，b 啪e 仕i 掣明报道氨基吡啶甲酸酯与胍反应一步制得吡啶并嘧啶类化 合物7 5 ，收率为4 2 ( s c h e m e2 7 ) 。 n h + h 2 n 儿n h 2 一 r n 丫n 丫n h 2 弋办乒n o h s c h e m e2 7 2 0 0 4 年，d i n g 等【7 8 ，7 9 】发现氮杂w i t t i g 反应是制备杂环化合物的一种简易高效的方 法，其步骤如下：由氨基吡啶酯7 6 出发制得膦亚胺7 7 ，然后与异氰酸酯反应得碳二 亚胺7 8 ，后者于室温条件在催化剂作用下即可与各种胺及酚发生成环反应，从而制 备出吡啶并【2 ，3 切嘧啶化合物7 9 ( s c h e m e 2 8 ) ，用该方法可在较短的时间内获得大量 的化合物，收率一般为6 0 9 0 ，从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前 提条件。 1 3 r 嵌二一 2 从嘧啶环出发 r 领兰3 一 o 嘧啶环上c 5 位具有亲核性，它能进攻许多亲电试剂如a ，b 不饱和酮( 醛) 中的 亲电碳原子，亦可与活泼的亚甲基化合物及其前体，富电子烯胺和亚苄基m e l d m m 酸等化合物发生缩台反应生成吡啶并 2 ，3 切嘧啶化合物。此外，c 一5 位被取代的化合 物亦多有报道能与相应化合物生成目标产物。本小节主要以嘧啶环上c _ 5 位是否被取 代为划分依据来叙述一下该类化合物的合成。 2 1c 5 位未被取代的睦啶环出发 2 1 1 与a 。b _ 不饱和烯酮( 醛) 化合物反应。 1 9 7 6 年，w a w z 叩c k 等i 鲫】研究了酸或碱催化下的6 一氨基一l ，3 一二甲基嘧啶( 8 0 ) 与a ， 8 - 不饱和烯酮( 醛) 化合物的反应，发现在碱如n a 0 e t 的催化下能得到收率较高( 5 5 3 ) 且副产物较少的关环产物8 l ，而酸催化则收率较低( s c h 啪e2 9 ) 。 坶n 之一一嬲r c h 3 c h 3 8 1 s c h e m e2 9 q 吣i r o g a 等【8 1 l 在1 9 9 2 年亦报道过此类反应如( s c h 蛐e3 0 ) 所示，氩气保护下， 氨基嘧啶与a ，b 不饱和酮形成的中间体8 2 在沸腾的d m f 中反应，生成不饱和关环产物 8 3 ，经进一步氧化得到饱和关环产物8 4 ，收率在5 8 7 0 之间。同时，若无氩气保护 反应，则先生成8 3 与8 4 的混合产物，经长时间反应后8 3 能转化得到纯的产物8 4 ，收 率大于8 0 。 1 4 _ 勰 一卧 吣 一 s 惹 一 日 论 复阳 b o n gd m f a r 9 0 n r 托一 置譬型虬 s 秘一 r r s c h e m e3 0 1 9 9 6 年，g o r d e e v l 8 2 】应用组合化学的方法，在w a n g 或s a a r i l l 树脂固相中，采用 s p s 学卅( s p l i t 蛆dp o o lp r o t e c o l f o ro o m b i n a t o r i a ls y n t l l e s i s ) 方法，将6 一氨基尿嘧啶( 8 5 ) 与 ”c 标记的苯亚甲基8 酮酯树脂8 6 进行环缩合反应，得到产物8 7 ( s c h e m e3 1 ) ，通过 h p l c 定量检测发现其纯度为7 0 l 0 0 9 6 ，大部分粗产物纯度均大于9 0 。这是首次报 道运用组合化学方法制备吡啶并嘧啶类化合物，该方法为制各大量吡啶并嘧啶类化 合物并进而筛选具有优良生物活性的先导体提供了先例和基础。 h o o衾姒p 杂 0 啄j j 、n n h 2 oo 8 乎3 1 1 1 里竺：竺曼! 竺里旦竺兰 ( i i ) t f a ，c h 2 c 1 2 ，d m f 潞捻h r 38 7 s c h e m e3 l 2 0 0 0 年，s r i v a s t a v a 等【8 4 l 采用取代吡喃酮( 8 8 ) 在k o h 催化下，与6 一氨基一1 ，3 一二 甲基嘧啶( 8 9 ) 成环生成7 一芳基一5 一氰甲基一1 ，3 一二甲基一2 ，4 一二氧代吡啶并f 2 ，3 卅嘧啶 ( 9 0 ) ( s c h e m e3 2 ) 。该反应的特点是具有很好的选择性，反应条件温和，原料易得， 收率在6 5 8 0 之间。 1 5 。玲 8 b + h n 戍渊 c h 3 r = 4 - b r c 6 h 4 ，4 l c i c 6 h 4 ，4 - c h 3 c 6 h 4 s c h 珊e 3 2 2 0 0 2 年，q i i i l o 髀掣8 5 1 研究了在无水乙醇中6 一氨基一嘧啶一4 一酮( 9 1 ) 与a ，b 不饱 和烯酮化合物的前体m 锄i c h 碱3 一二甲基氨基丙酰苯盐酸盐( 9 2 ) 的环缩合反应，得到 收率中等、区位选择性较高的7 一芳基吡啶并【2 ，3 卅嘧啶9 3 ( s c h e m e 3 3 ) 。 o n “：h 0 2 + h c l e t 0 h r e f i u x h h 2 0 2 h r r ：h c i ，b r n 0 2 9 3 r s c h 哪e 3 3 2 0 0 2 年，k | u w a d a 等【8 6 l 通过6 一氨基尿嘧啶与b 甲磺酰丙烯醛在酸性条件下亦合 成得到了吡啶并【2 ，3 卅嘧啶类化合物9 4 ，这是迄今唯一一的用不饱和醛为原料制备吡 啶并嘧啶类化合物的报道，并且预示着醛类化合物在制备类似目标分子巾有极大的 1 6 跫 ( _，_，_-1，_t_1e_r-_l。，l 。，。l 应用前途( s c h e m e3 4 ) 。 o 动 屯 r 3 v c h 0 | | s c h 3 n h 2c h a c o o h ，12 0 o r 2 、n 火，n r 3 n 儿n j r 舛 s c h 哪e 3 4 2 0 0 3 年，m o “8 7 】采用微波法将a ，8 不饱和酯，脒9 5 和丙二腈或氰乙酸甲酯三组 份一并反应，采用对微波吸收率最强的甲醇作溶剂，得到高收率的吡啶并【2 ，3 卅嘧 啶衍生物9 6 ( s c h 哪e3 s ) 。与此对照，经典的用乙醇作溶剂的加热反应收率则较低甚 至得不到产物、或者产物难于分离且反应时间太长。该方法突出的反应了微波反应制 各此类化合物的良好应用前景。 r 甜陬+ 艾 c 0 2 m e h 2 n ：。、r 4 骑 + n c g 等羔掣 1 0 0 1 4 0 r 3 = n h 2 ，o hy i e i d 9 8 g = c n 。c 0 2 m e ：r 4 = n h 2 ，p h s c h e m e3 5 2 1 2 与炔酮反应 2 0 0 1 年，b a 毋e s 【8 8 l 报道了2 ，6 一二氨基嘧啶一4 一酮( 9 7 ) 与丁炔酮在室温或6 0 时经 m i c h a e l 加成再环化脱水，通过一步或两步反应能合成吡啶并f 2 ，3 卅嘧啶( 9 8 ) ，产品 不需迸一步纯化，而且步骤少区域选择性好( s c h e m e3 6 ) ，收率可达到9 6 以上， 纯度大于9 5 ，该方法是一种新的合成吡啶并【2 ，3 卅嘧啶类化合物极为有效的方法。 d m f 5 0 7 2 h 9 0 一9 2 r 1 = h ，e t ，p h ，t m s ：r 2 = m e c 0 0 e t s c h 哪e 3 6 1 7 1 8 0 r 2 2 1 3 与苄基m e 埘瑚m 酸反应 1 9 9 6 年。m a n i i i 等【8 9 l 报道氨基嘧啶酮9 9 与取代芳亚甲基m e l d 姗酸1 0 0 在乙酸 中回流反应一步制得吡啶并【2 ，3 切嘧啶化合物1 0 1 ，产率中等且易于提纯( s c h e m e 3 7 ) 。 本豫詈 ：l 型尘正2 - c 0 2 1 0 1 x = o ，s ：a r = 2 - n 0 2 c 6 h 4 ，2 c 卜c 6 叱 s c h e m e3 7 1 9 9 7 年，q u i r o g a 等【蛐】采用6 一氨基一嘧啶一4 一酮( 1 0 2 ) 与苯亚甲基m e l d m m 酸 ( 1 0 3 ) 在硝萋苯中回流数小时，经开环、关环，合成了一系列5 一芳基一3 ，4 ，5 ，6 ，7 ，8 一 六氢吡啶并 2 ，3 一胡嘧啶一4 ，7 一二酮( 1 0 4 ) ( s c h e m e3 8 ) 。它的作用机理是：化合物加 成后脱去一分子c 0 ：与一分子丙酮而关环以上两种方法报道的类似文献较多，亦多 有可取之处，但所需条件大都比较苛刻或者步骤繁多，在此仅作为一类合成方法提 出。 o 。i 囝撒 1 p h n 0 2 2 1 0 ( c h 3 ) 2 c o c 0 2 y i 酬们o 8 2 r 1 = s c h 3 o c h 3 ；r 2 = h ，c h 3 ；r 3 = h ，c i ，n 0 2 1 8 。