（有机化学专业论文）水相中金属镁诱导的reatsky型反应的研究.pdf

中文摘要 本实验首次设计了镁诱导下水介质中芳香醛和溴代苯乙酮在饱和硝酸铵溶 液和硝酸银中的r e f o r m a t s k y 型反应，得到了较好的产率，对水相中碳碳键的耦 合反应进行了拓展。合成了两种未见报道的新物质，通过红外光谱，核磁共振氢 谱和元素分析进行结构表征。 通过分析提出了本反应体系可能的反应机理单电子转移( s e t ) 的机理 通过x 晶体衍射对化合物3 _ ( 3 ，4 ，5 - 三甲氧基苯基) - 3 崭基一1 一苯基一1 一 丙酮的晶体结构进行了解析，确定了单晶结构，讨论了晶体内的弱相互作用和化 合物的其它性质。 关键词：r e f o r m a t s k y 反应水相介质金属镁单电子转移( s e d 硝酸银 a b s t r a c t r e f o r m a t s k y - t y p er e a c t i o ni n d u c e db ym a g n e s i u mi nw a t e rm e d i u mw a se x e c u t e d f o rt h ef i r s tt i m e t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ts u c c e s s f u l l yw i t h 口一b r o m o a c e t o n ea n d a r o m a t i ca l d e h y d ei nt h ep r e s e n to ft h em a g n e s i u mi na q u e o u sm e d i a , t h ey i e l di s g o o d t h es t u d ye x p a n d st h es c o p eo fc - cb o n dc o u p l i n gr e a c t i o n si nw a t e r , t w o u n k n o w nc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r , hn m ra n dt h e e l e m e n ta n a l y s i s t h em e c h a n i s mo fs i n g l ee l e c t r o nt r a n s f e r ( s e t ) w a sp r o p o s e dt h r o u g ht h e a n a l y s i s t h ec o m p o u n d3 - h y d r o x y - 1 - p h e n y l - 3 一( 3 ，4 ，5 - t r i m e t h o x y p h e n y l ) p r o p a n o n ei s c h a r a c t e r i z e db o t hb ys p e c t r a lm e t h o d sa n dx - r a ys i n g l ec r y s t a ld i f f i a c t i o n t h ew e a k i n t e r a c t i o n si nt h ec r y s t a l si sd i s c u s s e d k e yw o r d s ：r c f o r m a t s k yr e a c t i o n ，a q u e o u sm e d i a ，m a g n e s i u m ， s i n g l ee l e c t r o nt r a n s f c rm e c h a n i s m ，s i l v e rn i t r a t e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：专寸奥签字日期：枷多年弓月，日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。 特授权j 垂弊大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 训囔 导师签名：会l 笃 签字日期：乒弼年多月1 日签字日期：1 刀年3 月f 日 天津大学硕士学位论文第一章前言 1 1 绿色化学 第一章绿色化学 目前人类正面i 临有史以来最严重的环境危机，世界人口剧增，资源和能源日 渐减少与濒临桔竭，大量排放的工农业污染物和生活废弃物使人类生存的生态环 境迅速恶化。在这种严峻的形势下，绿色化学成为各国政府和学术界关注的热点。 绿色化学又称环境友好化学，是运用现代科学技术的原理和方法来减少和消 除化学产品的设计，生产和应用中有害物质的生成与使用，使所研究开发的化学 产品的过程更加对环境友好，从源头上防止污染。理想的绿色化学是采用具有一 定转化率的高选择性化学反应来生产目的产品，不生产或很少生成副产物或废 物，工艺过程使用无害的原料，溶剂和催化剂，生产环境友好的产品。 1 9 9 1 年美国著名有机化学家t r o s t 提出了原子经济性的概念。他认为高效的 有机合成反应应该最大限度的利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标分子 中，达到零排放。绿色化学的焦点问题是使化学反应，化学工艺及其产品具有以 下的特点：第一，采用无毒无害的原料；第二，在无毒无害的反应条件下进行； 第三，使反应具有极高的选择性，极少的副产物，甚至达到原子经济性的程度； 第四，产品对环境无害。绿色化学与传统化学相比，其优势在于更多的考虑社会 的可持续发展，促使人和自然关系的协调。近几年，国内外绿色化学的研究主要 围绕着以下几个方面展开的。 1 1 1 原料的绿色化 通常反应初始原料的选择决定了反应类型或合成路线的许多特征。一旦原料 确定，其它的选择就相应改变，原料的选择不仅对合成路线的效率有影响，而且 反应过程中对环境，人类健康也有很大的影响。它决定了生产者在制造化学品的 操作中面临的危害，原料提供者生产时的危害以及运输的风险，所以原料的选择 是绿色化学的决定性部分，现在9 8 的有机化合物是从石油中得到，石油属于不 可再生资源，所以化学家们一直努力的寻找可以减少石油消耗的途径。总的来说 农业和生物物质可以成为最好的原料。因为这种原料大部分已经高度氧化，用它 们替代石油原料可以较好的避免污染，降低毒性。目前研究结果表明，许多农产 品能够被转化成日用消费品【1 】，f r o s t 报道了采用葡萄糖作为原料的各种合成方 天津大学硕士学位论文第一章前言 法【2 】。采取一系列的化学过程也可使玉米，土豆，大豆和蜜糖等农产品转化成纺 织品尼龙等日用消费品。现在开发绿色原料的思路比过去更为宽广，与食品无关 的生物产品，如各种各样的木质素纤维材料，也能提供重要的非传统的原材料。 甚至光也可以作为另一类非传统的原材料【3 】，比如在石油氧化过程中的重金属试 剂具有非常大的毒性，并会致癌或破坏神经系统，最近发现可以利用可见光取代 重金属试剂来进行所需要的化学转化。 1 1 2 反应的绿色化 t r o s t 提出的“原子经济”的概念，是在合成过程中使尽可能多的反应物的 原子转换成产物中的原子，目的是减少不需要的副产物的原予数目。现在“原子 经济”反应的理念在制药工业中也得到广泛的应用。 萘普生是一种优良的非甾体消炎药，主要用于治疗风湿性关节炎，强直性脊 椎炎，各类肌腱炎和肩周炎。传统方法是以萘酚为起始原料，经过甲醚化， f r i e d l e c r a f t s 丙酰化，溴化，缩酮和水解氢化拆分等制得。反应路线长，成本高 和污染严重，反应中用到浓硫酸催化，氢氧化钠水溶液和盐酸调节p h 值，都会 产生大量的废水污染环境。改进后的方法是利用末端烯烃氢羧化的区域选择性， 对手性配体进行筛选，用手性配体时，底物配体p d c l 2 = 1 0 ：0 5 ：l ，于室温和 常压下能高产率高选择性的合成萘普生【4 】。 邺p 沪+ c o m 。 a b ： t h f ( 1 ) 室温 c h 3 o 扩孑0 0 h h a c 0 p d c l 2 c u c l 2 ，h c l a ：b = 2 0 ：i 吃h 此合成的优势在于反应步骤少，常温常压反应条件温和；避免使用大量的像 甲苯，甲醇，二氯乙烷等有害有机溶剂，后处理简单；几乎没有废物产生，减少 了废水对环境的污染；收率高，产品不需要拆分。 1 1 3 溶剂的绿色化 在传统的有机反应中，有机溶剂是最常用的反应介质，这主要是因为它们能 很好的溶解有机化合物，但是常用的含卤原子的溶剂以及苯，芳香烃对人类健康 天津大学硕士学位论文第一章前言 都有一定的危害。2 0 世纪氟利昂作为清洁溶剂，推进剂，发泡剂被广泛应用， 虽然它对人及野生生物的直接毒性并不大，但它破化臭氧层。所以采用无毒无害 的溶剂和助剂将成为重要的合成途径。现在常用的反应溶剂有超临界流体，无溶 剂体系，固定化溶剂以水作为溶剂，这些方法在有机合成中的应用越来越广，其 中以水作为溶剂有其独特的优越性，因为水是地球上自然丰度最高的溶剂，价廉， 无毒，不危害环境。此外，水溶剂特有的疏水效应对一些重要的有机转化是十分 有益的，有时可以提高反应速率和选择性【5 】。 过去数十年的探索研究表明，许多反应可以在水中进行，比如烯丙基化作 用，醇醛缩合，m i c h a e l 加成，铟介入的烯丙基化作用，甚至c l a i s e n 重排也可以 从中获益1 6 1 ，最为突出的是水相中的d i e l s a l d e r 反应 7 1 ，在水相中的反应速率是 在有机相中的1 0 0 倍以上，而且倾向于生成内向环加成产物，主要原因是：氢键 和加强的疏水作用 8 , 9 1 。 吖o + o 三 、 尽管在选择采用的溶剂时最终还是要依据具体情况而定，但是，有关非传统 溶剂也可被广泛用于各种化学品和各类反应的信息资料对进行基础研究的化学 家和进行工艺开发的化学家在最终做出决定时都是很有参考价值的。 1 1 4 使用绿色催化剂 使用恰当的催化剂是实现高原子经济反应的重要途径，使得反应顺利向预期 目标进行。它在反应中既不消耗也不结合到最终产物中，主要起到增强选择性和 减少能量的作用。许多传统的有机反应用到酸、碱催化剂。在酰化反应中需要用 到腐蚀性，易水解的无水三氯化氯催化剂，以此方法生产一吨酰化产物将带来三 吨对环境有害的酸性富铝废弃物及蒸汽。为此学术界和化学界致力于发展环境友 好催化剂，比较成功的有无毒的e v i r o e a t s 4 系列【1 0 1 ，其中异相催化剂e v i r o c a t s 4 e p z g 被用于催化傅氏酰化反应合成药物中间体对氯二苯丙酮。 b竺140(2,24h c l 用该催化剂取代传统的三氯化铝，催化剂用量减少为原来的1 1 0 ，废弃物 h c i 的排放量减少了3 4 ，而产率达到7 0 且只产生极少量的邻位产物。 m 天津大学硕士学位论文第一章前言 此外，用e v i r o c a t se p a o 氧化乙苯，可以7 0 的转化得到苯乙酮。也可以把 三氯化铝负载于蒙脱土上构成的负载试剂k 1 0 - a i c l 3 用于芳香化合物的烷基化， 不但具有与三氯化铝同样高的催化活性，其单烷基化选择性高于三氯化铝及其它 常用催化剂。 催化不仅提高了效率而且带来了与此相关的环境效益，化学家们通过利用新 的催化剂，能够避免使用大量试剂造成的浪费、污染和高成本，如从分子筛、杂 多酸、等新催化剂材料中开发固体烷基化催化剂，采用大孔硅铝酸盐沸石、 m c m - 2 2 和m c m 一5 6 新型沸石、高度脱铝的丝光沸石或1 3 沸石催化荆代替原有 的固体磷酸或三氯化铝催化剂等等。吸附z n c l 2 的蒙脱土，因为它通过简单的过 滤就可以和产物分离，能够重复使用5 0 次以上，有效的降低成本，简化工艺， 实现资源的节约，已经成为一种新型的工业催化剂得到工业家们的亲睐。 1 1 5 合理使用和节省能源 化学化工反应在物质转变为能量即将能源转变为对社会有用的形式中扮演 了主要角色。化学反应通常是原料和试剂一起在溶剂中加热回流直到反应完全。 但一个反应到底需要多少热能及其它能量却没有分析过。所以必须考虑能量的需 求因素以让化学过程更为有效。化工过程中的分离提纯是一个相当消耗能量的步 骤，通常的分离步骤如蒸馏，重结晶等都需要能量的投入。因此化学家在设计反 应过程时应将分离步骤所需能量，不管是热能，电能或其它形式的能量降至最低， 这也是能量需求对环境，经济的要求】。 除了传统的热能之外，还有许多形式的能量在化学反应中得到应用，比如电 能，光能，微波，声波。电化学过程是清洁技术的重要组成部分，由于电解一般 无需使用危险或有毒试剂，通常在常温常压下进行，在清洁合成中具有独特的魅 力，自由基反应是有机合成中一类非常重要的碳碳键形成反应，实现自由基环化 的常规方法，是使用过量的三丁基锡烷。这样的过程不仅原子使用效率低，而且 使用和产生有毒的难以除去的锡试剂。这两方面的问题用维生素b 1 2 催化的电 还原方法可以完全避免。利用天然无毒手性的维生素b 1 2 为催化剂的电催化反 应可产生自由基类中间体，从而实现在温和中性条件下的自由基环化反应【1 2 】。 o m e 卧 e - 维生素b t 2 甲醇 天津大学硕士学位论文 第一章前言 传统的f r i e d e l c r a f t s 反应会产生有污染的副产物，而用光化学替代反应，由 醌和醛反应可以衍生出一系列的环系产物。这一方法避免了使用路易斯酸催化剂 ( a 1 c i ，s n c h 等) 和硝基苯，四氯化碳，二硫化碳等溶剂，大量的节省了能源 和试剂。 1 2 各种金属参与的水相反应 有机金属试剂和它们的反应在化学的各个领域中己得到广泛的应用 g e f o r m a s t 坶反应，b a r b i e r - g r i g n a r d 反应，g i l m a n 反应是生成新碳碳键的重要 反应【1 3 1 。而且反应中能生成两个官能团，因此在有机合成中具有重要用途【1 4 l 。 但是这类金属有机反应的条件要求很高，必须是无水无氧操作，因此大大限 制该类反应在工业上的应用，但化学家们经过多年的努力，这类反应已经在水介 质中取得一定的进展。 越来越多的化学家把目光投入对水相中b a r b i e r - g r i g n a r d 类型反应的研究 0 5 1 。如今的b a r b i e r - g r i g n a r d 类型反应是指金属有机试剂作为亲核试剂进攻亲电 试剂( 主要是羰基化合物) 。但目前，亲核试剂主要局限于烯丙基试剂，为此， 我们探索了金属诱导下在水相中的溴代酮，溴代酯等亲核试剂。 在水相中诱导反应的常用金属有s n 、z n 、i n 、g a 、p b 、s b 、b i 、c r 、m n 、 m g 等，它们对水是惰性的。在水中惰性的金属和在水中稳定的底物是保证反应 顺利进行的必要条件【l “。 这类在水相中的反应有许多的优点：1 可以省去一些反应的保护和去保护的 过程：2 简化实验步骤，缩短反应时间；3 不用处理易燃的要求绝对无水的有机 溶剂；4 水溶性化合物可以直接参加反应，而不需要转化成可溶性的盐或其它形 式。并且，一般水介质中的金属有机反应条件比较温和，因此水介质中的金属有 机化学有非常好的应有前景。 1 2 1 镁参与的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 形成碳碳键【1 7 j 的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应【1 8 】( 1 9 l 是现代化学一个重要的里程碑， 一直以来人们对于镁试剂参与反应的条件进行积极的探索，通常此类反应是在严 格的无水、无氧条件下进行的，水的存在会阻碍反应的正常进行。近年来随着不 同的金属催化水相反应的进展，人们开始尝试有机镁试剂在水相中的应用。直到 1 9 9 8 年，第一次突破性的用镁在水相中催化b a r b i e r - g r i g n a r d 类型的反应 2 0 1 。 天津大学硕士学位论文 第一章前言 r 火oh + 。，詈姒+ h h 1 9 9 9 年李朝军又针对烯丙基碘进行了一系列在镁催化下水相中的反应，进一 步扩大这个反应体系的应用范围1 2 l 】。在o i n 的n h 4 c 1 溶液中，芳香醛和烯丙基 溴或烯丙基碘在镁条存在可以发生醛的烯丙基化反应生成醇，烯丙基化的产率在 4 0 - - 6 0 ，反应同时也生成了频哪醇的产物。 r 丑h + 一- 一从。h hj h + 一1 一r 人a + u h h 1 2 2 锌参与的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 1 9 8 5 年，l u c h e 等人发现了锌诱导下的在n 和饱和n h 4 c l 体系中醛或酮 与烯丙基卤化物发生的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应，得到较高的收率。( 图1 7 ) o r 3 火r 4 后来，w i l s o n 用固体的有机物c - 1 8 硅胶替代了n f ，可以使锌诱导烯丙基 溴和烯丙基氯的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应1 2 引。 0o h 九r a 去八督 锌诱导下羰基化合物与3 - 碘2 氯甲基丙烯反应后再用碱处理，可得2 - 甲烯 基四氢呋喃衍生物肼】【2 5 l 。 乒如+ c - 丫- 二少如+ a 丫- 竺- 9 9 9 年，李朝军【硐报道了烷基卤代烃在水相中和羰基化合物的加成反应，该反应 是对水相b a r b i e r - g r i g n a r d 反应的一次重大突破，具有重要的意义。反应采用 z n c u i 作催化剂，在醋酸钾水溶液中，加入i n c l 作l e w i s 酸，实现了多种不活 泼烷基卤代烃与芳香羰基化合物的烷基化反应。其中异丙基碘8 5 的产率是最高 &苦 天津大学硕士学位论文 第一章前言 的。 1 2 3 锡参与的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 n o k a m i 等人发现在将羰基化合物与烯丙基溴【2 刀，金属锡和氢溴酸以及铝粉在1 ： 1 的乙醚一水两相体系中直接反应，能够成功的实现锡诱导下水相中的 b a r b i e r - g r i g n a r d 反应。使用1 0 ：1 的四氢呋喃一水的两相体系，烯丙基化反应也 一样进行，产率都能达到7 0 以上，但是这个体系不适用于烯丙基氯的反应。 儿o + 、办，b r ! 坐! 竺! r ，善飞 r 少r 2 + v 氏p 警等。r 古r 飞 使用乙醇水乙酸体系代替乙醚水体系后，可以烯丙基氯可以代替烯丙基溴 发生b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 2 8 】。提高反应温度即可不加铝粉f 2 9 】。2 - 取代的溴丙稀 亦可以顺利地发生加成反应，且底物上的氰基或酯基均不受反应影响。溴甲基丙 稀酸酯与羰基化合物在s n a l 【、s n c i f f h o a c d q 或s n c l 2 a m b e r l y s l 5 3 2 1 诱导下 在水介质中回流，可以得到重要的精细有机化工中间体a 一甲烯基一y 一丁内酯。 s r 仉 r e f l u x o 超声波能促进锡诱导的溴丙稀溴的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应吲使用超声波后， 不用铝粉和氢溴酸反应即可顺利进行。当将反应溶剂改为四氢呋喃饱和氯化铵 水溶液可以大大提高反应产率。当底物中同时存在醛和酮基团时，醛羰基优先发 生反应。 吼钥吗b r + r c h 0 墅里主垫 t h f n i - h c i a - 1 2 0 a 一卤代酮在锡诱导下通过b a r b i e r - g r i g n a r d 反应在水中和乙醛直接生成间 丁醇醛产物【蚓。 如。八， r + 一 儿r酐 天津大学硕士学位论文第一章前言 o os n 八h 1 2 4 铟参与的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 o r z 人r 会r 槿2 h 铟参与的形成水相反应c c 键的反应p 5 1 最近有着较多的报道，因为铟作为 金属催化剂是参与水相反应比较理想的金属试剂。铟诱导的反应条件极为温和， 与锡、锌相比，不需要酸性催化剂、加热、超声波等手段活化反应。这就使得其 能够与对酸敏感的物质( 如缩醛) 反应。而且也能促进对c = n 键的加成反应 条件是h 2 0 ：m e o h = 4 ：1 3 6 1 。 c v 一专峨c 丫m 胁 i - p r l 铟诱导的b a r b i e r - - g - r i g n a r d 反应在水中即可进行，若在无水n f 中反应， 则产率明显下降且副产物增多；用o i nh c i 代替水可提高反应的速率翊。 o ( c h 3 0 ) 2 c h c h 2 - - k + h 2 c = c i - i c i - 1 2 b r 堡( c h 3 0 h c h c h 2 巴c 形 - 。v o r l n h c l 她 铟诱导的在水介质中进行的b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应，其化学选择性显著高于 经典的方法。醛和酮存在下可选择性的烯丙基化：甚至环己酮可在环戊酮存在下 选择性的进行烯丙基化【捌。 b + 。嵩s 。兮i l u 其它基团如酯基，酰胺基，羰基，邻苯二甲酰亚胺基，缩醛等都不受反应的 影响，这些基团可在底物分子中，亦可在烯丙卤分子中【3 9 l 。铟在水介质中可以催 化二聚体和亚胺类成环，这是最近报道的一类运用铟诱导反应的新思路1 4 0 1 。 x r 天津大学硕士学位论文第一章前言 蝣鑫p 刖舢，孙妇 o r 时“p o n f l d c l , e t o h i l l 8 哪o c1 2 h 1 3 水相中的r c f o r m a t s k y 反应 站=ridor h 。 r 0 f o r m a t s k y 反应是在惰性溶剂中，金属锌存在下，醛或酮与a 一卤代酯反 应生成b 一羟基羧酸酯，并进一步脱水得到a 。b 一不饱和羧酸酯。 x c h z c o o r3 x z n c h 2 c o o r 如戈r 二i 。j 一盖) 0 r 反应先生成有机锌化合物，然后对或醛酮的羰基进行亲核加成。因为有机锌 化合物活性较差，因此能得到b 一羟基羧酸酯。r c f o r m a t s k y 反应是形成c c 键的 一类重要反应，能够引入两个官能团，在有机合成中占有重要的地位【4 ”。 传统思路里这类反应条件是严格无水的。但经过化学家们不懈的努力，水相 中的r c f o r m a t s k y 反应得到了突破。 1 9 8 5 年l u c h c 等人发现锡催化下t l f 与水( 5 ：2 ) 的体系中醛和酯的反应产率 是在纯t h f 中的五倍以上【4 2 l ，达到7 5 。 e r 吖2 r i塑 + r 少r 2 - r 2 7 办卧 r c 0 2 r 在1 9 9 3 年c h a r t 4 3 】和他的同事们使用仲和叔溴代羧酸酯，取得一些结果，这 天津大学硕士学位论文第一章前言 个反应产率较低，其也不与脂肪族的醛反应。 哪k o+ r 少o 。寺叩 1 9 9 7 年b i e b e r t “l 使用新的水溶剂体系，得到了较好的产率。在水相中，使 用饱和c a c h 和n i - h c l 混合液代替纯水溶剂，由于这个反应是放热反应，饱和 c a c l 2 溶液和n h 4 c l 有效地吸收反应放出的热量，是反应向右移动，此反应还使 用了过氧化苯甲酰作为自由基反应的引发剂。 b i e b e v 作了细致的研究，碘代乙酸乙酯与氯代乙酸乙酯在这个盐的体系中不 反应，没有得到1 3 一羟基羧酸酯。q 一溴代乙酸乙酯与叔溴代酸酯表现出不同的活 性，n 一溴代乙酸乙酯与苯甲醛的产率只有3 6 ，而叔溴代酸酯与苯甲醛的产率 达到了8 0 。并且与4 - 氟苯乙酮反应，虽然产率只有1 5 ，但突破在水介质中与 酮，而不与醛反应的限制。然而，这个反应副产物较复杂，有醛的还原产物，也 有醛的耦合产物，产品的分离比较困难，影响这个体系的应用价值。 文献还报道金属铋用于诱导r e f o r m a t s k y 反应嗍，铋是第五主族的元素，金 属铋比第五主族其它元素砷、锗价格便宜，且毒性比较小，但是最令人惊奇的是 反应在纯水溶液中进行时，没有使用任何盐的体系也取得了很好的效果。 b i c l 3 a i h 2 0 a 在1 9 9 9 年，w o o i 耗】等人使用2 ，2 一二氟一2 一氯一1 一呋喃基一乙酮作原料，在金 属铟的诱导下与醛发生反应生成b 一羟基酮，进一步生成二氟甲烯，它是一个重 要的药物中间体，有很好的应用价值，当水与四氢呋喃比例为4 ：1 时，产率最 高，可达8 0 。 肝z c 人。o + 扩oh 击 oo h 躲 。八 牛 天津大学硕士学位论文第一章前言 1 4 选题意义 r e f o r m a t s k y 反应和b a r b i e r - c _ n i g n a r d 反应在有机合成中有着广泛的应用，能 合成具有双官能团的化合物，在有机合成中有重要的地位。但反应条件比较苛刻， 须在无水无氧的条件下进行。而金属镁存在下的水相反应更是寥寥无几，镁因为 其特殊的活泼性，反应很难进行，本实验中大胆尝试了镁在水相中的反应，实现 了r e f o r m a t s k y 反应和b a r b i e r g r i g n a r d 反应在水相体系中的结合，即用金属镁诱 导醛和溴代酮在水相中反应，拓宽了b a r b i e r - g r i g n a r d 反应的范围，使水介质中 的金属有机化学更好地应用到有机合成中。 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 第二章实验部分 2 1 主要的试剂来源及规格 2 1 1 试剂来源和规格 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 2 1 2 测试仪器 p e k k i n - e l m e r2 4 0 0 ce l e m e t a la n a l y z e r 元素分析仪；b o e t i u s b l o c k 熔点仪。 2 2b 羟基丙酮系列化合物的合成 2 2 13 - 羟基一1 ，3 一二苯基一1 一丙酮的合成 o o 扩h + 旷 t a r m g , h 2 0 n h 4 n 0 3 a g n 0 3 oo h o l b 在5 0 m l 干燥的三口圆底烧瓶内，加入0 2 5 m l ( 2 5 m m 0 1 ) 的苯甲醛和1 4 9 9 ( 7 5 r e t 0 0 1 ) 溴代苯乙酮，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，常 温搅拌5 m i n 后，冰浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌 8 h 。用t l c 检测反应( 展开剂体积比为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，产物的r f = 0 2 9 ) ，反应结束后，加2 m 的盐酸终止反应，将反应溶液的p h 值调至5 - 7 ，混 合物用乙醚萃取三次，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗三次后，用无水硫 酸镁干燥过夜。过滤后，将溶剂旋干。柱色谱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石 油醚体积比5 - 3 0 梯度淋洗。旋出洗脱剂后得到黄色液体，产率4 1 。1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 7 ( d ，2 1 - i ，c h 2 ) ；5 3 5 ( t ，h ，c h ) ；7 2 1 7 6 0 m ，1 0 h ，p h i l ) i r ( k b r , e m + 1 ) ：3 4 6 5 ，1 6 8 0 ，1 5 9 8 ，1 4 9 4 ，1 4 5 1 ，7 5 1 ，6 9 6 。 2 2 23 仁氯苯基) _ 3 一羟基一i 苯基一1 丙酮的合成 天津大学硕士学位论文 第二章实验部分 oh + 旷o 卧黹，批o h o 固体对氯苯甲醛0 3 5 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮混合一 起加入到干燥的反应瓶中，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，常 温搅拌5 m i n 后，冰浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量h 的混合物。搅拌 8 h 。反应过程中用t i c 跟踪反应，( 展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，r e = 0 3 2 ) 。 待反应完成后，加入2 m 的盐酸终止至p h 约为5 _ 7 之间，然后用乙酸乙酯萃取 三次，有机相用饱和食盐水再洗三次。加入干燥剂干燥过夜。过滤后旋千溶剂， 得到粗产品。取少量粗品进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比 5 - 3 0 梯度淋洗，收集r f - - - - 0 3 2 的组分，得到白色固体，熔点测量值为9 6 - 9 7 。 产率为3 0 。1 hn m r ( 2 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 2 ( d ，2 h ，c h 2 ) ；5 3 1 化h ，c 功； 7 2 4 7 9 5 ( m ，9 h ，p h h ) 。i r ( k b r , c m 。) ：3 4 4 7 ，2 9 2 5 ，2 8 5 4 ，1 6 8 7 ，1 5 9 7 ，1 4 9 2 ，1 4 5 0 ， 1 2 2 8 ，7 0 1 ，6 5 9 。 2 2 33 - ( 3 羟基苯基) - 3 一羟基一1 一苯基一1 一丙酮的合成 扩h + 萨 i b r m g ，h 2 0 n 8 4 n 0 3 ，a g n 0 3 将0 3 l g ( 2 5 m m 0 1 ) 3 - 羟基苯甲醛和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮加入到三 颈瓶中，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，常温搅拌5 m i n 后，冰 浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌反应8 h 。反应过程 中用t l c 检测( 展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 3 ：7 ，r f = 0 2 7 ) 。反应结束后， 加酸终止，混合物同样用乙醚萃取，合并后用饱和食盐水洗三次。加干燥剂过夜。 过滤后旋干溶剂，得粗品。用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比 5 - 3 0 梯度淋洗。得到黄色固体。熔点测量值为1 0 3 1 0 5 ，产率3 5 。1 hn m r ( 2 0 0 m n z ，c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 4 ( d ，2 h ，c h 2 ) ；5 2 8 ( t ，h ，c h ) ；6 9 4 7 9 5 ( m ，8 h ，p h h ) 。 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 i r ( k b r , c m 1 ) ：3 3 9 2 ，2 9 2 7 ，2 8 5 3 ，1 6 9 5 ，1 6 0 0 ，1 5 0 8 ，1 4 4 9 ，1 2 1 4 ，8 3 4 ，7 6 4 ，7 0 0 。 2 2 43 4 _ 甲氧基苯基) - 3 一羟基一1 一丙酮的合成 心。o 一+ 旷o 卧素嚆挑o h o 将0 3 m l ( 2 5 m m 0 1 ) 茴香醛和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮一同加入到5 0 m l 的三颈瓶中，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，常温搅拌5 m i n 后，冰浴下，加入1 2 5 8 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物：搅拌8 h 。用t l c 检测反应( 展开剂体积比为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，产物的r f , - - - - 0 3 5 ) ，反应 结束后，加2 m 的盐酸终止反应，将反应溶液的p h 值调至5 - 7 ，混合物用乙醚 萃取三次，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗三次后，用无水硫酸镁干燥过 夜。过滤后，将溶剂旋干。柱色谱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比 5 - 3 0 梯度淋洗。旋出洗脱剂后得到黄色液体，产率2 8 。hn m r ( 4 0 0 m h z ， c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 6 9 ( d ，2 h ，c h 2 ) ；3 8 1 ( s ，3 h ，- o c h 3 ) ；5 3 0 ( d d ，1 h ，o r 0 ；7 2 6 7 9 7 ( m ， 9 h ，p h i l ) 。m ( r a 3 r , c m ) ：3 4 6 1 ，2 9 3 2 ，2 8 3 8 ，1 6 8 2 ，1 5 9 7 ，1 4 4 9 ，1 2 4 8 ，8 3 2 ，7 5 9 ，6 9 0 。 2 2 53 2 ，6 - 二氯苯基) 一羟基一1 一苯基一1 一丙酮的合成 醚h + 扩叶盖哎o ! o n o 将o 4 4 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 2 ，“二氯苯甲醛和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮一同 加入到5 0 m l 的三颈瓶中，硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，冰浴下，加入 1 2 5 9 ( 5 0 m m o d 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌8 h 。反应过程中用t l c 检测 反应( 展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：g ，r f = 0 4 0 ) ，反应结束后，用乙酸乙 酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗三次，然后干燥过夜。过滤后旋干 溶剂，得粗产品。用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比5 - 3 0 梯度 港洗，收取r f = 0 4 0 的组分，得到浅黄色固体，熔点测量值为7 6 ，产率3 7 。 hn m r ( 2 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 1 0 ，2 h ，c h 2 ) ；6 1 6 化h ，c h ) ；7 1 2 8 o o ( m ， 天津大学硕士学位论文 第二章实验部分 s i t , p h n ) 。i r ( k b r , e r a 2 ) f3 5 0 9 ，2 9 2 2 ，2 8 5 3 ，1 6 7 0 , 1 5 8 1 ，1 5 6 3 ，7 6 8 ，6 9 0 2 2 63 苯乙烯基) _ 3 一羟基l 一苯基一1 - 丙酮的合成 叮u o 一+ 旷。卧面m g , 蕊1 1 2 0g o h o o 3 5 m l ( 2 5 m r n 0 1 ) 肉桂醛和1 4 9 9 ( 7 5 r e t 0 0 1 ) 溴代苯乙酮加入硝酸铵饱和 溶液1 2 5 m l 和0 5 9 硝酸银，常温搅拌5 r a i n 后，冰浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌8 h 。反应过程中用t l c 检测( 展开剂为乙酸乙酯： 石油醚= 2 ：8 ，r e = o 4 2 ) 。反应结束后，加盐酸终止，调p h 值约在5 _ 6 之问， 然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和食盐水将有机相洗3 次后，干燥过夜。 过滤后旋干溶剂，得粗产品。用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比 5 - 3 0 梯度淋洗。得到黄色油状液体，产率2 9 。1 hn m r ( 2 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ： 3 3 0 8 ( d ，2 h ，c h 2 ) ；4 9 5 7 化h ，c d ；6 3 2 0 ( d d ，h ，= c h ) ；6 7 1 9 ( d ，h ， ；c i ) ；7 2 5 8 7 9 9 0 ( m ，1 0 h ，p h h 9 。i r ( k b r , c m 1 ) ：3 4 3 2 ，2 9 2 2 ，2 8 5 3 ，1 6 7 8 ，1 4 5 9 ，7 5 1 ， 6 9 l 。 2 2 73 - ( 2 ，4 - 二氯苯基) _ 3 一羟基一1 一苯基一l 一丙酮的合成 b r m 参h 2 0 n h 4 n 0 3 ，a g n 0 3d c io ho 批 将o 3 8 9 ( 2 5 m m 0 1 ) 2 ，4 - 二氯苯甲醛和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮的固体 混合物一并加入到干燥的三颈瓶中，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝 酸银，常温搅拌5 r a i n 后，冰浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量h 的混合 物。搅拌8 h 。过程中用t l c 检测反应( 展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，r f = 0 4 3 ) 。反应结束后用盐酸终止到口h 值约5 - 7 之间。然后用乙醚萃取混合物。 合并有机相后用饱和食盐水洗三次。干燥过夜。过滤后旋干溶剂，得租产品。柱 层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比5 - 3 0 梯度淋洗，收取r f = 0 4 3 的组分，得到白色固体，熔点测量值为9 3 - 9 4 ，产率3 2 。1 h n m r ( 2 0 0 m h z , c d c l 3 ，p p m ) ：3 0 9 ( d d ，h ，c h 2 ) ；3 4 8 ( d d ，h ，c h 2 ) ；5 6 0 ( d d ，h ，c 蜘；7 2 4 _ 7 9 6 ( m ，9 1 4 ， p h h ) 。i r ( k b r , e m 1 ) ：3 5 1 2 ，2 9 0 5 ，2 8 0 0 ，1 6 6 8 ，1 5 9 6 ，1 5 9 1 ，8 0 0 ，7 5 5 ，7 3 1 ，1 8 9 。 叶扩 天津大学硕士学位论文 第二章实验部分 2 2 83 3 ，4 _ 亚甲基= 氧基苯基) - 3 一羟基一1 一苯基一1 - g i 酮的合成 b t m g ，h 2 0 h i i l 4 n 0 3 a g n 0 3叙炖 将固体氧化胡椒醛0 3 8 9 ( 2 5 n 3 m 0 1 ) 和1 4 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮混合 加入到反应瓶中，然后加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和0 5 9 硝酸银，常温搅拌5 r a i n 后，冰浴下，加入1 2 5 9 ( 5 0 r e t 0 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌8 h 。加盐酸 终止反应，调p h 值约在5 “之间。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相 后用饱和食盐水洗三次，如干燥剂过夜。过滤后旋干溶剂，得粗产品。用柱层析 分离租产品，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比5 - 3 0 梯度淋洗，收取r f = 0 2 7 组分，得到纯品为黄色油状物，产率3 4 0 。1 h n m r ( 2 0 0 m m ，c d c l 3 ，p p m ) ：3 3 3 6 ( d , 2 h ，c h 2 ) ；5 2 6 8 ( t , h ，c h ) ；5 9 5 0 ( s ，2 h ，o c h 2 0 ) ；6 8 0 3 - 7 9 5 9 ( m ，8 h ，p h h ) 。i r ( k b r , c m l ) ：3 4 6 7 ，2 8 9 7 ，1 6 8 2 ，1 5 9 7 ，1 4 8 9 ，1 4 4 7 ，8 1 2 ，7 6 2 ，6 9 0 。 2 2 93 - ( 3 ，4 ，5 - 三甲氧基苯基) _ 3 一羟基一1 一苯基一1 一丙酮的合成 ：o h + 旷oe r 器篡砭o i l o 将0 a 9 9 ( 2 5 r e t 0 0 1 ) 的3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲醛和i a 9 9 ( 7 5 m m 0 1 ) 溴代苯 乙酮的固体混合物一同加入硝酸铵饱和溶液1 2 5 m l 和o 5 9 硝酸银，常温搅拌 5 m i n 后，冰浴下，加入1 2 5 8 ( 5 0 m m 0 1 ) 镁粉和微量1 2 的混合物。搅拌8 h 。在 此过程中用t l c 检测反应( 展开剂为乙酸乙酯：石油醚= 4 ：6 ，= o 3 2 ) 。反 应结束同样用盐酸终止至p h 值约为5 - 7 ，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 再用饱和食盐水将其洗三次，加干燥剂过夜。过滤出干燥剂后旋干溶剂，得粗产 品。用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚体积比5 - 3 0 梯度淋洗，收取 r f = 0 3 2 的组分，得到浅黄色固体，熔点测量值为8 4 - 8 6 ，产率3 5 。a n a l c a l c d f o rc 1 b h t 2 c 1 2 0 2 ：c ，6 8 3 5 ；h ，6 3 3 。 f o u n d ：c ，6 8 4 2