（有机化学专业论文）脯氨酸离子液体在不对称合成中的应用.pdf

题名页示例 中图分类号： u d c ： j63 9 8 6l 学校代码：1 0 0 5 5 密级：公开 高蕊天法 硕士学位论文 脯氨酸离子液体在不对称合成中的应用 a p p l i c a t i o no f p r o l i n ei o n i cl i q u i di na s y m m e t r i co r g a n i c s y n t h e s i s 论文作者 整趑 申请学位堡堂亟 学科专业 查担丝堂 答辩委员会主席塑鳇昌麴援 指导教师 王丞撞麴握 培养单位 丝堂堂瞳 研究方向 丕过鲞金盛 评阅人盟塞塑苴壶焦塑健昌 南开大学研究生院 二。一零年五月 南开大学学位论文使用授权书 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位 获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论 文( 包括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位 论文，并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可 以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目 录检索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开 大学向教育部指定单位提交公开的学位论文：( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息 研究所和中国学术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相 应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论 文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 1 i n d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答 辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字： 塑趑 2 0 1 0 年5 月2 8 日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目脯氨酸离子液体在不对称合成中的应用 姓名郑欣学号 21 2 0 0 7 0 5 8 4 答辩日期2 0 1 0 年5 月2 8 日 论文类别博士口学历硕士硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口 院系所化学学院 专业 有机化学 联系电话 1 3 6 5 21 9 3 9 6 9e m a i l x z h e n g m a i l n a n k a i e d u c n 通信地址( 邮编) ：天津市南开区白堤路南开大学龙兴里小区l l 号楼6 0 13 0 0 1 9 2 备注： 是否批准为非公开论文 否 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：郄欣2 0 1 0 年5 月2 8 日 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级口限制( 2 年)口秘密( l o 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期 2 0 年 月 日 限制2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) 小 的 更多的选择。脯氨酸作为一种结构简单、商品化的、廉价手性小分子催化剂， 在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能。脯氨酸的广泛应用将不对 称的有机小分子催化带入了一个崭新的时代。 近年来，离子液体作为一种绿色的介质，既可以作反应的溶剂又可以做催 化剂，是近年来有机合成的新兴研究的热点之一。它具有不挥发性，不易燃性， 热稳定性，极高的离子导电性，对与绝大多数有机和无机化合物有较好的溶解 性，用离子液体作溶剂或催化剂具有反应速度快、产物后处理方便、而且催化 剂离子液体易于回收。 在各种各样的离子液体中，手性离子液体无疑是离子液体研究的焦点，因 为它兼具溶剂和手性催化剂的双重特性，在不对称有机合成中有很大的应用潜 力。手性氨基酸离子液体根据氨基酸主体在离子液体中的位置不同，可以分为 氨基酸修饰的阳离子手性离子液体和氨基酸修饰的阴离子手性离子液体。以氨 基酸修饰的阳离子手性离子液体为催化剂的研究已经受到化学家的广泛关注， 但基于阴离子修饰的手性氨基酸离子液体用作催化剂还未见报道。 因此，我们首次以脯氨酸为手性阴离子的离子液体 e m i m p r o 为催化剂， 用于m a n n i c h 反应、d i e l s a l d e r 反应和a l d o l 反应的不对称催化合成之中。通 过对反应溶剂、温度、催化剂用量等条件的优化，我们可以得到高立体选择性 的目标产物。该离子液体催化的d i e l s a l d e r 反应和a l d o l 反应可以循环使用多 于四次，绿色环保，减少了有机溶剂的使用，符合绿色化学的原子经济性原则。 反应 关键词：脯氨酸，氨基酸离子液体，m a n n i c h 反应，d i e l s - a l d e r 反应，a l d o l a b s t r a c t a b s t r a c t o r g a n o c a t a l y s i sh a sb e c o m eaf i e l do fc e n t r a li m p o r t a n c ef o rt h ea s y m m e t r i c s y n t h e s i so fc h i r a lm o l e c u l e s n o v e lm o d e so fs u b s t r a t ea c t i v a t i o nh a v eb e e n a c h i e v e du s i n g o r g a n o c a t a l y s t st h a tc a nn o wd e l i v e ru n i q u e ，o r t h o g o n a l ，o r c o m p l e m e n t a r ys e l e c t i v i t i e sc o m p a r a b l et o m a n ye s t a b l i s h e dm e t a l c a t a l y z e d t r a n s f o r m a t i o n s n o t a b l y , p r o l i n eh a s b e e ng r a d u a l l y r e c o g n i z e da sas i m p l e ， c o m m e r c i a la n dc h e a pc h i r a lc a t a l y s tf o rm a n ya s y m m e t r i co r g a n i cr e a c t i o n s t h e u s eo f s i m p l ep r o l i n ea sc a t a l y s tf o ra s y m m e t r i co r g a n i cr e a c t i o n sa tt h eb e g i n n i n g o ft h i sc e n t u r yb e c a m eam i l e s t o n ei nt h eg r o w t ho fo r g a n o c a t a l y s i sa sau s e f u l s y n t h e t i cs t r a t e g y i nt h er e c e n ty e a r s ，i o n i cl i q u i d sa r ea t t r a c t i n gc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o na sr e a c t i o n s o l v e n t sa n dc a t a l y s t sf o rt h e i rr e m a r k a b l ep r o p e r t i e s ，i n c l u d i n ga n e g l i g i b l ys m a l l v a p o rp r e s s u r e ，h i 曲t h e r m a ls t a b i l i t y , i m m i s c i b i l i t yw i t hm o s to r g a n i c i n o r g a n i c s o l v e n t s ，h i g hi o n i cc o n d u c t i v i t ya n de a s i l yr e c o v e r e db yc a r e f u lw a s h i n gi ne t h e ro r p e n t a n e a m o n gt h ev a r i o u si o n i cl i q u i d s ，c h i r a li o n i cl i q u i d sa r ep a r t i c u l a r l ya t t r a c t i v e a n di m p o r t a n tf o rt h e i rw i d e s p r e a dp o t e n t i a la p p l i c a t i o n si na s y m m e t r i cs y n t h e s i s s o m ed e r i v e df r o mn a t u r a la m i n oa c i d s ，w h i c hh a v es h o w nt os e r v ea se f f e c t i v e c a t a l y s t s a m i n oa c i di o n i cl i q u i d sh a v em o s t l yb e e nd e s i g n e du s i n gas e r i e so f c a t i o n i cd e r i v a t i v e sd u et ot h e i rc o n v e n i e n tc h e m i c a lm o d i f i c a t i o n b u tt h e r ei s m u c hl e s si n f o r m a t i o na b o u tt h ee f f e c to fa n i o ns t r u c t u r e t h e r e f o r e ，w ef i r s te m p l o y e dp r o l i n ea n i o na sa ne f f e c t i v em o d u l ew i t l li o n i c l i q u i df o rt h ea s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n ，d i e l s a l d e rr e a c t i o na n da l d o lr e a c t i o n d i f f e r e n ts o l v e n t s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e sa n dt h er a t i oo f c a t a l y s tw e r ei n v e s t i g a t e d i nt h e s er e a c t i o n s u n d e ro p t i m a lc o n d i t i o n s ，h i g he n a n t i o a n dd i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s c o m p o u n d sh a v eb e e na c h i e v e d m o s ti m p o r t a n t l y , r e g a r d i n gt oa t o me c o n o m ya n d g r e e nc h e m i s t r y , t h i se f f i c i e n ts y s t e mc a nb er e u s e dm o r et h a n4r u n si nd i e l s a l d e r r e a c t i o na n da 1 d 0 1r e a c t i o n a b s t r a e t k e y w o r d s ：p r o l i n e ，a m i n oa c i di o n i cl i q u i d ，m a n n i c hr e a c t i o n ，d i e l s a l d e r r e a c t i o n ，a l d o lr e a c t i o n i 目录 目录 第一章前言一1 第一节脯氨酸在不对称有机合成中的应用1 1 1 1 引言。l 1 1 2 脯氨酸催化的a l d o l 反应1 l - 1 3 脯氨酸催化的m a n n i c h 反应9 1 1 4 脯氨酸催化的m i c h a e l 反应1 1 1 1 5 脯氨酸催化的d i e l s a l d e r 反应1 4 1 1 6 脯氨酸催化的直接甜胺化反应1 5 1 1 7 脯氨酸催化的洳氧胺化反应1 6 1 1 8 脯氨酸催化的b a y l i s h i l l m a n 反应18 1 1 9 脯氨酸催化的还原反应1 8 1 1 1 0 脯氨酸催化的氧化反应1 9 1 - 1 1 l 小结1 9 第二节离子液体在有机合成中的应用2 0 1 2 1 离子液体简述。2 0 1 2 2 离子液体发展历史2 1 1 2 3 离子液体的分类2 4 1 2 4 离子液体的物理性质2 4 1 2 5 离子液体的合成方法2 5 1 2 6 离子液体在有机合成中的应用。2 6 1 2 7 前景展望4l 第三节本论文的研究目的和设计思想4 2 参考文献4 2 第二章脯氨酸离子液体的合成5 6 目录 第一节导言5 6 2 1 1 手性离子液体的合成5 6 2 1 2 手性氨基酸离子液体的合成及应用。6 l 第二节实验部分7 0 2 2 1 实验仪器7 0 2 2 2 实验试剂7 0 2 2 3 脯氨酸离子液体 e m 【i i l 】【p r 0 】的制备7 l 参考文献7 2 第三章 脯氨酸离子液体 e m i m p r o 在一锅法三组分的不对称 m a n n i c h 反应中的应用7 5 第一节导言。7 5 第二节结果和讨论。7 7 3 2 1 溶剂、反应温度和催化剂用量对反应的影响。7 7 。 ， 3 2 2 环己酮和不同的芳香醛、苯胺的反应7 9 3 2 - 3 链脂肪酮和不同的芳香醛、苯胺的反应8 0 3 2 4 反应催化机理的推测8 1 第三节实验部分8 3 3 3 1 实验仪器8 3 3 3 2 实验试剂8 3 3 3 3 手性氨基酸离子液体 e m i m p r o 催化的一锅法三组分的不对称的 m a n n i c h 反应通法8 3 第四节小结8 9 参考文献9 0 第四章脯氨酸离子液体 e m i m p r o 在不对称的a z ad i e l s a l d e r 反 应中的应用9 5 第一节导言9 5 第二节结果和讨论9 7 v 目录 4 2 1 反应溶剂对反应的影响9 7 4 2 2 反应底物比例和催化剂用量对反应的影响9 9 4 2 3 反应底物的扩展1 0 0 4 2 4 催化剂的循环使用效果1 0 1 4 2 5 反应催化机理的推测1 0 2 第三节实验部分10 4 4 3 1 实验仪器1 0 4 4 3 2 实验试剂10 4 4 3 3 手性氨基酸离子液体 e m i m p r o 催化的不对称的a z ad i e l s a l d e r 反应通 法1 0 4 4 3 4 产物的表征数据10 5 第四节小结10 8 参考文献1 0 8 第五章脯氨酸离子液体 e m i m p r o 在a l d o l 反应中的应用ll l 第一节导言一1 1 1 第二节结果和讨论11 4 5 2 1 溶剂、添加剂、反应底物比例和催化剂的用量对反应的影响1 1 4 5 2 2 反应底物的扩展1 1 7 5 2 3 催化剂及溶剂的循环使用1 2 2 5 2 4 反应催化机理的推测1 2 2 第三节实验部分1 2 3 5 3 1 实验仪器1 2 3 5 3 2 实验试剂1 2 3 5 3 3 脯氨酸离子液体 e m i m p r o 催化的不对称的直接a l d o l 反应通法1 2 4 5 3 4 产物的表征数据1 2 4 第四节小结12 9 参考文献1 3 0 第六章主要结论1 3 4 v i 目录 个人简历及硕士期间发表的论文1 3 6 致谢1 3 7 附录一1 3 8 v 第一章前言 1 1 1 引言 第一章前言 第一节脯氨酸在不对称有机合成中的应用 手性是自然界的属性之一，手性物质具有的手性分离、溶解和催化等特性， 在有机化学、生物化学、药物化学等领域获得了广泛的应用。手性催化是最有 效的获得手性物质的途径，因其可以实现手性增殖。有机小分子手性催化作为 继酶催化和金属催化之后的第三类手性催化反应，近年来才得到化学家们的重 视，并逐渐成为不对称催化研究领域的一个新热点，有学者称现在是“手性有 机小分子催化的黄金时代 。 脯氨酸以其无毒、无害、价格低廉、稳定性好和对环境友好等优势使其在 催化方面的应用得n t 迅速的发展【l 2 j 。脯氨酸分子中既存在羧基又存在氨基， 使其既可作为酸又可作为碱，与酶催化性质类似；并且脯氨酸是手性双齿配体， 可形成有催化活性的金属配合物用于催化：在一些重要的有机反应中，脯氨酸 自身又是一种有效的手性催化剂；作为二级胺，其自身的吡咯环骨架使其p k a f l 呈 增加，且具有刚性，与一级胺相比它的氨基更容易在烯胺和亚胺过渡态间转化【3 】， 这也是它比其他氨基酸更具有手性诱导的原因。脯氨酸催化的不对称反应还具 有不需要惰性气氛，并且可在室温下进行；反应不需要对底物进行预修饰；其 具有水溶性，通过水萃取可简单除去等优点 4 】。 1 1 2 脯氨酸催化的a l d o l 反应 1 分子内的a i d o l 反应 在2 0 世纪7 0 年代，两个科研小组几乎同时报道嘲了以( s ) 脯氨酸催化三元 酮的不对称r o b i n s o n 环化反应( 图1 1 ) 。反应以化合物3 和4 为底物，合成出具有 很好的产率和对映选择性的羟醛缩合产物1 和2 。在极性的非质子性溶剂d m f 中， 以最短的时间得了最高的对映选择性和产率。因此该反应不仅可以大量的合成 第一章前言 不对称固醇类和萜类化合物的前体，而且可以用于许多天然产物的全合成 6 1 。 3 ( s ) - p r o l i n e ( 4 7m 0 1 ) 1 nh c l 0 4 c h 3 c n 。8 0 c 2 0 h 8 7 o 4 2 ( 7 1 e e ) 图1 1 脯氨酸催化的r o b i n s o n 环化反应 2 0 0 3 年，l i s t 等人首次报道不对称的e n o l e x o a l d o l 反应【7 】，在二氯甲烷中 用( s ) 或( r ) 一脯氨酸催化庚二醛或各种l ，5 一戊二醛进行分子内羟醛缩合反 应，得到了很好的产率( 7 4 9 5 ) 和对映选择性( 7 5 9 9 ) 。他指出缩合类型根据 醛基与催化剂可形成烯醇的内翻、外翻2 种形式( 图1 2 ) ，当底物位阻较大 时，收率较低。 o 丫尹e n o 。 丫o h 、a l d o l i z a t i o n 、 oo h 图1 2e n o l e x o a l d o l 反应 关于这个催化反应的机理有很多的争论，都认为( s ) 脯氨酸在反应过程 中起到了类似酶的作用，已报道了如下几种不同的过渡态。起初h a j o s 和p a r r i s h 提出了两种可能的机理【5 j 。第一种是甲醇胺机理，( s ) 脯氨酸氮原子首先亲核 进攻三酮分子中五元环上的羰基碳，形成甲醇胺中间体( 图1 3 ，过渡态a ) ， 之后三酮分子侧链上的酮烯醇化后进攻该中间体形成c c 键。第二种是烯胺机 理，( s ) 脯氨酸氮原子首先亲核进攻三酮分子端位羰基碳，之后端位烯碳原 子再亲核进攻三酮五元环上的羰基碳，经过过渡态b ( 图1 3 ) 形成碳碳键。 然而，这个机理很快遭到了j u n g 8 j 的反对，因机理中涉及到一个s n 2 反应，但 2 蹲 滁怒l ip 盯h c 邀燃 b 卜 昌1 = 重外娅豳急 第一章前言 构型仍然保留。后来l i s t 等人【9 】重复此实验，仔细控制条件得到了完全相反的 结果，并由此否定了甲醇胺机理。 2 0 世纪8 0 年代，a g a m i 等人【lo 】提出了双脯氨酸分子参与催化的反应机理 ( 图1 3 ，过渡态c ) ，其中一个脯氨酸与侧链的羰基形成烯胺，另一个羰基作 为质子转移的中介，动力学研究和所观察到的非线性效应支持了双分子脯氨酸 参与的非对映选择的决定性步骤。后来l i s t 等人【9 】采用较精确的h p l c 得到了 很好的线性效应，认为非线性效应是由测量手段的不精确造成的。1 9 9 6 年， s w a m i n a t h a n 等人【l l 】报道了由于脯氨酸经常在很多有机溶剂中不溶解，因此提 出了在脯氨酸晶体表面进行协同催化的过渡态( 图1 3 ，过渡态d ) 。 2 0 0 1 年，h o u k 等人【1 2 j 首次提出只有单一一个脯氨酸参与催化的机理，给 出了新的模型e ( 图1 3 ) ，并采用密度泛函理论计算表明这个过渡态的能量最 低，较好的解释了反应的对映选择性和立体选择性。值得注意的是过渡态e 和 b 都只涉及一个脯氨酸分子，但氢键结构不同，前者是脯氨酸羧基质子氢与酮 五元环上的羰基氧之间形成氢键；后者是脯氨酸氮上的氢与该羰基氧之间形成 氢键。之后，h o u k 等人1 1 3 j 用密度泛函理论计算表明由于过渡态b 反应路径涉 及烯胺的两性离子比过渡态e 高1 2 5 4 k j m o l ，因此，从能量角度而言，e 的反 应路径最易发生。 a h a j o sm o d e l o d e f s w a m i n a t h a nm o d e lh o u km o d e l 图1 3 脯氨酸催化的分子内a l d o l 反应的各种可能的过渡态 3 杰7 工灯飞c 第一章前言 2 0 0 3 年，l i s t 等人【7 】在过渡态e 基础上，首次提出e n o l e x o a l d o l 模型( 图 1 3 ，过渡态f ) ，他认为单分子脯氨酸催化机理除了经过e n o l e n d o a l d o l 过渡态 ( 即过渡态e ) ，也可以经过e n o l e x o a l d o l 过渡态( 即过渡态f ) ，合成出高产 率的具有高对映选择性和立体选择性的产物。因此，过渡态e 和f 能较好的解 释脯氨酸催化的机理。 2 分子问的a l d o l 反应 2 0 0 0 年，l i s t 等人【4 j 报道了脯氨酸催化的分子间不对称a l d o l 反应。采用 d m s o 为溶剂，大过量的丙酮，脯氨酸用量2 0 3 0m 0 1 ，与醛反应实现分子间的 不对称a l d o l 反应。丙酮与芳香醛反应，e e 值在7 0 左右，产率在5 4 9 4 之间： 丙酮与a 位有支链的脂肪醛反应，选择性和产率普遍较高( 产率和e e 值高达9 7 和9 6 ) ；而丙酮与三级醛反应，e e 值超过9 9 ，但丙酮与0 位无支链的脂肪醛反 应十分困难( 图1 4 ) 。 2 0 0 2 年，t o m a 等人【1 4 】用丙酮和芳香醛在室温下用离子液体 b m i m p f 6 作溶 剂，脯氨酸用量仅为1 5 ，即可得n 5 5 9 3 的产率和6 5 8 2 的e e 值，脯氨酸 可以重复使用四次，其活性无明显降低，使催化剂的分离和重复使用得到很大 的改善。t e c k 等人【l5 】同年也报道了采用不同离子液体如 h m i m b f 4 ， o m i m c 1 ， b m i m p f 6 等，产率为3 0 6 5 ，e e 值为5 8 7 8 。脯氨酸催化醛醇缩合反应的 最佳的离子液体是1 丁基3 甲基咪唑六氟磷酸盐。 叉+ 人丽( s ) - p r o l i n e o o h 6 8 7 6 e e n 。状从帙 图1 4 脯氨酸催化的分子间a l d o l 反应 2 0 0 1 年，l i s t 等人报道了丙酮与a 位没有支链的脂肪醛反应的结果发现， 当用丙酮或丙酮与氯仿的溶剂代替d m s o 时，脯氨酸用量1 0 2 0m 0 1 ，则以 3 0 的收率和6 0 - 7 0 的e e 值得到交叉a l d o l 反应产物。当醛的位较大时， 选择性和产率将明显下降，这个结果与d m s o 作溶剂时的结果相反。这个反 4 第一章前言 应的局限性在于酮要过量，使得脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应只适合使用廉 价的小分子酮，如丙酮、丁酮、环己酮等。 随后l i s t 等人【l 】将使用脯氨酸催化的醛醇缩合反应的范畴推广到生成两个 立体中心的方向，用羟基丙酮与醛反应生成相应的光学活性的反式二醇，可以 得到很高的非对映选择性和中等产率，并且没有发现其它区域异构体生成( 图 1 5 ) 。a 位有支链的醛的产物产率中等，但反应的毋和e e 值较高，以异丁醛为 底物时可以得到办值大于2 0 ：1 和高达9 9 的e e 值。 4 1 ，7 ：1 d r 6 8 ， 2 0 ：1 d r6 2 ， 2 0 ：1 d r3 8 ，1 7 ：1 d r 8 6 e e9 7 e e 9 9 e e 9 7 图1 5 脯氨酸催化的羟基丙酮和醛的a l d o l 反应 传统上，分子间直接a l d o l 反应的受体主要是醛，原因是醛的活性比酮的 高。已有文献报道某些活性羰基化合物作为受体得到了高的对映选择性，如 j o r g e n s e n 等人【1 7 j 首次报道了脯氨酸催化的醛作供体的a l d o l 反应。之后又报道 了另一个脯氨酸催化醛醇缩合反应的扩展工作，使用羰基丙二酸酯作为受体和 取代的丙酮为给体，这一反应的立体中心在亲核性的碳上产生，产率8 8 9 4 和对映选择性8 4 9 0 ，反应使用5 0m 0 1 的催化剂。( 图1 6 ) + r 凡阮e 。上唑人o 韶啡t+ c 。：e 。些虬h 八k 屹臣 上业j l o o c h 。：e t+ 0 0 2 0 c h 2 c b 占 c02et3hr t 图1 6 以醛作供体的a l d o l 反应 脯氨酸催化的a l d o l 反应常采用干燥的d m s o 作为溶剂，但不利于后处理， 并且脯氨酸在一般的有机溶剂中的溶解性差，因此人们尝试在水中、离子液体 5 。1 r 。 r o 。 第一章前言 中或是利用聚合物支载脯氨酸进行反应。 2 0 0 2 年，c 6 r d o v a 等人【1 8 】报道了在p b s 缓冲溶液中进行的p r o l i n e 催化的 a l d o l 反应，并发现加入十二烷基磺酸钠( s d s ) 有利于反应进行。南开大学 程津培等人【1 9 】采用阴离子表面活性剂的水溶液作为反应体系，研究了脯氨酸催 化下取代的硝基苯甲醛和0 【取代的丙酮反应，得到了较好的产率和e e 值。其中 表面活性剂中以s d b s ( 十二烷基苯磺酸钠) 与s d s ( 十二烷基磺酸钠) 效果 最好，在该反应体系催化剂结构中吡咯环是必须有的结构。脂肪酮和有吸电子 基的芳香酮效果最好，用表面活性剂形成的胶束为反应介质比用有机溶剂时有 效。2 0 0 4 年，c h a n d r a s e k h a r 等人【2 0 】报道了采用聚乙二醇( p e g ) 为溶剂的a l d o l 反应，该体系经过1 0 次循环后仍然保持较高的产率和相当的e e 值。随后，p i h k o 等人f 2 1 j 发现在脯氨酸催化的酮与醛的反应中加入适量水可提高反应速度和对 映选择性。 2 0 0 2 年，m a u r i z i o 等人 2 2 】将( 2 s ，4 r ) 一4 羟基脯氨酸负载在 p o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) ( m w 5 0 0 0 ) 上实现非均相a l d o l 反应，得到了较好的产率 4 0 7 0 和对映选择性6 0 9 6 。最近，g r u t t a d a u r i a 等人2 3 1 报道了在水中用聚苯 乙烯支载的脯氨酸催化环己酮和各种苯甲醛的a l d o l 反应，得到了较高的产率 6 2 9 8 和e e 值9 0 9 8 。 2 0 0 6 年大连物化所l i c a n 等人 2 4 1 报道了用吸附在y a 1 2 0 3 的脯氨酸催化丙 酮和对硝基苯甲醛得到的产物构型与脯氨酸作催化剂的相反，虽然产率和对映 选择性并不高，但拓展了有机物和无机物混合作为催化剂进行不对称催化反应 的方向。 2 0 0 3 年，k o t s u k i 等人【2 5 】发现利用高压技术进行a l d o l 反应，这一过程不 需要使用d m s o 作为溶剂，得到与常压反应类似的产率和e e 值，并且抑制了 脱水副产物，大大增加了产率。随后，h a y a s h i 等人【2 6 1 报道了在压力2 0 0 m p a 和2 0 c 低温下丙酮和各种醛在脯氨酸催化下的a l d o l 反应。其产率和e e 值普 遍高于o 1 m p a 和室温下的产率和e e 值。并且，发现将消旋产物在常温常压下 6 第一章前言 置于3 0 的脯氨酸的d m s o 溶液中，r 构型可以逐渐向s 构型转变的奇特现 象。 最近，在反应体系中加入添加剂来提高对映选择性和产率的方法引起了人 们更多的关注。2 0 0 6 年，武汉大学s h a n z i x i n g 等人口7 1 报道了在脯氨酸催化的 a l d o l 反应中加入具有光学活性的二醇作为添加剂，可以明显的提高反应的对 映选择性9 8 和产率9 0 。 上海有机化学研究所马大为等人【2 8 】报道了在脯氨酸催化下有光学活性的 醛与酮进行非对映选择性羟醛缩合反应，得到了很好的产率( 4 8 9 8 ) 和9 0 左右的非对映选择性。 j o r g e n s e n 等人【2 9 】报道了第一例不对称的硝酮羟醛缩合反应，在2 0 m 0 1 的 脯氨酸存在下，活泼的三氟甲基乙酮可以以5 0 产率，3 0 对映选择性得到加 成产物。这里醛并不是十分适合的底物，因形成的伊羟基硝酮要发生消除生成 相应的c t ，b 不饱和化合物。 2 0 0 7 年，p i r a s 等人1 3 0 1 首先报道了用硫取代的醛进行a l d o l 反应。即用1 苯基 硫环烷基甲醛在脯氨酸催化下与酮进行分子间的直接a l d o l 反应，所得产物可以 很容易的合成出螺、稠环丁基四氢呋哺和环戊酮。 3 醛醛间的不对称a l d o l 反应 2 0 0 2 年，b a r b a s 等人【3 1 】报道了脯氨酸催化三分子乙醛的a l d o l 反应，仅需 2 5 m 0 1 的催化剂，e e 值为9 0 ，但产率仅为1 0 。随后，b a r b a s 等人【3 2 1 又报道 了在脯氨酸催化下，三分子丙醛合成具有四个手性中心的产物吡喃糖( 图1 7 ) 。 2 0 0 4 年，m a c m i l l a n 等人【3 3 1 将这个反应用于碳水化合物的两步合成。 3 叉等竺争 儿0 加人o h + h 2 03 h 人而h 八m 一。2 u 0 h 3 弋塑塑唑0 l d m f ，3 d a y s o h 图1 7 三分子醛的a l d o l 反应 7 第一章前言 随后，m a c m i l l a n 等人【3 4 1 报道了醛与醛在脯氨酸催化下发生交叉a l d o l 的 反应。产物的对映选择性普遍较高，但反应的非对映选择性受作为电子受体的 醛的影响较大，用位阻较大的异丁醛作为电子受体时，反应的非对映选择性明 显提高。并且尝试了多种溶剂进行丙醛自身的双分子缩合反应，如在苯，氯仿， 四氢呋喃，1 ，4 二氧六环等中进行，对映选择性大多为9 8 9 9 。( 图1 8 ) h 儿r 1 + h 叉r 。絮争h 彬o o h 心 h 儿r ，h 人r ，嚣h 仝人r 2 oo h h 弋丫 8 2 ，2 4 ：1 d r e e 9 9 oo h h 八丫 ；i b u oo hoo h 8 0 2 4 ：1 d r8 0 4 ：1 d r 8 7 ，1 4 ：1 d r e e 98 ： e e 9 9 e e 9 9 图1 8 交叉的醛醛a l d o l 反应 2 0 0 3 年，c o r d o v a 3 5 1 采 b m i m p f 6 ：d m f = 1 5 ：1 作为溶剂系统，研究了在 脯氨酸催化下乙醛，戊醛和各种烷基取代醛的a l d o l 反应。脯氨酸用量仅为5 ， 反应体系经过四次循环后仍可保持很高的选择性，产率在7 0 左右，对映选择 性大于9 9 。 2 0 0 4 年，m a c m i l l a n 等人【3 叼首次报道了烷氧基醛在脯氨酸催化下，以d m f , d m s o 或d i o x a n e 为溶剂的自身缩合反应，对映选择性为8 8 一9 8 。 4 反应机理 l i s t 等人【4 1 6 】最先提出了分子间的a l d o l 反应机理，其过渡态g 是根据金属烯 醇化物反应z i m m e r m a n n t r a x l e r 模型【3 7 】提出的，然而根据量子化学计算表明n h 键并不能降低过渡态能量，进而提出h 过渡态 3 1 ，该过渡态由密度泛函分析计算 得出，并得到实验证实【3 8 】。经量子化学研究表明过渡态结构中c c 键的形成和 o h o 氢键的形成是协同过程，并不存在脯氨酸氮原子与羧基质子之间的氢 键，并且d m s o 的存在极大的降低了酮和催化剂形成烯胺中间体的反应活化能 3 9 1 ，使反应容易进行并能一定程度上提高反应的立体选择性。研究表明脯氨酸 的吡咯环和羧酸基团是其催化的活性中心。图1 9 是整个反应的循环图。 8 。 少r 1 i r 2_ h 2 0 叫 f 叱 厂+h20hr 炙i 赊。一 o ho r z r v 刚 1 1 3 脯氨酸催化的m a n n i c h 反应 以脯氨酸为催化剂的不对称的m a n n i c h 反应的最大优点是其可以使用未修 饰的酮作为供体，相反，许多其它的不对称催化反应需要烯醇等价体作为亲核 试剂。1 9 9 9 年，s h i b a s a k i 等人【4 0 j 发现了第一个直接催化的不对称m a n n i c h 反应。 2 0 0 0 年，l i s t 4 1 1 首先发现了以脯氨酸直接催化的不对称m a n n i c h 反应，反应得到 了具有一个手性中心的产物( 图1 1 0 ) 。该方法避免了传统的不对称m a n n i c h 反应 将供电体酮( 醛) 转化成其烯醇金属盐或烯醇硅醚进一步又与醛和胺转化成其 亚胺的繁琐步骤及苛刻的反应条件，无需对底物进行修饰便可得到高产率和高 对映选择性的伊胺基酮。2 0 0 1 年，b a r b a s 等人【4 2 】也报道了类似的结果，是邻甲氧 基苯胺生成的亚胺与丙酮的反应。 9 一 队争 第一章前言 o 义手 书+ 书鲁 盯洲e 9 4 0 0 图1 1 0 一锅法三组分的m a n n i c h 反应 l i s t 等人1 4 3 】用各种酮为底物和对甲氧基苯胺( p m p n h 2 ) 与一系列芳基醛 和脂肪醛反应。无论是芳香醛还是脂肪醛都可以进行反应，芳香醛反应得到最 好的对映选择性、中等产率的产物；0 c 位无支链的脂肪醛反应也得到较好的产 率和e e 值，并且可以用丙酮或丙酮与氯仿的混合物代替d m s o 作为溶剂。 随后，l i s t 小组发展了这个反应，用羟基丙酮作为供体与p m p n h 2 和各种 醛的衍生物反应可以生成具有两个手性中心的光学活性的顺式伊氨基醇。减少 了脯氨酸的用量并得到很好的产率、非对映选择性和对映选择性【4 1 , 4 3 】。 2 0