（有机化学专业论文）5氟尿嘧啶含磷衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究.pdf

硕士肇位论文 i 、s i r 1s1 e 、：t - ； 摘要 5 一氟尿嘧啶和替加氟 ( 卜四氢呋喃一2 一基) 一5 - 氟尿嘧啶 是目前临床使用 的一类抗肿瘤药物。但由于其脂溶性小、选择性较差、毒副作用较大限制了它 们的广泛应用。近些年来，许多化学家们对它们进行化学修饰，期望得到高效 低毒的抗肿癌前药。 。 为了寻找新型的5 一氟尿嘧啶类药物，本文以替加氟为原料设计合成了2 0 种未见文献报道的含磷( 膦) 酸酯的替加氟的衍生物。采用红外光谱，核磁共 振氢谱、磷谱、质谱、元素分析对目标化合物的结构进行了表征，并对其物理 化学性质、波谱性质、反应条件、合成方法及分离提纯等进行了系统的分析和 探讨。目标化合物的结构式如下： ( 1 ) l 一( 四氢呋哺一2 一基) 一3 一 4 一( o ，o 一二烷基硫代磷酰基，p 亚甲基羰基 氧代) 烃基 一5 氟尿嘧啶 ( r o ) 。8 s c h 2 c 。( c h 2 ) 。i j 儿丫6( r o ) 2 p s c h 2 c o o ( c h 2 ) n 甲。一 a 厶n 少 b n = 4 、r = m e e t n p r i - p r n b u ，i b u n = 2 r = e t ( 2 ) l 一( 四氢呋喃2 一基) 一3 一( 0 ，0 一二烷基瞵酰基烷氧拨基亚甲基) 一5 - 氟尿 嘧啶 硕士学垃论文 、f 、s i r ti f s l s k 冒珈c 黔5 r = m e , e t b r e = a r y la l k y t 初步的生物活性测试结果表明，这两类目标化合物表现出一定程度的抑制 关键词：合成，5 一氟尿嘧啶，替加氟，抗肿瘤活性，含磷化合物 硕士学位沧文 m s t e r sr i fs i s a b s t r a c t 5 - f l u o r o u r a c i la n d t e g a f u r 1 一( t e t r a h y d m f u r a n - 2 一y 1 ) 一5 一f l u o r o u r a c i l 】a r e b o t h a n t i t u m o rd r u g sw h i c ha r ew i d e l yu s e di nc l i n i c h o w e v e r ，t h e i rb a ds e l e c t i v i t i t y a n de v i d e n ts i d ee f f e c t sl i m i tt h e i ra p p l i c a t i o n i nr e c e n ty e a r s ，m a n yc h e m i s t sh a v e m o d i f i e dt h e i rc h e m i c a ls t r u c t t i r e sa n d h o p e t od e v e l o pab e t t e rd r u gt oo v e r c o m ei t s s h o r t c o m i n g s i no r d e rt os e a r c hn o v e l5 - f l u o r o u r a c i ld e r i v a t i v ea n t i t u m o rd r u g s ，w ed e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d 2 0n o v e l t e g a f u rc o n t a i n i n gp h o s p h o r u sc o m p o u n d s ，t h e i r s t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 hn m r ，”pn m r ，m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s t h ep r o p e r t i e so fp h y s i c a l ，c h e m i c a la n ds p e c t r o s c o p yo ft h e s ec o m p o u n d sw e r e s y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e d t h er e a c t i o nm e t h o d s a n dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ea l s o i n v e s t i g a t e d t h em o l e c u l a rf o r m u l a so ft h et i t i ec o m p o u n d sc a bb es h o w na s f o l l o w s r e s p e c l i , r e l y ( i ) 1 - ( t e t r a h y d r o f u r a n 一2 一y 1 ) 一3 4 一( 0 ，o d i a l k y l t h i o p h o s p h o r y l ，s - m e t h y l e n e c a r b o n y i o x o ) a l k y l 5 f l u o r o u r a c i l 导 r 0 ) 2 p s c h 2 c o o ( c h 0 n = 4 ，r = m e e t ，n - p r i - p r n - b u i - b u n = 2 。r = e c ( i i ) 1 ( t e t r a h y d r o f u r a n 一2 一y 1 ) 一3 一( 0 ，0 - d i a l k y l p h o s p h o n o a l k o x y l c a r b o n y l m e t h y l e n e ) _ 5 - f i u o r o u r a c i l 硕士学位沦文 ! 、s t rst h f s i 、 o ( r o ) 2 一p c h o o c r 。 r = m ee t r = a r y la l k y l t h er e s u l t so f p r e l i m i n a r yb i o a s s a ys h o wt h a tt h en e wc o m p o u n d sp o s s e s s s o m ee x t e n to fa n t i t u m o ra c t i v i t i e s m o r e o v e r ，t h es e c o n dt y p eo fc o m p o u n d s e x h i b i t g o o df u n g i c i d a l a c t i v i t i e s a tt h es a m et i m e ，i ta l s o p r o v i d e d b a s i c e x p e r i m e n t a l d a t ea b o u ts t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p o ft h e s et w ok i n d so f c o m p o u n d s k e yw o r d s ：s y n t h e s i s ，5 - f l u o r o u r a c i l ，t e g a f u r ，o r g a n o p h o s p h o r u sc o m p o u n d s ， a n t i t u m o r a c t i v i t y 硕士拳往论文 、1 s i - rsi j j ) l s = = ，! = = = = _ _ _ ：_ = ，f = _ i _ = ! ，= = ! _ ! ! _ ? t ? o ! = ? ，= ! = 第一章文献综述 肿瘤是一种严重危害人类生命和健康的疾病，我国普查资料统计每年新发 生肿瘤的患者约1 8 0 力，每年死亡为1 2 0 万，累计病例有6 4 0 万。发病例最高 的为胃癌其次为肺癌，肠癌，乳癌和肝癌。自从1 9 5 7 年5 一氟尿嘧啶( 5 - f u ) 出h e i d e l b e r g i l l 丌发问世以来，便在肿瘤化疗中占据了重要的位置。它可以单 用或联合用药治疗各种类型的恶性肿瘤。但主要缺点是脂溶性小、口服吸收困 难、毒副作用较大。为此，多年来人们对5 - f u 进行了大量的化学修饰工作。 由于磷是生命过程中重要物质，5 f u 含磷衍生物受到了大量的关注。本文分别 对5 一氟尿嘧i 症类抗肿瘤药物及其5 一氟尿嘧啶含磷衍生物的合成及生物活性的 研究进展进行阐述。 第一节5 一氟尿嘧啶类药物的研究 一5 一氟尿嘧啶的作用机理。1 5 一f u 为抗嘧啶类代谢药，在体内t p ( 胸腺嘧啶核苷磷酸化酶) 、t k ( 胸腺 嘧啶核苷激酶) 作用下转变为f d u m p ( 氟尿嘧啶一磷酸脱氧尿苷) f d u m p 通 过它的共价底物5 ，1 0 一c h 2 f h 4 与t s 形成三元基价复合物抑制t s ( 胸腺嘧啶 脱氧核苷合成酶) 的催化活性，阻断尿嘧啶脱氧核营转变为胸腺嘧啶脱氧核苷， 从而影n 向d n a 的生物合成，f d u m p 还可排空d t t p ，导致合成d n a 的必须 前体减少。5 一f u 在u p ( 尿嘧啶核营磷酸化酶) 、u k ( 尿嘧啶核苷激酶) 、o p r t ( 乳 清酸磷酸核糖转移酶) 作用下生成f u m p ( 氟尿嘧啶磷酸尿苷) ，进一步生成 f u d p ( 氟尿嘧啶二磷酸尿苷) 。f u d p 既可在r n r ( 核糖核苷酸还原酶) 作用下 生成f d u d p ，抑制d n a 合成，也可代谢为f u t p ( 三磷酸氟尿嘧啶) ，以伪代 谓 物的身份参与r n a 的合成，干扰r n a 的正常生理功能。决定5 一f u 优先对 靶细胞发挥作用的因素之一是5 一f u 代谢的内在的生化特征。如果f u t p 和 f d u m p 的最终细胞浓度比有效水平低，5 一f u 可能仅产生它的双重作用之a 硕士学旺论文 、1 、s ! ! ，rs1 e 、1 i 另一个决定因素是5 一f u 作用时间的长短。f d u m p 和f u t p 分别表现出细胞 周期非特异性和细胞周期特异性药物的典型的动力学特征。在短时间作用条件 下5 一f u 对r n a 直接作用，起作用的主要是f u t p ，在长时间连续作用的条件 下5 一f u 对d n a 直接作用，起作用的主要是f d u m p ，前者需要高浓度5 f u ， 而后者低浓度就足够了。 二5 一氟尿嘧啶在临床上的应用 5 一f u 目前广泛应用于临床，主要适用于各种消化道癌、绒癌、乳腺癌、 卵巢癌、宫颈癌、肾癌及膀胱癌【6 j o 然而5 f u 的半衰期短( 2 1 分钟) ，临床上只 能用于静脉或动脉给药，不能e l 服，不利于连续化疗，且具有剂量依赖性的以下 毒性：1 局部刺激性：静脉炎或动脉内膜炎( 动脉插管给药时) 。2 胃肠道反应：如 恶心呕吐、食欲减退、口腔炎、腹泻等。3 骨髓抑制：白细胞和血小板减少。4 其他：脱发、皮炎等。 三目前临床使用的5 一氟尿嘧啶前体药物 为了提高5 一f u 在血液和肿瘤组织中的浓度，减轻副作用，便于患者使用 为原则，人们相继开发了5 f u 的一系列口服前体药物，并广泛地用于临床。在 这方面同本走在了世界的前列。 l 替加氟( f t ) 及其复方制剂 1 9 6 7 年前苏联的希勒斯( h i l l e v s ) 合成了前药替加氟( f t ) 【7 】，1 9 7 4 年在同本 上市，我国于1 9 7 9 年由济南制药厂研制成功，目前产地为上海、山东等省市。 替加氟的抗癌谱及疗效均与氟尿嘧啶相似，在体内经肝脏活化转变为氟尿嘧啶 而起作用，与5 一氟尿嘧啶( 5 一f u ) 不同的是：替加氟为脂溶性，口服吸收好，在血 中长时问保持高浓度，容易通过血脑屏障。临床和动物实验研究表明，替加氟对 胃肠道癌、乳腺癌的效果较好，对直肠癌的作用比5 一氟尿嘧啶( 5 f u ) 强，毒性较 5 一氟尿嘧啶( 5 f u ) 小【“。但仍有较大的毒性。 uf - 5 h o n t o _ j n h f 硕士学位论文 m h s t e r s1 e s l s 0 5 n h l 公 l f t5 t d f u r 2 脱氧氟尿营( 氟铁龙，) 脱氧氟尿苷( 5 - d f u r ) 为氟尿嘧啶的衍生物，受嘧啶核苷磷酸化酶的作 用转化为游离的5 一氟尿嘧啶( 5 f u ) 而起作用，是由美国的c o o k 于1 9 7 6 年合成 1 9 3 ，日本罗氏药厂于1 9 8 7 年推向市场，目前国内已有多家药厂开发，由于嘧啶核 ：皆磷化酶的活性在肿瘤组织内较正常组织为高，故而该药在刖，瘤内转化速度快 浓度高，因而对肿瘤具有较高的选择性。该品口服吸收好。动物实验表明该 品能抑制肿瘤恶液质诱导因子，从而改善由于恶液质所致的一系列症状“。据 夏路风等报道，国外对氟铁龙的l 临床评价为：对胃癌的有效率为1 4 3 ( 1 4 0 例) ，对结肠癌有效率为7 5 ( 4 0 例) ，对直肠癌有效率为l l ，1 ( 3 6 例) ，对乳脓 癌有效率为3 5 9 ( 1 0 3 例) ，对富颈癌的有效率为2 0 6 ( 3 4 例) ，对膀胱癌的有 效率为2 9 6 ( 5 4 例) 。 3 卡莫氟( h c f u ) o f n h no o c n hc h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 h c f u 卡莫氟( h c f u ) 是日本尾崎等人于1 9 7 5 年首次合成成功的一个亲脂的、掩 蔽性的口服氟尿嘧啶( 5 v u ) 的衍生物1 1 列 【1 4 】，1 9 8 0 年在同本正式上市，国内于 1 9 9 1 年由济南制药厂开发成功。卡莫氟( h c f u ) 在体内可以由酶催化或非酶催 化而转化成氟尿嘧啶( 5 。f u ) ，抑瘤试验表明与氟尿嘧啶( 5 一f u ) 相比，卡莫氟 的化疗指数更高，抗癌谱更宽【1 6 】，临床上可用于治疗各种实体瘤，尤其对大 。挺 k 硕士学佳论文 j 1 、引ej tst f e s f s 肠癌的疗效在氟尿嘧啶( 5 f u ) 系列药品中尤为突出u s 。据i t o 等人报道【1 9 1 大肠 癌手术切除4 周后给于卡莫氟( h c f u ) 每日8 m g k g ，1 2 个月后与单独手术的治 疗组进行比较，服用卡莫氟( h c f u ) 组( n = 7 7 ) 的5 年生存率为7 7 ，单独手术组 ( n = 8 2 ) 的生存率为6 3 ( p 含胸脓嘧啶的聚膦酸脂。 2 21 9 9 4 年，罗毅【”1 等人合成了部分交联的聚膦酸酯生物可降解释药材料。 基本反应如下： 吗c 嘲。h - - l 呲。一 等 ， i i c 1 2 。i i 1 5 f u ( c h 2 ) 4 0 h t c 如c h 2 0 - - i o 寸一十c h 2 c h 2 0 - - i o 寸毒鬲6 翌 o “0 c l o - ( - c 卜k _ c h 2 0 一：o 寸x 干c h ：c h 2 0 一；一。寸yt c h 2 c a 2 0 一 一。寸z fl o q 啦h - 5 午“ c i 干c 哪2 0 七一。寸 凸 x 通过对聚合物体外释药性能的研究表明该聚合物可缓慢释放药物。生物 可降解高分子释药材料在体内不会残留，它们在一定时间内可使药物持续 释放，或使药物在体内局部快速释放，能使药物更好的发挥功能，减少服药 品凸 妒小 ，i o 一 伽 吼f u 归 一 r l 丫o 硕士学位论叉 、i s 1 t r sr l i ：) s 次数和副作用。 2 3 1 9 9 6 年，范昌烈 3 7 1 等人合成了这类侧链含5 - f u 的高分子药物，并研究 了它的体外释药性能。 ，o o ； cc ho p oc h 2 c h 2 c h 厂o1 j 。 c h 3 h “ 目 ： _ n 、- c h 2 c b c “，驻c 帅# 。刊：c 眦岬 c h 2 c 1 2 。6 h ，h6 ； f h o h 2 c n h 矿n l ，o 0 c h ，o h + cc h o 。t poc h 2 c h 2 c h e0 - n c h 3 m n ll i o n ：o 。o j 口c ho po 。c h 2 c h 2 c h 2 o ! n c h 3 o c h 5f u 通过对不同组成高分子药物的体外释药性能的测试，发现高分子药物中 疏水键段含量的增加，降低了高分子药物的释药速率，延长了5 f u 释放时例。 3 磷肽类药物 2 0 0 1 年，刘学军 3 8 1 等人合成了磷肽类化合物。肽类化合物对细胞及核酸 具有很好的亲和性，将肽链骨架引到药物如抗癌药分子中，将有利于药物到达 细胞内而使之更有效的发挥作用。 ：、“0 h 2 n c 响。鼬) 2 oo n 曰 。； n u f ，- n hr “2 f ，二n h f 。- - n h b r c h 2 c o o 圹。、p _ 器no 。l 。 。 n 。+ 。k o h h 2 0 w 。o 口踟 ：。：三渊 ：。：毒岍。州： h c h 2 c o o h c h 2 u j u b 【 。2 。u “。r 厂。胆 r 2 h ；c 屿；o c i b ；。一c i 一心；o 。m c o 。h 4 ；m n 吁魄：b u ：c h z p h ； 体外抗癌活性测试结果表明，该类化合物具有一定的抑制癌细( b e l 一7 4 0 4 硕士学泣论文 、s t e r st l i 一s l 、 和h l 一6 0 ) 作用，为进一步寻找该类型抗癌药物奠定了基础。 4 核苷类药物 在二十世纪九十年代，w e i s l 3 9 1 等人合成了一系列的核苷二聚物，其中核 苷之间的连接基为磷酸脂类的物质。在合成的近百种此类物质中发现，当核苷 的碱基为5 一氟尿嘧啶时，其物质抗肿瘤和抗病毒活性强于其他的碱基：此核苷 二聚物的连接基为磷酸脂类物质，并且至少有一个核苷为l 构型，发现此类物 质对正常细胞的毒性很小。对这类物质的研究已发明了专利。 r 1 ，r 2 分别为氟尿嘧啶，胞嘧啶，胸腺嘧啶，腺嘌呤等。 0 i m e p = o o 广_ h 一以 0 o p = o i o 结语：综上所述，把磷肽，a 一羟基膦酸脂等活性基团引入5 一氟尿嘧啶等抗癌药 物是设计5 - 氟尿嘧啶类药物分子的重点。另外，核苷类药物具有很大的潜力。 含磷的5 一氟尿嘧啶类药物的研究，自8 0 年代以来，引起了人们很大的关注， 特别是9 0 年代以来，取得了较大的进展，合成了一些具有新型结构的含磷的 抗癌化合物。但要找到用于临床的高效低毒的药物，仍需很大的努力。 0 o 一 ， 一渔一 ，弧卜。卤-。 o s o l p o | 全s o i p i o o o 0 1 p i o om 圃 硕士牵位论文 m 、针t r st h e s i s 第三节课题的提出 替加氟和5 一氟尿嘧啶是目前i 缶床使用的抗肿瘤药物，但由于其脂溶性小、 选择性较差，毒副作用较大而限制了它们的广泛应用。对它们进行结构修饰， 多年来一直是人们研究的热点。有机磷化合物是一类生命过程中极其重要的物 质，生命体内进行的各种变化甚至在生命过程中。都必须有磷化合物的参与， 甚至起调控作用【40 1 。另一方面，由于人体癌细胞中存在高活性的磷酸酯酶，因 此含磷( 膦) 酸酯类药物除具有良好的生物相容性外，还可能赋予药物分子有 类似转运天然物质的性质，如经过主动转运的机理，将药物运载到作用靶标来 提高药物的选择性。 椐大量的文献报道，5 一氟尿嘧啶类的含磷衍生物( 缀合物) 如羟基膦酸、 氨基瞵酸、含磷肽等大多具有良好的生物活性。本课题拟设计与合成新型含磷 5 一氟尿嘧啶类衍生物，探讨合成目标化合物的合成方法，优化最佳反应条件； 通过在5 一氟尿嘧啶的3 位引入各种不同类型的亚结构，测定目标化合物的生物 活性，并研究其对母体生物活性的影响，为进一步设计合成该类化合物提供实 验依据。 由于在5 一氟尿嘧啶上引入磷( 膦) 酸酯结构可以提高药物的脂溶性，从而 可望提高药物的选择性，从而降低其毒性，我们设计并合成了二类5 一氟尿嘧i 症 的含磷衍生物，按结构可分为： ( 1 ) 1 一( 四氢呋哺一2 一基) 3 一 4 - ( 0 ，0 一二烷基硫代磷酰基，s 亚甲基羰基 氧代) 丁基卜5 氟尿嘧啶 颐士学位论文 f 、s t e r s 丁h e s i s 藏邺删c h 玲 ( r o ) 2 p s c h 2 c o o ( c h 2 ) n ：i 。7 b ( 2 ) 卜( 四氢呋喃2 一基) 一3 ( 0 ，0 一二烷基膦酰基烷氧羰基亚甲基) 一5 - 氟尿嘧 啶 c r o ) 2 p crhoocc如h刮i f ( 7 丫 r 、。少 刚旺。 b r = a r y la l k y l 另外，由于5 - 氟尿嘧啶3 位的位阻很大，如何能在三位发生不同取代反应， 在合成方法学上是一个仍是值得探讨的研究课题。 本课题的研究目的在于寻找具有高效、低毒和高选择性的抗肿瘤药物，研 究结构与活性关系，为进一步合成5 - 氟尿嘧啶类含磷衍生物提供实验依据。 硕士学位论疋 m a s t l l r sij ，, - s i s 参考文献 i r d u s c h i n s k ye ta t d a m c h e m s o c 【j 】1 9 5 7 ，7 9 ：4 5 5 9 2k i n s e 1 aa r ，s m i t hd b rj c a n c e r j 1 9 9 7 ，7 5 ( 7 ) ：9 3 5 9 4 6 3s o t u sg a ，g r o g a n l ，a l l e g r ac j ，c a n c e rt r e a t m e mr e w l 9 9 4 2 0 ：11 4 9 4 r u s t u my m ，h a r s t r i c ka c a os ，e ta 1 j c t i n o n c e l j 1 9 9 7 ，l5 ( 1 ) ：3 8 9 - 4 0 0 5c h u e ，d r a k ej c k o e l l e r d m ，m o l p h a r m a c 0 1 1 9 9 1 3 9 ：i 3 6 1 4 3 6 南京药学院主编药物化学人民卫生出版社1 9 7 8 ，3 3 1 7 h i l l e r , s a ，z h u k ，r aa n dl i d a k ，my u d o k a k a d n a u k s s s r1 9 6 7 1 7 6 ：3 3 2 3 3 5 8 张志义莉燕恶崖膨瘤化航骨矿学第1 版，上海科学技术h j 版礼，1 9 8 1 ，1 l ：3 6 9 c o o k ，eh o l m a n ，jk r a m e r , j e t a l j m e d c h e m 1 9 8 0 ，2 2 ：1 3 3 0 f 3 3 5 0 1 0 野末睦，轰健，上田广。他，旁佑学旷学1 9 9 1 ，1 8 ：3 7 7 3 8 2 11 e d a ，h t a n a k a ，va n dl s h i t s u k a ，h p h a r m a c o l ，1 9 9 1 ，2 9 ：1 - - 6 】2 夏路风，朱蚓氟铁龙厦新磅：犯毒1 9 9 7 ，6 ( 1 ) ：3 9 4 0 1 3 l t o s h i a ，l i g o m ，y o s h i d a m ，e t a l ，枷j c a n c e rr e s ，1 9 7 5 ，6 6 ：6 7 3 6 7 4 i4 h o s h i a ，l i g o m ，n a k a m u r a a ，e t a l 劫h jc a n c e rr e s ，1 9 7 6 ，6 7 ：7 2 5 2 31 i5h c f uc l i n i c a ls t u d yg r o u p 印h j c l i no n c o l1 9 8 0 ，1 0 ：8 3 9 2 1 6 l i g o mh o s h i a ，n a k a m u r a a ，e t a l c a n c e rc h e m o t h e r p h a r m a c o l , 1 9 7 8 ，1 ：2 0 3 2 0 8 1 7 l i g o m ，h o s h i a ，n a k a m u r a a ，e t a l j p h a r mo y n ，1 9 7 8 ，1 ：4 9 5 4 18 k o y a m a y c a n c e r t r e a tr e v 1 9 8 1 8 ：14 7 15 6 1 9 i t o ，k ，y a m a g u c h i ，a ，m i u r a ，k ，e t a lj s u r g o n c 0 1 1 9 9 6 ，6 3 ：1 0 7 1 1 i 2 0 范吕烈，李兵，刘振华，卓仁禧。高等护越纪垆学贺，1 9 9 6 ，1 7 ( 1 ”：1 7 8 9 2 1 m y a s u m o t o ，iy a m a w a k i ，t m a r u n a k a ，s h a s h i m o t o , l m e d c h e m1 9 7 8 ，2 l ：7 3 8 2 2c h e n g x i a n gz h a n g ，r u y uc h e n ，c h u c h it a n g ，z h o n g b i a oz h a n g p h o s p h o r u s ，s u 驰r a n d s i l i o n1 9 9 8 ，1 3 2 ：15 5 1 6 1 2 3 许新华，陈焕明，陈茹玉。席荸学慰纪学学报，2 0 0 0 ，2 l ( 9 ) ：1 4 1 0 1 4 1 2 2 4 王金环，张成祥，陈茹玉，史围利，蔡宝立，陈德风。, - h a 学学报f 自然剃笋j ， 2 0 0 0 ，3 3 ( 2 ) ：3 2 3 4 2 5b a r r vm a ，b e h n k eca ，e a s t ma l la b i o c h e mp h a r m a c o l1 9 9 0 ，4 0 ：2 3 5 3 2 3 5 9 1 3 硕士学炷沦文 i 、s lf r si l e s l j 2 6l u i sf m ，y o s h i o n ，m a d o k a he ta 1 a n t i c a n c e r r e s e a r c h , 1 9 9 5 ，1 5 ：6 3 9 6 4 4 2 7w i l l i a m s g l c e m1 9 9 1 。6 5 t 、0 9 7 1 0 9 8 2 8tr a u t hbc ，kl a sc ，p e t e r samje ta 1 s c i e n c e ，1 9 8 9 ，2 4 5 ：3 0 1 3 4 5 2 9 z h e n g - j i el i e ，w e n b i nc h e r t ，c h e n g x i a n gz h a n g ，z h e n g - h o n gz h o u ，a n dc h u c h i t a n g s y n t h e t i cc o m m u n i c a t i o n s ，2 0 0 0 ，3 0 ( 5 ) ：9 0 3 - 9 0 9 3 0w a n g x i a o - d o n g ，c h ig u o - c h e n ，c h e nr u - y uh e c h e n g h u a x u e 2 0 0 1 ，9 ( 1 ) ：卜2 31y a o k a n g d e ，s u ns h a h ，p e n gt a o p o l y m e rb u l l e t m1 9 9 2 ，2 ：i 】6 3 2 t a b a t a y ，l a n g e rr j p 口r mr e s ，1 9 9 3 ，1 0 ：3 9 1 3 3 o h y ay ，k o b a y a s h ih ，o u c h i 一，r e a c t i v ep o l y m ，1 9 9 1 ，1 5 ：1 5 3 3 4 周念恩，卓仁禧。功崖荡分子学撄2 ( 1 ) 1 9 8 9 3 5 罗毅，卓仁禧，范昌烈。垆卣憋等上蜮赢1 9 9 4 ，2 5 ( 6 ) ，2 6 7 3 6 d a n c k e r t s m d r u g d e v e l o p i n d u s t p h a r m ，1 9 9 1 ；1 7 ( 1 1 ) ；1 4 6 5 3 7 范昌烈李兵，刘振华。卓仁禧。高荸学按纪学垆赧。1 9 9 6 ，1 7 ( 1 1 ) ，1 7 8 8 1 7 9 1 3 8 刘学军，陈茹玉，杨媛媛。元，笋久学学报。2 0 0 1 ，3 4 ( 6 ) 7 4 5 ，7 4 8 3 9 w e i s 、a l e x a n d e r , l e t a 1 w o9 7 1 1 0 8 7 ，1 9 9 7 4 0 赵玉芬，赵国辉。元素有机化学。北京清华大学：版社1 9 9 8 。 1 4 硕士学位论文 m a s t i ：r 1si e s 【s 第二章卜( 四氢呋喃一2 一基) - 3 - 4 一( 0 ，0 - - - 烷基硫代 磷酰基，s - , ：i e 甲基羰基氧代) 烃基卜5 一氟尿嘧啶的合成 从第一章文献综述可以看出：由于生物体中存在多种磷酸酯和聚磷酸酯， 因此含磷酸酯类药物除具有良好的生物相容性外，还可能赋予药物分子有类似 转运天然物质的性质，如经过主动转运的机理，将药物运载到作用靶标，来提 高药物的选择性。另一方面，含硫化台物具有更好的脂溶性。基于此，我们将 二硫代磷酸酯引入5 一氟尿嘧啶中，希望提高5 f u 的脂溶性，从而降低其毒副 作用。设计并合成了七个未见文献报道的标题化合物。 第一节合成路线 替加氖与二溴烷烃发生取代反应，生成替加氟的溴代衍生物i ，再在碱的 作用下迸一步与中间体i i 发生取代反应，得到七个未见文献报道的目标化合物 i i i 。其合成路线如下： 硕士学f i 论文 、1 、s 1 rst i f s 【! f b r ( c h 2 ) n b r p 2 s 5 + 2 r o h c i c h 2 c o o h膏 ( r o ) 2 p s c h 2 c o o h i i b r ( c h s ( r o ) 2 p s h k o h ( r o ) 2 p s k s i i ( r o ) 2 p s c h 2 c o o ( c h i i i n = 4 ，r = m e ，e t ，n - p r ，i - p ，n - b u ，i - b u n = 2 r = e t 第二节实验部分 2 1 仪器与试剂 x 4 型显微熔点仪( 温度计未经校正) ：n i c o l e tn e x u s 4 7 0 型红外光谱 仪( k b r 压片) ：v a r i a nm e r c u r y p l u s 4 0 0 型超导核磁共振仪( t m s 为内 标，c d c i 。为溶剂) ：f i n n g a nt r a c e m s 2 0 0 0 型质谱仪。e l e m e n t a r v a r i oe l i l lc h n s 0 型元素分析仪。 所用药品为国产或进口的化学纯或分析纯试剂。 22 中间体i 的合成 o b r ( c h 2 ) n b r ( b u ) 4 n br h 2 0 ，c h c l 3 b r ( c h 2 在2 5 0m l 圆庶烧瓶中加入2 5m l 水，2 0m l 氯仿和3m m o l 四丁基澳化 胺，混合物加热到5 5 ，搅拌滴加1 0 5m m o | l ，2 ( 4 ) 一二溴乙( 丁) 烷的2 0 m l 1 6 。如 硕士学垃论文 l ，、s f e r st | ) j s 氯仿溶液，滴毕，然后滴加1 0m m o l 替加氟溶于1 5m l 0 8m o l ln a o h 的水 溶液，控制p h 值至8 9 ，在此温度下反应6 小时，反应完毕，分出有机层， 用无水硫酸镁干燥，脱去溶剂，残余物用硅胶短柱分离( v * ：v = 8 ：l 为 淋洗剂) ，得白色晶体。当n = 4 ，产率6 7 ，m p ：5 05 2 n = 2 时，产率3 5 m p ：7 6 7 8 2 2 中间体i i 的合成“”( 以n 俨二乙基二硫代磷酰基乙酸为例) s p 2 s 5 + 2 r o h 一( r o ) 摹s h 兰旦l ( r 。) 2 目s k c i c h 2 c o o h 嚣 ( r o ) 2 p s c h 2 c o o h 三口瓶中加入0 2 m o l 干燥的五硫化二磷，冰水冷却下慢慢滴加0 9 m o l 无 水乙醇并屠0 烈搅拌，反应液颜色逐渐变深，当滴加至1 3 体积乙醇后搅拌较流 畅，约3 0 分钟加完，同时有硫化氢放出，水浴加热回流2 小时，溶液呈深褐 色，过滤，滤液脱溶后减压蒸馏，得无色液体。收集b p ：8 6 9 0 。c 1 0 m m h g ， 产率7 0 。( 文献值：b p ：8 5 9 0 0 5 3 0 6 7 k p a ) 。 在1 0 0m l 锥形瓶中加入( ) ，o 一二乙基二硫代磷酸9 3 克，1 0m l 无水乙 醇，室温下分批加入2 8 克k o h ，加毕，在室温下搅拌反应2 3 小时，然后 向反应混合物中加入5 0m l 石油醚，搅拌1 0 分钟后，将固体过滤，石油醚洗 涤固体，烘干得o ，o 一二乙基二硫代磷酸钾盐，重7 6 l 克，收率6 8 o ，不 经提纯，直接用于下步反应。 然后在1 0 0 m l 三颈瓶中，加入上步反应的钾赫6 7 2 克，丙酮5 0 m l ，升 温至4 5 。c ，分t l k j h z 2 8 4 克氯乙酸，加毕，在此温度下再搅拌反应3 0 分钟， 过滤后，滤液脱去丙酮，加入5 0m l 无水乙醚，用水洗涤三次，无水硫酸镁干 燥，脱去乙醚后，得o 。0 - 二乙基二硫代磷酰基乙酸，重7 0 2 克，收率9 6 ， 无色油状液体。 2 4 目标产物i i i 的合成 5 i 士学位论文 、 、sr r rsj j ，j i 州c h 毋c 查c o 。h b k 良毗c 。o 渺n f ( r o ) 2 p s c h 2 c 0 0 ( c h 2 ) n7 、订，一 卜o u n 2 4 ，r = m e e t ，n p r ，h p r n b u 卜b u n = 2 ， r = e t 在1 0 0m l 圆底烧瓶中加入2 0m l 溶剂( 氯仿或无水乙醇) ，5m m o l 中间 体i i ，室温下加入5 5m m o l 三乙胺或碳酸钾，然后滴加5m m o 中间体i ， 搅拌回流条件下反应3 6 小时，冷却，过滤，滤液脱去溶剂，快速柱层析( v 。 ：v = 1 5 ：1 5 ：1 梯度淋洗) ，得淡黄色油状物。反应结果见表2 一l 。 第三节结果与讨论 一中间体i 的制备 讨论如f ： ( 1 ) 此类中问体是未见文献报道的新化合物，此类新的活性中间体为合成新 的替加氟类前药提供了好的基础。 ( 2 )曾尝试过均相反应发现反应时间很长大约需回流7 2 小时。而且替加氟 在常规溶剂中如氧仿，乙腈中溶解度较差。因此我们改用两相反应。二 澳烷烃能很好的溶于氯仿，而替加氟能很好的溶于氢氧化钠的水溶液 中，反应能较高收率地得到产物。 ( 3 ) p h 值的控制也很重要，要保持溶液呈碱性，有利于提高反应速率。 ( 4 ) 据文献报道和我的平时实验中发现，替加氟在有水存在下，当温度超过 5 5 时，呋喃环容易脱去，颜色变为棕褐色而变质。而在次实验中，回 流温度为5 5 而未超过5 5 c ，所以不会发生上述现象。 ( 5 )虽然替加氟在氯仿中溶解性不好，但反应完后，氯仿层仍含有少量的替 加氟，可以用5 的氢氧化钠溶液经多次洗涤洗去替加氟，从而可以更 lr 硕士学位论文 i s t l r s 丁j i e s l l = = = = = ! ! = = ! - = ! ! = = ! ! ! = _ ：= = _ 7 = _ = ，_ - ! = ! ! ! _ ! = = ! = ， 容易得到纯品。 ( 6 ) 当n = 2 时，收率较低。由于空间位阻太大导致的。 二中间体i i 的制备 讨论如下： ( 1 ) 在制备o ，o 一二乙基硫代磷酸时，通过对一部分粗产品减压蒸馏后与 k o h 反应，另一部分未经减压蒸馏直接与k o h 反应，同样较容易， 而且高效的得到其钾盐。故其他的o ，o 二烷基硫代磷酸未经油泵减 压蒸馏。 三卜( 四氢呋哺一2 一基) 一3 - 4 一( o ，o 一二烷基硫代磷酰基，s - , p _ n 基羰基氧代) 烃基卜5 一氟尿嘧啶的制备( 反应结果见表2 1 ) 合成1 - ( 四氢呋哺一2 基) 一3 一4 一( o ，o 一二烷基硫代磷酰基，s 亚甲基羰基氧代) 烃基1 5 一氟尿嘧啶的关键除中间体的制备外，反应温度、亲核试剂的亲核能力 和空间位阻对反应也有较大的影响，归纳如下： ( 1 ) 在七个目标产物合成的过程中，当r = m e ，e t ( n = 4 ) 时，以氯仿为溶剂，三 乙胺为缚酸剂，四流可较好的得到产物但当r = n b u ，( n = 4 ) 时，以氧仿为溶 剂，三乙胺为缚酸剂回流却没有明显的产物生成，而用碳酸钾为缚酸剂可较好 的得到产物当r = n p r , i - p r ，i - b u ，( n = 4 ) ，r = e t ( n = 2 ) h 寸，则以无水乙醇为溶剂， 碳酸钾为缚酸剂，n a i 为催化剂，回流可得到产物从产物反应条件可初步 看出反应温度和空间位阻对该反应的影响较大 ( 2 ) i 一出于自身良好的变形性和可极化性，它既是良好的亲核基团又是良好的 离去基团，所以对亲核取代反应无疑有催化作用。在本实验中，当取代基为 r = n p r ，i - p r , i - b u 时，未加碘化钠时，反应难于发生。 ( 3 ) 当n = 2 时，由于其碳链较短，与之相连的替加氟的空间位阻较大，故其反 应较难进行。而且产率较低。 硕士学位淹文 s t r r s7 h f s i s 表2 1目标化合物的的制备 化台物r催化剂状态产率( ) = f 剂 l l i a4m e 三乙胺 s y r u p 6 8 氯仿 i b4e t三乙胺 s y r u p 7 l 氯仿 l i l t41 1 p r 碳酸钾 s y r u p 4 0乙醇 l l l d41 1 b u碳酸钾+ 碘化钠 s y r u p 5 1 氯仿 i i i e4i p r碳艘钾t 碘化钠 s y r u p 4 5乙醇 i i i f4i b u碳酸钾+ 碘化钠 s y r u p 4 6乙醇 h i g 2e t碳陵钾+ 碘化钠 s y r u p 2 6乙醇 第四节目标化合物的波谱性质 一i r 分析 目标化合物的i r 数据见表2 2 ，典型化合物i i i b 的i r 图见图2 - 1 表2 2 目标化合物的i r ( um a x e m 1 ) 化台物 护c ：o驴p ；s口p - o cu c n驴c f l i i l 81 6 5 5 1 7 n6 j 77 6 0 1 0 1 8 ，1 1 8 21 2 6 42 9 5 4 ，3 0 8 6 b1 6 5 3 1 7 1 36 6 37 6 0 ，1 0 1 7 ，1 1 6 11 2 6 42 9 8 3 3 0 8 7 i l l c1 6 5 51 7 1 46 6 37 5 91 0 6 2 1 1 4 91 2 7 02 9 6 8 ，3 0 6 9 i l l d1 6 5 5 1 7 1 46 6 37 8 3 ，9 7 5 ，1 0 7 0 1 2 6 42 9 6 0 ，3 0 8 7 e1 6 5 1 1 7