（有机化学专业论文）酰基苯骈三唑的反应及其应用研究.pdf

酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 中文摘要 本论文共分三章。第一章简要介绍了苯骈三唑( 简称b t ) 的常见衍 生物的制备及在有机合成中的应用；第二章研究了饱和酰基b t 对肼和活 泼亚甲基化合物的酰化反应；第三章对不饱和酰基苯骈三唑与亲核试剂 的选择性加成反应做了较为系统的研究。 在第一章里，主要综述了两类常见的苯骈三唑衍生物。包括：1 、酰 基苯骈三唑的合成及其作为酰化试剂对，c - ，孓，d 等亲核试剂的酰 化；2 、旷杂原子烷基苯骈三唑的合成及其在杂原子有机中间体合成中的 应用。 r 在第二章里，我们以饱和酰基苯骈三唑为底物，发现在温和的条件 下，芳肼或含水肼可以顺利地生成三种不同类型的酰肼。此外，我们研 究了饱和酰基苯骈三唑中的酰基对乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯和乙酰 丙酮的乙酰基取代反应，发现反应在三碘化钐的催化下，反应顺利进行， 从而为合成伊酮代酯和伊二酮提供了一个有用的方法。 第三章研究了亲核试剂对线卢不饱和酰基苯骈三唑的选择性加成反 应，发现不饱和酰基苯骈三唑对硫负离子发生了酰化反应( 1 ，2 - h i 成) ， 并且以良好的收率得到了重要的有机中间体卢不饱和硫代酯。我们还 研究了吲哚与诺卢不饱和酰基苯骈三唑的选择性反应，发现三碘化钐催 化下，顺利地发生了f r i e d e l c r a t e s 烷基化( 1 ，4 一加成) ，得到了新型的 吲哚3 一烷基化产物。对各类胺与不饱和酰基苯骈三唑的选择性加成反应 也做了研究，结果发现脂肪胺对肉桂酰基苯骈三唑发生了1 ，2 一加成，得 到g 卢不饱和酰胺，而芳香胺发生l ，4 一加成得到了卢氨基酰基苯骈三唑。 摘要 此外还发现，脂肪胺和芳香胺对由巴豆酸制备的不饱和酰基苯骈三唑都 发生l ，4 - ：l l l ：l 成。邻苯二胺对不饱和酰基苯骈三唑先发生1 ，4 进而发生 1 ，2 一加成，得到了预期的七元苯并二氮杂环化合物；邻氨基苯硫酚与带 有吸电子基的肉桂酰基苯骈三唑和巴豆酰基苯骈三唑反应可得到苯并噻 唑杂环产物，而与带有供电子基的肉桂酰基苯骈三唑仅得到了_ 酰化产 物。 关键词：酰基苯骈三唑，吲哚，酰肼，伊酮代酯，伊二酮，卢氨基酰基 苯骈三唑，苯并二氮杂环，苯并噻唑杂环 a b s t r a c t s t u d i e so nt h er e a c t i o n san da p p l i c a t i o n so f - a c y l b e n z o t r i a z o l e s a b s i r a c t 弧ed i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ft h r e ec h a p t e r s i nt h ef i r s to n e ，t h eo r g a n i c r e a c t i o n sa n da p p l i c a t i o n so fb e n z o t r i a z o l ed e r i v a t i v e sa r eb r i e f l yd e s c r i b e d 1 1 1 es e c o n do n ei sf o c u s e do nt h e a c y l a t i o n r e a c t i o nw i t hs a t u r a t e d n - a c y l b e n z o t r i a z o l e s n l et h i r dc h a p t e rd i s c u s s e st h es e l e c t i v e1 , 2 一a n d1 , g a d d i t i o no f ? - u n s a t u r a t e da c y l b e n z o t d a z o l e sw i t hn u c l e o p h i l i cr e a g e n t s c h a p t e ro n ei sab r i e fr e v i e wo nt w ot y p e so fb e n z o t r i a z o l ed e r i v a t i v e s ， n a m e l y ,n - a c y l b e n z o t r i a z o l e s a n da - h e t e r o a t o m a l k y l b e n z o t r i a z o l e s f n - b e n z o t r i a z o l y lg r o u pa n dah e t e r o a t o ma r ea t t a c h e dt oas a m ec a r b o n a t o m ) n l em e t h o d sf o rt h e i rs y n t h e s i sa n dt h ea p p l i c a t i o no ft h e mi no r g a n i c t r a n s f o r m a t i o na r ed i s c u s s e d i nc h a p t e rt w o ，f i r s t l y ，t h ea c y l a t i o nr e a c t i o no fh y d r a z i n e so ra q u e o u s h y d r a z i n ew i t hs a m r a t e dn - a c y l b e n z o t r i a z o l e sw a ss t u d i e d i tw a sf o u n dt h a t u n d e rv e r ym i l dc o n d i t i o n st h r e et y p e so fa c y l h y d r a z i n e si nm o d e r a t et o e x c e l l e n ty i e l d sc o u l db es y n t h e s i z e d s u b s e q u e n ts t u d yw a sf o c u s e do nt h e s u b s t i t u t i o no f a c y lw i t hn - a c y l b e n z o t r i a z o l e sf o ra c e t y li ne t h y la c e t o a c e t a t e ， m e t h y la c e t o a c e t a t ea n da c e t y l a c e t o n e c a t a l y z e db yl e w i sa c i ds a m a r i u m t r i i o d i d e ( s m h ) ，t h ea c y le x c h a n g er e a c t i o np r o c e e d e ds m o o t h l yt oa f f o r dt h e c o r r e s p o n d i n gf l - k e t oe s t e r sa n d 卢d i k e t o n e s 1 1 1 eo p e r a t i o n a ls i m p l i c i t ya n d g o o de f f i c i e n c ym a k et h er e a c t i o naf a c i l es y n t h e s i so ff l - k e t o e s t e r sa n d 卢d i k e t o n e s c h a p t e r t h r e ef o c u s e so nt h es e l e c t i v e 1 ，2 一a n d1 ，4 一a d d i t i o n o f 优f l - u n s a t u r a t e da c y l b e n z o w i a z o l e sw i t hav a r i e t y o fn u c l e o p h i l e s w h e n t r e a t e dw i t hs a m a r i u mt h i o l a t e s ，t h e1 ，2 - a d d i t i o np r e d o m i n a t e da n dg o o dt o i ；i a b s t r a c t e x c e l l e n ty i e l d so f 促f l - u n s a t u r a t e dt h i o le s t e r sw e r eo b t a i n e d ；w h i l ew h e n t r e a t e dw i t hi n d o l e s ，t l l e yu n d e r g o1 , 4 一a d d i t i o nt oa f f o r dac l a s so fn e w 3 - s u b s t i t u t e di n d o l ed e r i v a t i v e si n g o o dy i e l d s t h er e a c t i o nw a sh i g h l y r e g i o s e l e c t i v ea n dt h eo b t a i n e d3 一s u b s t i t u t e di n d o l ed e r i v a t i v e sh a v et h e p o t e n t i a lt ob ef u r t h e rt r a n s f o r m e di n t ov a r i o u si n d o l ed e r i v a t i v e sd u et ot h e p r e s e n c eo fa c t i v ea c y l b e n z o t r i a z o l em o i e t y a m i n e sw e r ea l s ou s e d 髂 n e u c l e o p h i l i cr e a g e n t s r e s e a r c hf o u n dt h a ta r o m a t i ca m i n e s ，u n d e r g o i n g 1 ，4 一a d d i t i o n t o n - c i n n a m o y l b e n z o t r i a z o l e s ， r e s u l ti n ? - a m i n o n - a c y l b e n z o t r i a z o l e si ng o o dy i e l d s a l i p h a t i ca m i n e s ，h o w e v e r , f o l l o w i n g e x c l u s i v e1 , 2 - a d d i t i o np a t h w a y , g i v ee x c e l l e n ty i e l d so fc i n n a m i d e s w h i l e f o r n - c r o t o n y l b e n z o t r i a z o l e ，b o t ha r o m a t i ca m i n e sa n da l i p h a t i ca m i n e s u n d e r w e n t1 , 4 - a d d i t i o nt o a f f o r d - a m i n on - a c y l b e n z o t r i a z o l e si ng o o d y i e l d s w i t ho - p h e n y l e n e d i a m i n ea st h es u b s t r a t e t h e1 , 4 一a d d i t i o np r o d u c t s w e r ef u r t h e r a c y l a t e d t o p r o v i d eaf a c i l e r o u t ef o rt h e p r e p a r a t i o no f 1 , 3 ，4 ，5 - t e t r a h y d r o - 4 - a r y l - 1 ，5 - b e n z o d i a z e p i n e 一2 一o n e s h o w e v e r , w i t h o a m i n o t h i o p h e n o l 髂t h e s u b s t r a t e ， 1 , 3 ，4 ，5 一t e t r a h y d r o 一4 一a r y l 一1 ，5 b e n z o t h i a z e p i n - 2 - o n e sc o u l db eo b t a i n e df r o mn - c i n r l a m o y l b e n z o t r i a z o l e s w i ma n e l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u pa n dn - c r o t o n y l b e n z o t r i a z o l e t h e r e a c t i o nb e t w e e no - a m i n o t h i o p h e n o la n dn - c i n n a m o y l b e n z o t r i a z o l e sw i t ha n e l e c t r o n d o n a t i n gg r o u pj u s ta f f o r d e dn - a c y l a t i o np r o d u c t s k e y w o r d s ：n - a c y l b e n z o t r i a z o l e s ，i n d o l e s ，a c y l h y d r a z i n e s ，f l - k e t oe s t e r s ， f l - d i k e t o n e s ，f l - a m i n on - a c y l b e n z o t r i a z o l e s ，b e n z o d i a z e p i n e ，b e n z o t r i a z o l e 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其他机构已经 发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均己在论文中作 了明确的声明并表示了谢意。 研究生签名：卸两孕 日期p ，2 。2g 学位论文使用授权声明 本人完全了解浙江师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫 描等手段保存、汇编学位论文。同意浙江师范大学可以用不同方式在不同媒体上发 表、传播论文的全部或部分内容。保密的学位论文在解密后遵守此协议。 研究生签名：彳f 穆忍导师签名：互一、霞日期：护厂，穆 第一章绪论 苯骈三唑( 简称b t h ) 性质比较稳定的氮杂环化合物，是一种非常有用的合成辅 助试剂 i - 3 。它易于通过缩合反应引入到多种化合物中，从而制备成它的衍生物，所 以它的衍生物类型非常丰富，k a t r i t z k y 课题组对此作了大量的研究。本文主要对两 类常见的酰基苯骈三唑衍生物一酰基苯骈三唑和d 一杂原子烷基苯骈三唑的合成及其 应用做以介绍。 1 1 酰基苯骈三唑的制备 酰氯和苯骈三唑反应可得 一酰基苯骈三唑如s c h e m e1 4 1 。 o 。o r + 洲一r 卧= 旺 s c h e m e1 - 1 最近又报道了两种新的制备 乙一酰基苯骈三唑的方法，两者都直接采用羧酸作原 料一锅法制备。其中，方法一( s c h e m e2 ) ，利用甲磺酰苯骈三唑与羧酸在三乙胺的 存在下回流生成磺酸酐中间体，进而现场对苯骈三唑负离子发生酰化得到产物 4 , 5 1 。 o b t s 0 2 r 2 r ，j l 。h1 芋 fr ，o o n 晶 i o s c h e m e1 2 方法二如s c h e m e3 所示，由羧酸，二氯亚砜和过量得苯骈三唑一锅法生成目标 产物，产率很高，此方法更适用，更方便嘲。 s o c l 2 + b t h 9 。，9btsbt d o b t s 、c l a nr s 、c l s i c h e m e1 3 o r 1 八o h o r ，j l 卧 乩 o k r 一 1，j 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 利用上述的方法，可以得到多种 ，- 酰基苯骈三唑，起始原料羧酸可以是脂肪 酸，芳香酸，还可以是多种杂环酸，不饱和酸以及氨基被保护的氨基酸等。最近报 道了羟基酸( 如s c h e m e4 所示川) 也可顺利得到相应的酰基苯骈三唑衍生物，分子 中的羟基无需保护。与此相对照，与一些羧酸对应的酰氯却是不稳定的，甚至是未 知的。 h 。囊。h h 。o b 。一h 。扯x 差絮酽 x = n r r 2 x = o r l x = s r l s c h e m e1 4 。 酰基苯骈三唑作为羧酸的致活衍生物之一，在有机合成中表现出很好的应用前 景。它易于制备，性质较为稳定，可在温和的条件下实现对- ，c - ，s - ，o - 等亲核 试剂的酰化。下面就先简要介绍酰基苯骈三唑作为酰化试剂在有机合成中的应用。 1 2 酰基苯骈三唑在有机合成中的应用 1 2 1 胪酰化 o r 1 儿戡 r 2 n h 2 r a r 4 n h o r ，l n h 2 显， r 1 ，r 2 ，r 3 r 4 ：a l k y i ，a 叫 r 1 l n h r 2 r 1 r 2 r 3 r 4 2a k y i ta 哼 o r 1 八n r 3 r 4 s c h e m el 一5 肛酰基苯骈三唑可与氨水，伯胺，仲胺反应，高效地得到相对应的酰胺。如 s c h e m e5 所示【4 】。 一腈基苯骈三唑在聆一b u 4 汀h s 0 4 一的存在下与3 0 的h 2 0 2 作用得到苯骈三唑 甲酰胺，是一种特殊的酰基苯骈三唑，它与胺类化合物发生酰化反应，得到尿素类似 物( s c h e m e6 所示【s 】) 。 2 第一章绪论 艿嵩警 s c h e m ei - 6 r 1 r 2 n h n h 2t h f o 酞n 几n h ： r 2 带有手性的一酰基苯骈三唑参与氮酰化反应之后，得到的产物酰胺没有发生 消旋作用，该反应已经由手性a 甲基苄胺反应得到证实【9 】如s c h e m e7 所示。 斗 m e s 0 2 b t e t 3 nt h f l r e f l u x l s c h e m e1 7 芷孓减 瓦苫i i - l 广州川。弋p n 此类反应应可用于氨基酸链的增长上，并达到很好的效果。其中- ( 叔丁氧羰基一氨 基酰基) 苯骈三唑由丙胺酸，苯基丙胺酸，缬氨酸经过一些列反应得到【1 0 1 。 c 衄m + c k 黑。 h 0 e t 3 n m e c n h 2 0 s c h e m e1 8 c b z 、- r 1 h o o 另外从氮受保护的氨基酸出发得到的_ 酰基苯骈三唑种类繁多，特别是是一边 带有其它官能团的氨基酸，如酪氨酸，丝胺酸，谷胺酸，半胱胺酸和组胺酸( s c h e m e 9 ) 。 。敞。业r w p g n h o h 2 0 p g 一“h b t s c h e m e1 9 这些 卜酰基苯骈三唑和未受任何保护的氨基酸在含水乙腈中反应，得到的酰胺经 3 z 、o 啄 孓。 b 孓y 州 一 眈 k c c 一 旦h 一2 b h o v 丫堋 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 核磁和高效液相色谱检测没有发生消旋作用【1 l 】，产率在7 6 9 8 之间( s c h e m e1 0 ) 。 r h 丽a m 嘶i n oa c 碌i d p g - - n h b t 。“。”。2 。1 3 2 0 s c h e m e1 1 0 o 通过氮酰化的方法可以在温和的条件下合成w e i n r e b 酰胺【1 2 1 ，如s c h e m e1 1 所示。 反应操作简单，产率在6 0 - - 9 9 之间。 r ，j l 0 卧+ h 旷譬剐兄g ：3 一酰基苯骈三唑也可以对磺酰胺进行酰化( s c h e m e1 2 ) 【1 3 1 ，得到各种不同的 _ 一酰基磺酰胺，产率在7 8 9 8 之间，磺酰胺在氢化钠的作用下室温生成钠盐，然后 在回流的条件下与 ，- 酰基苯骈三唑反应。 r 。扣善 r ，兄转2 苯骈三唑上带有其它官能团的酰基苯骈三唑较为少见，近来有有文献报道了带有 硝基酰基苯骈三唑的合成及应用。该试剂可以对同时带有氨基和羟基的化合物实现 氨基的选择性酰化( s c h e m e1 3 ) 【1 4 1 。 h g h q n o z q b reflux g ：n 弋l o n 0 2 s e h e n l e1 1 3 4 ? 一h 孓惴 咱 尊一 书慨 第一章绪论 同样，酰基苯骈三唑对邻氨基醇或邻氨基硫醇发生选择性酰化氨基的反应，加上 微波的作用，可以用于合成嗯唑啉和噻唑啉( s c h e m e1 4 ) z s l 。 1 2 2 , 9 - 酰化 r 2 r 2 h x n h 2 r 1 c o b t ( r 12 a r 帅 罴mw等80(31 0r a i n r 舻2 o 船m e 2 ) r 1 7 嚼n =r 2 = m e $ o o l 2x = s r 2 = h s c h e m e1 1 4 硫代酯是重要的有机中间体，包括合成杂环，多酮和一些带有生物活性的化合 物。 ，- 酰基苯骈三唑和硫醇或硫酚可容易的得到硫代酯阍，反应在三乙胺催化下室 温即可进行，产率很高( s c h e m e1 5 ) 。 r ，j l o 良+ h s 一酽昔r ，足s 一舻 r ，j l b t + 一r 21 j 笔一。，足。一。： s c h e m e1 - 1 5 另外对于受保护的氨基酸以及二肽制得的 ，_ 酰基苯骈三唑也同样可用于生成相 应的硫代酯【1 6 】( s c h e m e1 6 ) 。 w + 睁r 2 耻r 孓? p g n h b t c h 2 c 1 2 r ，l p g h f h 、s r 2 s c h e m e1 - 1 6 1 2 3 绷化 1 2 3 1 对芳杂环酰化 呋喃、噻吩、吡咯、吲哚等杂环物质可与胪一酰基苯骈三唑经过f r i e d e l - c r a f t s 反 应得到c _ 酰基杂环化合物，如s c h e m e1 7 所示，反应有很高的区域选择性，产率也很 高。t i c h 或z n b r 2 催化反应，呋喃和噻吩在2 一位酰化【1 7 】，当用t i c l 4 作催化剂时吡咯 和吲哚的分别酰化在2 x f 1 3 位f 1 8 1 ，值得一提的是，该反应不需要对吡咯和吲哚进行氮 保护，而用酰氯进行酰化，则需要对氮进行保护。 r c o b t 1 1 c 1 4o fz n o r 2 a r 5 r c o b t t i c l 4o rz n b r 2 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 9 嚆 州 x 9 詈 0 - p r ) 3 s s i ( i - p r ) 3 s c h e m e1 1 7 a 一氨基脂肪酮和a 一氨基烷基芳基酮已经得到广泛的研究，而文献鲜有报道旷氨 基烷基杂环酮的合成。利用一酰基苯骈三唑参与f r i e d e l - c r a f t s 反应，则是一条有 利的途径( s c h e m e1 8 ) 【1 9 1 。 阪科职： r 2 r ，r 1 厂n 瞄、h n 2 5i s c h e m e1 - 1 8 l - 2 3 2 对碳负离子酰化 肛酰基苯骈三唑对酮的酰化是台成p 一二酮的理想途径，得到产物往往是酮和 烯醇共存，如s c h e m e1 9 所示。 o r 1 八，r 2 r 3 c o b t r l d a s c h e m e1 - 1 9 无论是伯烷基腈还是仲烷基腈，都可以酰化得到p 一羰基腈，反应在丁基锂或叔 丁氧甲的作用下进行( s c h e m e2 0 ) 2 1 1 。 r ：j r 1cn13-bu虬lio rt o b u o kr 2 幔c n r 。r 2 7 c n 。 s c h e m e1 - 2 0 6 毋又 一 哪x 第一章绪论 同样地，砜的a 一位在强碱如丁基锂作用下可被酰基苯骈三唑酰化得到p 一羰基砜， 产率7 0 - - 9 6 ( s c h e m e2 1 ) 网。 r ，- ：咝q 璺r 1 - on b u l i s c h e m e1 2 1 另外，一酰基苯骈三唑碳酰化是合成6 一取代的4 一羟基一2 一吡喃酮的重要步 骤a 】，如s c h e m e2 2 所示。 r c o b t l d ar 臆茂焱。h - m 小e 2 c o 一r 堪1h 小一r 遗h s c h e m el 一2 2 1 30 l 一杂原子烷基苯骈三唑的合成 苯骈三唑与胺、醛发生三分子缩合反应得到旷氨基烷基苯骈三唑( s c h e m e 2 3 ) ， 这种反应类似m a n n i c h 缩合，从而拓宽了m 锄n i c h 缩合反应的应用范围2 3 m 。 b t b t h + r 1 r 2 n h + r 3 c h o 。r 3 人n r l r 2 s c h e m e1 - 2 3 类似地，苯骈三唑、伯或仲酰胺、醛缩合可得到旷酰胺基烷基苯骈三唑伫3 m ；将 磺酰胺和硫代酰胺分别代替s c h e m e2 3 中的胺【2 3 m ，则又可得到两种新的苯骈三唑衍 生物；硫醇也可以发生类似的反应b 】( s h e m e2 4 ) 。 ( i ) o r h n r 2 ( o rh ，蒜器 7 。挟 虬一 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 ( i i ) ( i i i ) 粼心鼍 o , 、o n 8 t 。，_ 警生撼工刚 ” n a b h h s r 2 j l n h 2 晋：j l s 搿人r t 乩 i 百乍2 趟7 人乩 ，、 r s h + r 2 r 3 c = o + b t h 一 ( i v ) 譬r 2 r 1 s r 3 1 4 旷杂原子烷基苯骈三唑衍生物在有机合成中的应用 1 4 1 旷胺基烷基苯骈三唑的应用 1 4 1 1 对胺的胺烷基化 烷基芳胺直接由伯芳胺制备需要大量过量的胺，产物从体系中分离也比较困难， 而且经常会得到二烷基化产物。由芳胺，脂肪醛和苯骈三唑反应得到的苯骈三唑衍 生物，如s c h e m e2 5 所示，易于被n a b i 山还原，还可以方便地用格氏试剂将苯骈三 唑取代得到芳胺单烷基化产物渊，而且运用不同的醛可以得到不同的n - 取代产物。 b r t 卜a 警争 s c h e m el 2 5 二取代的芳胺在有机合成中也有重要的应用价值，利用苯骈三唑参与的反应易于 得到( s c h e m e2 6 ) ，n ，n ( 苯骈三唑基甲基) 一芳胺和格式试剂反应得到n n - 二烷基 芳胺口5 1 。 b t r 2 b t c h ：o h + h 、i ：1 7 刚l n r 1 壁竺竖2 1 l n ，r ， 0 n a b h 4 砧 伯胺的单烷基化常常要涉及到s c h i 行碱的制备及还原，然而这类亚胺有时会分解 或者会聚合，除非碳原子或氮原子上带有芳基口6 2 7 1 。选择性地将脂肪伯胺转化成非 对称的仲胺可用格氏试剂和卜 ( 烷基氨基) 甲基卜苯骈三唑反应得到【2 6 】，反应操作简 8 第一章绪论 单而且反应条件温和，特别是产物单一，可仅得到单烷基化产物( s c h e m e2 7 ) 。 r 1 n h 2 j 型壁塑b t 、n ，r 1垦：竺! 茎 h r 2 “n - r 1 h s c h e m e1 2 7 同样，原料如果由伯胺出发，则可以得到非对称的叔胺，n ( 旷苯骈三唑基烷基) 胺作为中问体口铷，反应需要两步即可得到预期产物( s c h e m e2 8 ) 。 r 2 r 3 n h b t h r 1 c h o ，r 2 r 4 m g b r n _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 静 s c h e m e1 2 8 作为上述反应的一个拓展，如s c h e m e2 9 所示由伯胺出发可以得到部分对称的 叔胺 2 7 b 】。 r 1 n h 2 2 b t h 2 c h 2 0 厂一戳 r 1 一n b t r 2 m g b r 厂- r 2 r 1 一一 _ 一r 2 s c h e m el - 2 9 1 4 1 2 对芳杂环胺的烷基化 吲哚和吡咯的氮烷基化常常是通过与强碱盐作用生成的阴离子来完成的口蛐，有 时能够得到单一产物，但有时又会得到碳烷基化产物，区域选择性依赖于金属阳离 子，溶剂和烷基化试剂【2 咖。曾有文献报道过用卤代烃在相转移催化剂的作用下使咔 唑氮烷基化口9 】，也有文献报道用t i o e t p 0 1 。 然而上述的这些烷基化一般都是位阻小的烷基化试剂，位阻大的卤代烃产率比 较低，对于有支链的卤代烃更是难以反应，苯骈三唑对于合成各种氮取代的杂环化 合物是相当有用的辅助试剂。 吲哚、吡咯、咔唑、苯并咪唑和氯甲基苯骈三唑反应得到相应的产物，如s c h e m e 3 0 所示，杂环胺首先与氯甲基苯骈三唑发生亲核取代反应，得到胺的苯骈三唑衍生 物用丁基锂处理得到并进一步和各种亲电试剂反应，可得到多种a - 杂环胺烷基苯骈 三唑，随后格氏试剂取代苯骈三唑基团生成各种各样的n 一烷基取代杂环胺化合物【3 l 】。 9 ( i i ) b u l l ( i i i ) e l e c g r o p h i c s 1 4 1 3 对肼的氮烷基化 s c h e m e1 3 0 l ，卜二烷基肼对于合成吲哚口2 1 、腙【3 3 】、四嗪【3 4 1 、二苯氮【3 5 1 比较重要。一些取代 肼有神经保护功能c 3 6 1 ，苯骈三唑参与的反应使得1 , 1 一二取代肼的合成更简便3 7 1 ，如 s c h e m e3 1 所示。 吖 j 、 i 兄洲堂唑、c | j l 0 0 。，昔3 、 i 足刚竺3 ： 显雕、o 叭r ，j 型出瞰3 、。凡刚 r 2 m g b r o r n a b h 4 s c h e m ei 一3 1 酽3 ，甜足。产酽叉： 烷基苯骈三唑与强碱反应得到的碳负离子与偶氮苯的氮氮双键加成，得到的中 间体被格氏试剂取代( s c h e m e3 2 ) 3 盯，这样可解决烷基锂和芳基锂与偶氮苯加成的 局限性。 拳卜 一 r 长n c j 盟虬刚# c 1 4 1 4 分子内的胺基烷基化 s c h e m e1 3 2 少有文献报道2 ，3 ，4 ，5 一四氢一1 ，禾苯并硫氮杂卓的制各是不包含羰基的，而且大部 分反应都要涉及到羰基的还原，制备同样的产物用苯骈三唑参与的反应可以省去羰 基的还原，如s c h e m e 3 3 所示，利用苯骈三唑基甲基中间体关环即可得到预期产物3 9 1 。 x v 帅 8 b 器 s c h e m e1 3 3 l o 人筹 人 占 融 驴阻冉 第一章绪论 苯骈三唑、2 一( 吡咯基) 乙胺与甲醛或戊二醛发生缩合反应，并用亲核试剂取代苯 骈三唑基团【柚】可得吡咯并四氢吡嗪类化合物( s c h e m e3 4 ) 。 h c dn l r 仓、“旺b 、 r 印一 s c h e m e1 - 3 4 1 4 2 旷酰胺基烷基、硫代酰胺基烷基和磺酰胺基烷基苯骈三唑的应用 酰胺基烷基化是把r 1 c h n r 2 c o r 3 基团引入化合物的常用方法，到目前为止最 为便利的酰胺基烷基化试剂是由s c h e m e2 4 ( i ) 所示的苯骈三唑，伯或仲酰胺，与 醛缩合得到的酰胺烷基苯骈三唑。 i 4 2 1 活性c h 的酰胺基烷基化 活泼亚甲基酰胺基烷基化一种比较方便的方法是使用n 一( 苯骈三唑基烷基) 酰胺。 如s c h e m e3 5 所示，活波亚甲基化合物易于取代旷酰胺烷基苯骈三唑中的苯骈三唑 基团，从而发生酰胺烷基化反应。硝基甲酸酯中的活泼亚甲基也可发生类似反应【4 1 1 。 置冒 融 “r 2 r - p h 舟2 - m e 刚一1 r o 日 。 眦n o oo r 1 一p - n 0 2 p h ，r z 盹 r 3 一丫l 护e 00 s c h e m e1 3 5 1 4 2 2 酵和硫醇的酰胺基烷基化 如s c h e m e3 6 所示，醇和硫醇容易发生酰胺基烷基化反应。n ( 苯骈三唑基甲基) 酰胺也因此成为经典的酰胺基烷基化试剂。该试剂对脂肪硫醇，芳香硫醇和乙醇钠 露孙。羹哎 哺 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 都有很高的产率，此方法的另外一个优点在于避免了酸的使用【4 2 1 。 早1宵 b t k n 八r 2 h r s o n a + r 1 = h r 3 0 h r3 l o - n a * r 3 s h e t o n a e t o h s c h e m e1 3 6 1 4 2 3 格氏试剂和n a b h 4 参与的酰胺基烷基化 曰 r 3 0 “n 八r 2 h r 0 r 3 0 人n j l r 2 h r 1o r 3 s 人n j l r 2 h 伍一酰胺烷基苯骈三唑可以顺利地与有机锌( 格氏试剂和z n c l 2 锅法制得) 反 应得到相应的多取代酰胺【4 3 】。同样苯骄三唑可被氢负离子取代( 即还原) 得到酰胺删。 另外，氰负离子发生酰胺烷基化反应，得到a 腈基烷基酰胺【4 5 1 ( s c h e m e3 7 ) 。 r 1x 戡l 、n 儿孵 h n a b h 4 x = o k c n x - 0 s 。 卧 r 3 m g b r z n c k r 2 m g b r z n c l 2 s c h e m e1 3 7 r 1o h 人n j l r 2 h r 1o n c 人n 火r 2 h r 1x r 3 j 、n 火r 2 h 厂弋 o n k r 2 r l 1 4 2 4 氨基的酰胺基烷基化 如s c h e m e3 8 所示，氨基的酰胺基烷基化也很容易发生4 6 1 。 r 1or 1o b t 人n 八r 2 鲢旦l h 2 n 人n 儿r 2 hh s c h e m e1 3 8 1 4 2 5 芳香化合物的酰胺基烷基化 第一章绪论 芳环上连有羟基，烷氧基，烷基氨基时，芳环的富电子程度增加，易于发生酰 胺基烷基化f 4 7 l 。如s c h e m e3 9 所示，反应在a i c l 3 的存在下以较高产率顺利地得到了 预期产物 4 8 1 。 r 1 o 乳人n 八r 2 + a f h h a l c l 3 c h 2 c i z o rc 2 h 2 c 1 4 r 1o r 人n 儿r 2 h 1 4 2 6 硫代酰胺基烷基化 传统的硫代酰胺烷基化是通过卤代烃或r o t s 来完成的【4 9 】，反应受热力学控制。 s c h e m e4 0 是苯骈三唑参与的硫代酰胺基烷基化反应1 5 0 1 。 b t r 1 人o h h 2 n v r 2 s s n 。b h 。r n h 儿r z pi r 1 人磷八r 2 弋，m 。x r 。s r ，人n 儿r 2 h s c h e m e1 4 0 1 4 2 7 磺酰胺基烷基化 如s c h e m e4 1 所示，磺酰胺的氮烷基化，由苯骈三唑，醛，和磺酰胺得到中间体， 通过格氏试剂或者硼氢化钠得到预期产物，产率比较高 s h ，类似反应也曾有报道， 如用烯丙基溴。 p 妒 p h ，人筠省、p h 夕、一卧 o g o p “ p h 一 飞 s c h e m e1 4 l 1 4 3 位一烷硫基和旷烷硅基苯骈三唑的应用 1 4 3 1 制备多取代的硫醚 传统的方法可以制备各种伯或仲烷基硫化物，但对叔烷基硫化物的制各效果欠 佳，利用苯骈三唑衍生物可顺利解决这一问题【5 2 1 ，如s c h e m e4 2 所示，a - 烷硫基苯 1 3 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 r ，j m e r ，勺舻盖。莓署乒蛩。盘。终 s c h e m e1 4 5 1 4 第一章绪论 1 4 3 4 富电子芳香化合物和杂芳环的硅基烷基化 尽管有机硅试剂在工业上已经有极大的应用，但是用于杂环的洳硅烷基化还是 鲜有报道，可能是卤硅烷作为a 位硅基烷基化试剂活性不够，以及它的使用具有一 定的局限性。如s c h e m e4 6 所示，用苯骈三唑的方法可顺利得到杂环的硅烷基化产 物1 5 6 1 。 瞰岣 ! ) 旦! 堕 r 3 2 、r 1r 2 r 3 s i c i r 4 m g x s c h e m e1 4 6 通过以上文献调研，可以发现苯骈三唑是一种非常有用的合成辅助试剂，其衍 生物之一酰基苯骈三唑是很好的酰化试剂。本文将考察( 1 ) 酰基b t 化合物作为良 好的酰化试剂，在合成重要有机中间体方面的应用：( 2 ) 研究亲核试剂对a ，6 不饱和 酰基b t 发生加成反应的区域选择性或化学选择性。高的反应选择性可减少保护、脱 保护繁琐步骤，并提高反应的产率，是现代有机反应研究的热点之一，研究a ，b 一不饱 和酰基b t 的选择性反应具有重要的意义。 1 5 第二章饱和酰基苯骈三唑应用研究 酰基苯骈三唑( 以下简称酰基b t ) 作为一种酰化试剂得到重视始于2 0 0 0 年。美 国f l o r i d a 大学的k a t r i l ：s k y 课题组开发出制备各类脂肪族，芳香族和杂环类酰基 b t 的普遍的合成方法，并研究了它作为酰化试剂对胺类化合物的酰化反应【5 - ，即酰 基b t 的氮酰化反应。他们的研究结果表明，酰基b t 作为一种酰化试剂用于制备酰 胺，不仅反应条件温和( 室温、中性的反应条件即可) ，而且可以获得非常满意的收 率。此外，酰基苯骈三唑用于肽链的酰化反应研究已长达十年之久f 5 8 一。现已被成 功地用于制备甲酰胺【5 纠、氟乙酰胺【5 s d 、草酰胺【5 纠。酰基b t 稳定，有良好的晶形， 用于酰化反应时反应温和u 6 】，这使得它与酰氯相比具有一定的优势。 2 1 酰基苯骈三唑对肼的酰化 鉴于酰基苯骈三唑能成功地对各类胺进行酰化，我们考虑同样含有氨基的肼类化 合物能否被它酰化，从而用于制备酰肼。 酰肼5 9 1 及其金属配合物 6 0 1 具有广泛的生物活性，另外它们也常常用于合成杂环 化合物【6 l 】和多取代的肼化合物【6 2 1 。酰肼通常是由酰氯6 3 】、酸酐或酯叫酰化肼而得到， 近来有文献报道在脂肪酶的催化下，羧酸f 6 s 】可以直接和肼缩合得到酰肼，但是该方 法受动力学控制，而且只适合部分化合物的合成。 2 1 1 苯肼的酰化 有文献报道不饱和酰基b t 和肼可以合成肉桂酰肼，然而底物仅局限于肉桂酰基 b t 和无水肼【6 6 1 ，酰基b t 与氮取代的肼、含水肼的反应尚未见报道。我们的研究发 现酰基b t 于室温下在t h f 中可以很好的酰化苯肼，不需要任何催化剂( s c h e m e2 一l ， 卫l b l e 2 1 ) 。 r g 一+ ： 等一r 一阻一h b t n h n h l ii i a ，+ 洲 r 一岂一 + a 2 i f i - r c n n a r+ b h 1 2 s c h e m e2 1 1 7 酰基苯骈三唑的反应及其应用研究 表2 - 1 合成_ 芳基- n ：酰j v f t a b l e2 - 1s y n t h e s i so f n - a r y l - n - a c y l h ) d r a z i n e s e n t r y ro f1a rp r o d u c t y i e l d ( ) 3t i m e ( h r ) 1 e 卜 2 e 卜 3 岫o 4 嘞c o e 卜 5 ”= c o 6 0 2 n o 2 a7 65 7 c og 卜 2 9 8 35 8 o - 2 h6 25 9峰一矿飞2 i 6 8 5 o 勺 。 1 0 睇争一 卜 2 j 5 5 5 苯肼的酰化很顺利，室温搅拌5 - j , 时即可得到预期产物，产率中等到良好。 2 1 2 含水肼的单酰化 除了苯肼，我们还发现含水肼( 8 0 ) 也可以很好地被酰基b t 酰