（有机化学专业论文）紫罗兰酮的烯丙位选择性氧化反应方法与工艺研究.pdf

摘要 4 - 氧代移紫罗兰酮是许多香料和药物中间体的来源，其化学合成方法还处在 实验室研究阶段为实现其工业化生产，本文采用三种方法：氯酸钠氧化法；组 胺酸s c h i f f 碱铜( i i ) 配合物催化分子氧氧化法；乙酰丙酮亚钴催化分子氧氧化法， 以卢紫罗兰酮为原料，经其烯丙位选择性氧化合成4 氧代肛紫罗兰酮，并对各方 法的工艺条件进行了优化，同时改进了化合物的分离纯化方法，主要获得以下几 个方面的研究成果： 4 5 ，在溶液的p h 值为1 3 的条件下，n o 紫罗兰酮) ：珂( 氯酸钠) 为l ：5 ，碘 化钠用量为1 5m 0 1 ( 基于卢紫罗兰酮的量) ，反应2 4 h ，氯酸钠氧化萨紫罗兰酮 时，主要生成乒氧代移紫罗兰酮，最佳收率为5 3 5 。 合成了含不同取代基的系列s c h i f f 碱铜( i i ) 配合物，以其为催化剂，催化分子 氧( o z ) 氧化卢紫罗兰酮合成4 氧代毋紫罗兰酮。研究了取代基对催化性能的影响， 就反应时间、温度、催化剂用量、氧压力及附加吡啶等因素对反应的影响进行了 探讨。结果表明：溴取代的铜( ) 配合物的催化性能最佳，在7 5 ，催化剂用量 为1 6 m 0 1 ( 基于户紫罗兰酮的量) 、氧压力为i m p a 、添加3 0 m 0 1 吡啶时( 基于 卢紫罗兰酮的量) 、反应1 0 h ，4 - 氧代母紫罗兰酮的收率为5 0 2 ，纯度超过9 8 5 。 未反应的原料经减压蒸馏回收，催化剂经过滤分离、纯化，可重复使用。 研究了乙酰丙酮亚钴催化分子氧氧化法的工艺条件：在均相体系中，5 5 、 打( 伊紫罗兰酮) ：呱化合物a ) ：呱乙酰丙酮亚钴) 为2 0 ：2 0 ：1 、p - 紫罗兰酮的浓度为 1 0 m o l l 、常压下充氧气反应6 h ，转化率为1 0 0 ，4 - 氧代卢紫罗兰酮的收率为 6 2 5 。另外，对该方法进行初步放大，结果表明：收率仍高于6 0 。 最后，改进了产物的分离纯化方法：回收化合物a 后除溶剂，加氢氧化钠溶 液水解，用石油醚乙酸乙酯萃取，干燥有机层，除溶剂，加正己烷，将上层清液 冰冻，析出4 氧代廿紫罗兰酮，下层柱层析。 关键词：卢紫罗兰酮；4 - 氧代侈紫罗兰酮；氯酸钠：分子氧；烯丙位氧化 m a b s t r a c t 4 - o x o - f l - i o n o n ei s a ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fm a n yf l a v o ra n d d r u g g e r y , w h i c hi sn o tp r o d u c e di ni n d u s t r i a ls c a l e a c c o r d i n gt oa c h i e v i n g i t si n d u s t r i a lp r o d u c ew i t hh i pc o n v e n t i o na n dy i e l d , t h ep r o c e d u r eo f o x i d a t i o no f8 i o n o n eb ys o d i u mc h l o r a t ew a ss t u d i e d , a n dt h es y n t h e s i so f 4 - o x o 1 3 - i o n o n e w i t hm o l e c u l a r o x y g e nc a t a l y z e db y s u b s t i t u t i o n a l s c h i f f - b a s e - c u ( i i ) a n dc o ( a c a c ) 2w a si n v e s t i g a t e d t h ee 腩c to fr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e 。m o l er a t i oo f r e a c t i o nr e a c t a n t sa n dp hv a l u e so fs o l u t i o nw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h e o p t i m u me o n d i t i o nw a so b s e r v e d ：伊i o n o n eo x i d a z e db ys o d i u mc h l o r a t e ( 5 0 0 m 0 1 t of l - i o n o n e ) u n d e rp hv a l u e so fs o l u t i o n1 3o v e rs o d i u m i o d i d e ( 1 5 m o l t op - i o n o n e ) a t4 5 f o r2 4 h , t h em a i np r o d u c ti s 4 - o x o - g - i o n o n ew i t hy i e l do f5 3 5 a n dt h es e p a r a t ea n dp u r i f i c a t i o no f m a j o rp r o d u c tw a si m p r o v e d as e r i e so fl - h i s t i d i n es 出f rb a s e st h a tc o n t a i n ss a l h i s ( h 2 l 1 ) ， b r - s a l h i s ( h 2 l 2 ) ，n 0 2 - s a l 一h i s ( h 2 l 3 ) a n dt h e i rc u ( i i ) c o m p l e x e sh a v e b e e ns y n t h e s i z e d , a n dc a t a l y t i cb e h a v i o ro fs c h i f f - b a s e - c u ( i i ) i nt h e r e a c t i o no fo x i d a t i o no ff l - i o n o n et o4 o x o - , 8 - i o n o n ea sw e l la st h ee f f e c t s o fs u b s t i t u t i o n so nt h e s ep r o p e n i e sw e r ee x a m i n e d t h ee f f e c t so fr e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，m o l a rr a t i oo fc a t a l y s t st o 卢i o n o n e ，a d d i t i v e p y r i d i n ea n d0 2p r e s s u r et ot h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo fv a r i o u sc a t a l y s t sh a v e b e e no p t i m i z e d t h em a i np r o d u c ti s4 o x o g - i o n o n ew i t hy i e l do f5 0 2 a n dp u r i t yo v e r9 8 5 u n d e r0 2p r e s s u r e ( 1 m p a ) a t7 5 w i t ha d d i t i v e p y r i d i n eo v e rc a t a l y s tc u l lf o r1 0 h t h ee x c e s s i v e8 一i o n o n ea n dt h e c a t a l y s t sc a nb er e u s e db yv a c u u md i s t i l l a t i o na n df i l t r a t i o n , r e s p e c t i v e l y t h et e c h n o l o g yo fo x i d a t i o no f 卢i o n o n ec a t a l y z e db yc o ( a c a c hi n a c e t o n eu n d e r0 2 ( c o m b i e n t ) a t5 5 f o r6 hw a sh o m o g e n e o u ss y s t e r m , t h e y i e l d o f4 - o x 小伊i o n o n ew a so v e r 6 2 5 ，a n d i t sm i d d l e s c a l e c o n d i t i o n $ w e r er e s e a r c h e d f i n a l l y , t h es e p a r a t ea n d p u r i f i c a t i o n o f 4 - o x o - f l - i o n o n e w a s i m p r o v e d k e y w o r d s ：f l - i o n o n e ；4 - o x o - 卢i o n o n e ；s o d i u mc h l o r a t e ；m o l e c u l a r o x y g e n ；a l l y l i co x i d a t i o n i v 双酯或草酸混酯、4 氧代紫罗兰醇烷( 烯) 基醚与4 _ 氧代紫罗兰醇羧酸酯等，本身没 有或只有很淡的香气，性质稳定，挥发性低，但一经点吸即分解而产生良好的香 味，对各种卷烟有显著加香效果，使总体烟味更丰满，起到修饰、圆和及增效的 作用。另外，安全烟的生产要求降低烟气中焦油和烟碱的含量，这往往会导致烟 昧不足和香味减弱，而4 氧代移紫罗兰酮能在降低焦油和烟碱的前提下，对各种 卷烟仍具有显著的加香效果【4 】。同时以它为中间体合成的类胡萝卜素类化合物1 2 t 5 】 应用于医药及材料科学领域，得到了广泛关注许多国家都一直致力于其合成方 法和工艺的研究，至今国外已有数篇专利及文献报导，得出多条不同的工艺路线， 但存在能耗大，污染严重，产率低，难以实现工业化生产等缺点，至今还未进入 批量生产阶段。因此，4 氧代毋紫罗兰酮的绿色合成方法及其工艺研究具有广阔 的市场前景，若能实现工业化生产，将获得良好的经济效益和社会效益。 硕七学位论文第一章绪论 1 1 2 氧代紫罗兰酮合成方法的研究进展 氧代紫罗兰酮是植物中高萜类的降解产物，可从植物中直接提取。比如，可 从黑茶、醉鱼草等天然植物【6 】中直接提取4 氧代毋紫罗兰酮，在醉鱼草等 7 1 植物 中可提取得到3 氧代a 紫罗兰酮。但它们的含量极微，从植物中分离出氧代紫罗 兰酮不能满足消费需求，成本亦不合算，因而寻求人工合成方法获得氧代紫罗兰 酮颇受人们重视。最早合成氧代紫罗兰酮的报道可以追溯到1 9 4 9 年，o p p e n a u e r 等【8 1 报道以紫罗兰酮为原料，经烯丙位氧化获得氧代紫罗兰酮。目前，已发展了 多种合成方法，按氧化剂不同可分成五大类： 1 1 2 1 铬化合物为氧化剂 含金属铬的化合物是比较常见的烯丙位氧化剂。早期在紫罗兰酮的烯丙位氧 化中，主要应用三氧化铬制成的铬酸叔丁酯，其中m ( i o n o n e ) ：m ( c r 0 3 ) 为1 ：( 2 4 ) 。 p r e l o g 等【9 】报道：o c 时，以四氯化碳为溶剂，将铬酸叔丁酯与a 紫罗兰酮的 混合物于黑暗处静置两星期，经处理可得3 氧代吨紫罗兰酮，但收率仅为9 8 。 专利【1 0 1 发现升高温度能明显加快反应速率，反应周期显著减短。该专利实施的例 子有：室温下将上述反应物在黑暗处放置6 天，反应液经浓缩、柱层析分离、重 结晶，收率可提高到1 l 。而s e f t e n 掣u 】报道，以苯作溶剂，在6 0 时搅拌过夜， 经处理，其收率可达1 2 6 。2 0 0 0 年，黄永华等1 1 2 】将铬酸叔丁酯与伊紫罗兰酮在 苯中回流5 h ，除溶剂，加适量的正己烷重结晶，可得4 氧代移紫罗兰酮，其收率 为2 4 8 ( 见表1 - 1 ) 。 表1 i 铬酸叔丁酯直接氧化紫罗兰酮制备氧代紫罗兰酮的研究概况 t a b l e l ls y n t h e s i so f o x o - l o n o n eb yo x i d i z i n go f l o n o n ew i t ht - b u t y lc h r o m a t e 以上各种方法存在收率低，副产物多，铬试剂用量大等缺点，这给反应的后 处理带来极大的不便，易造成严重的环境污染。 另外，以a - 紫罗兰酮或伊紫罗兰酮为底物，经反应得到中间产物4 羟基毋 紫罗兰酮，再用不同的铬试剂氧化，得4 氧代廿紫罗兰酮，反应式如图1 - 2 所示： 2 硕士学位论文第一章绪论 p - 1 0 1 1 0 1 1 c 4 - h y d r o x y l - ，- i o n o n e 4 - o x o 廿l o n o r e 图1 - 2 紫罗兰酮经多步反应制备4 一氧代一声一紫罗兰酮 f i g 1 - 2s y n t h e s i so f 4 o h 良i o n o n eb yi n d i r e c t l yo x i d i z i n go f l o n o n e k a l t e i 掣1 3 1 将a 紫罗兰酮、醋酸汞及醋酸的混合物搅拌，升温至1 2 0 1 3 0 ， 可得a 紫罗兰酮的醋酸汞加合物，升温分离得4 乙酰基伊紫罗兰酮，然后在碱性 条件下水解、蒸馏，最后用三氧化铬氧化可得4 氧代廿紫罗兰酮。k a i s e r 等【1 4 1 报 道了在l o 2 0 时，弘紫罗兰酮被过氧乙酸氧化为环氧化物，收率9 4 ，然后在 甲醇和甲醇钠溶液中回流，处理得4 羟基岳紫罗兰酮，收率7 5 ，再经重铬酸钠 氧化得4 氧代p 紫罗兰酮，收率6 7 1 ，其总收率达4 7 2 。h e n b e s t 1 5 】报道了肛 紫罗兰酮经溴代丁二甲酰亚胺( n b s ) 溴代、酰基化、碱性水解、柱层析分离，最后 用三氧化铬氧化，也可得目标产物。p r e l o g 等【2 i 】以伊紫罗兰酮喂野兔，将收集的 尿液分离，得4 _ 羟基伊紫罗兰酮。然后在绝对苯中将其与异丙醇、异丙醇铝回流 1 4 h ，反应残留液经处理可得4 - 氧代b 紫罗兰酮( 见表i - 2 ) 。其中文献u 4 l 报道的方 法总收率较高，但反应步骤多，周期长。 表l - 2 紫罗兰酮经多步反应制备4 - 氧代一b - 紫罗兰酮的研究概况 t a b l e 1 - 2s y m h e s i so f 4 以i o n o n eb yi n d i r e c t l yo x i d i z i n go f i o n o n e 上世纪八十年代，b e c h e r 等【1 6 报道在氮气保护下，将氯铬酸吡啶鲔盐( p c c ) 、 伊紫罗兰酮和二甲基亚砜( d m s o ) 在1 0 0 c 1 0 5 c 油浴中反应8h ，4 - 氧代争紫罗 兰酮的收率为5 2 。其中，n ( p c o ：n ( f l - i o n o n e ) 茭j3 ：1 。b a b l e 一发现改变反应条件 和操作方法，可显著提高反应收率。操作中将n 0 c o ：n ( f l - i o n o n e ) 改为3 6 ：1 ，把 3 p。 p 伽 f 渺 硕士学位论文 第一章绪论 p c c 和伊紫罗兰酮的混合物缓慢加入d m s o 中， 1 2 h ，4 - 氧代毋紫罗兰酮的收率可达6 1 。 上述方法收率较高，但氧化剂的用量相当大， 1 1 2 2 分子氧为氧化剂 在1 0 0 c 1 0 2 的油浴中反应 反应温度较高。 w i d m e r 等【1 r l 指出以c o ( o c o c h 3 ) 2 4 h 2 0 为催化剂，n h 4 b r 为助催剂，用含 3 5 的氧气与氮气的混和气体氧化a 紫罗兰酮，3 氧代昏紫罗兰酮的收率达3 1 。 其后，l o h r il j s 发现通过改变溶剂的种类、体积比及氧气的体积分数，收率有明显 提高。例如，a 一紫罗兰酮的浓度是0 4 m o l l ，n ( m 邶o ：n ( c o ( o c o c h 3 ) 2 4 h 2 0 ) 可 取( 1 0 1 7 ) ：l ，在5 0 时，以冰醋酸环己烷( v v ，l ：1 ) 为溶剂，用空气氧化，反 应4 h ，收率5 3 。特别以冰醋酸乙酸乙酯( v v ，l ：2 ) 作溶剂，导入含3 8 的氧气 与氮气的混和气体反应1 0 h ，3 - 氧代a 紫罗兰酮的收率可达5 4 。 此外，o o n i s h i 等1 1 j 报道将伊紫罗兰酮、无水醋酐与对甲基苯磺酸f i t s ) 混匀， 在1 5 2 5 的水浴中搅拌2 0 h ，反应后经处理得伊紫罗兰酮的醋酸烯醇酯，收率 为9 5 。然后在1 5 2 0 时将其与无水硫酸镁、苯混合，通氧气反应2 2 h ，柱层 析分离，4 氧代毋紫罗兰酮的收率为5 6 4 ( 见表1 3 ) 。 表l - 3 分子氧烯丙位氧化紫罗兰酮的研究概况 t a b l e1 - 3a l l y l i co x i d a t i o no f l o n o n ew i t hm o l e c u l a ro x y g e n 备注：、表示多步反应的第一步和第二步。 以上用来源广、价廉、清洁的氧气或含氧气的混和气体氧化紫罗兰酮，反应 4 硕士学位论文 第一章绪论 成本低，收率较高，污染少。特别是文献n 1 报道的方法无需特殊的催化剂，但反 应时间却长达2 2 h ，后处理步骤过多。 1 1 2 3 卤酸或卤酸盐为氧化剂 j a e d i c k e 等【i 州报道了在酸性条件下，以溴、碘或四氧化锇为催化剂，用卤酸 或卤酸盐对伊紫罗兰酮进行烯丙位氧化，从而制备乖氧代毋紫罗兰酮。特别推荐 的反应条件是；p h 值为l 3 ，用碘作催化剂，氯酸钠作氧化剂。其中反应物卢 紫罗兰酮的浓度为0 2 m o l l ，n ( n a c l 0 3 ) ：n ( f l - i o n o n e ) 为5 ：l ，4 5 时在氯仿中搅拌 反应2 4 h ，处理后重结晶，4 _ 氧代伊紫罗兰酮的收率5 6 。该反应收率高、副产 物少、提纯简便，但反应时间长、氧化剂的用量较大且条件不易控制。 1 1 2 4 电解氧化法 c j u i t a d o 等1 2 0 1 在含高氯酸锂的醋酸醋酸钠缓冲溶液中，用p t 做电极，以含 o 0 4 m o l l 硫酸的丙酮水( v v ，2 7 5 ：1 ) 溶液作电解液，用固体碳酸钙调节溶液的p h 值，电解伊紫罗兰酮，可得4 _ 氧代毋紫罗兰酮，收率为1 5 。该反应的污染少， 但副产物多，收率低，提纯麻烦，能耗大而且铂电极价格昂贵。 1 1 2 5 生物氧化法 p r e l o g 等【z l 也l 以伊紫罗兰酮喂野兔，连续1 8 天收集其尿液，将其直接分离后 可得4 - 氧代移紫罗兰酮，收率仅0 3 。该方法在合成上没有实际意义。 h i r o s h i 等瞄l 从豆科植物c a r a g a n ac h a m l a g u 的叶子中取其愈合组织2 9 与3 的 蔗糖、2 ，4 二氯苯氧基乙酸混和，在2 5 c 时于黑暗处搅拌2 0 天( 1 2 0 r p m ) ，得l o o m l 悬 浮物，再加入a 紫罗兰酮，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、真空减压蒸馏除 溶剂、硅胶柱层析，可得3 氧代，昏紫罗兰酮，经气相色谱分析，其收率为5 0 。 该方法的收率较高，副产物少，无污染，但反应时间长，且需使用存储8 年以上的 c a r a g a n ac h a n l l a g l l 。在其它条件不变的情况下，若将1 氨基苯并三唑替代2 , 4 - - - 氯 苯氧基乙酸，3 氧代伽紫罗兰酮的收率仅为3 3 。 另外，c h o t m r y 等 2 , 1 1 以c r - p i l c ( r l i l l a r e dm o n t m o r i l l o n i t ec a t a l y s t ，柱状高岭土 为载体的铬复合物) 作催化剂，在氮气保护下，过氧叔丁醇( t m - 伊，浓度4 t o o l l ) 氧化伊紫罗兰酮，室温反应4 6 h ，4 氧代毋紫罗兰酮的收率为6 8 。该方法收率 高，反应条件温和，但存在催化荆的制备繁琐，反应时间长，过氧叔丁醇价格昂 贵等不足。 k i m 等瞄】报道在有亲核试剂存在的条件下，碘化铵与六硝基二苯胺也可氧化 紫罗兰酮得到4 _ 氧代毋紫罗兰酮。t 0 s h 啦l z i l l 2 6 1 等则在氧气保护下，在乙醇中用二 硕士学位论文 第一章绪论 氯乙氧基钒酯氧化伊紫罗兰酮，于8 0 时反应5 h ，4 - 氧代毋紫罗兰酮的收率为 3 1 。该反应所需条件温和且选择性高达9 8 ，但转化率偏低。 最近，文献鲫报道了以氧气或含氧气的混和气体作氧化剂，使用催化量的铬、 钼、钨等金属的芳香族衍生物催化氧化紫罗兰酮制备氧代紫罗兰酮的方法。 1 2 烯丙位氧化方法的研究进展 烯丙位氧化反应在有机氧化反应以至于一般的有机合成反应中，都具有重要 地位。这是因为：制备a ，b 不饱和羰基化合物的经典方法是采用卤化、水解得到a ，p 不饱和醇，再继续进行氧化即可。这样不仅反应步骤长，而且时常伴随发生消除 副反应，致使生成的副产物哄轭烯烃一般不易与原料分离，而直接进行烯丙 位氧化反应则可避免这些问题；其次，随着有机合成化学的发展，天然产物的开 发与利用越来越得到重视。而天然产物分子中常含有不饱和键，人们在对其进行 结构改造以寻求有效的新药过程中，通常要进行重要的烯丙位氧化反应，以得到 q ，b 不饱和醇、醛、酮、酯。其中，对所用氧化剂的氧化性能研究和反应条件的选 择是这类反应的关键。 过渡金属催化的烯丙位氧化反应，自六十年代初至今已有广泛的深入研究。 由于过渡金属的特殊结构、配位的不同以及反应条件的差别，直接影响氧化反应 的效果和选择性，所以目前仍是研究热点之一。按试剂的不同可将烯丙位氧化方 法分为四大类： 1 2 1铬化合物在烯丙位氧化中的应用 以含铬的化合物作为烯丙位氧化剂是比较常见的。早期应用的是重铬酸钠【2 8 】。 因为重铬酸钠的氧化性过强，且反应需要醋酸，这使得其应用范围受到很大影响。 心。 ( a ) 3 e q n a 2 c r 2 0 t , c 2 0 。a c o h 6 3 7 辨 c o l l i n s 试剂( c r 0 3 2 p 蚋是较温和的常用试剂之一【2 9 】。 毋与戏 ( 4 ) 1 5 e q , ，口p 弘，c h 2 c 1 2 ，r t ，7 2 6 硕七学位论文 第一章绪论 类似的氧化剂还有c r 0 3 a c o h ，如为冰醋酸则称作f i e s e r 试剂；c r 0 3 a c = 2 0 ( 铬 酰醋酸酯) ；c r 0 3 在醋酸、醋酐中使用，p c c 1 6 1 和p d c 3 2 | ( 氯代重铬酸吡啶鲶盐) 也是常用的试剂。但这些试剂都有一个非常显著的缺点，即用量很大，少则十几 倍，多的高达1 2 0 倍，这给反应的后处理带来极大的不便，且造成很大环境污染 1 9 7 3 年，p a r i s h 等【3 0 1 以d m p ( 3 ，5 二甲基吡唑) 代替吡啶制得新的c r 0 3 络合物，并 首次用此络合物在c h 2 c 1 2 中成功地将多种醇氧化为相应的羰基化合物，收率极 好。当应用2 0 e q 的c r o g d m p ，在2 0 1 0 时，3 0 m i n 即可氧化如上甾体化合物 的7 - 位成羰基，收率7 0 7 5 。五年后，s a l m o u d 等 3 1 l 将此络合物应用于烯丙 位氧化反应，获得了成功。此试剂具有以往铬试剂所不具备的显著优点：反应速 度快；反应温度较低，适于对热不稳定化合物进行氧化；可进行大规模制备；d m p 可回收再用，且回收率高达7 0 7 5 ；反应过程不必用惰性气体保护。如图： ( a ) c r 0 3 - d m p ，3 0 r a i n ，7 5 在二十世纪8 0 年代中期，c h i d a m b a r a m l 3 2 1 、p e a r s o n 【3 3 1 和m u z a r t 肼 等尝试以 少量甚至是催化量的铬试剂 p d c 【3 2 1 、c r ( c o ) 6 【3 3 1 、c r 0 3 t 3 4 ) - 与t b h p ( 7 0 a q ) 合用 作氧化剂进行烯丙位氧化获得成功。这使得含铬的化合物作为氧化试剂具有广阔 的应用前景。比如1 9 8 5 年，美国p e a r s o n 等 3 3 1 报道，用过氧叔丁醇和六羰基铬进 行烯丙位氧化反应的收率极高，尤其是对甾体化合物的收率几乎达到理论量；表 现出极为可贵的选择性，即事先不必保护分子中的羟基，这是一般的烯丙位氧化 剂所不具备的；反应所用六羰基铬在反应结束后几乎能定量回收，且红外光谱未 变。唯一不足是反应时间略长，但增大六羰基铬的配比则反应时间可以缩短。如 图： 在如下反应中，烯丙位氧化反应是在有硅胶载体存在下进铲3 5 1 的。载体是 含0 0 1 8 m m o l g 的c r 0 3 和加2 的硅胶吸附物，反应中用0 0 0 7 0 0 2 c q c r 0 3 和 7 硕士学位论文 第一章绪论 6 6 6 aaa + o aaa 自由基反应引起的双键转位给实际应用带来很多不便，但是，c r - p l c 复合 物( o 0 2 5 e q ) 与2 e q t b h p 合用，在氮气保护下反应，可以杜绝这种转位产物鲫， 其机理尚不清楚。 苏镜娱等 3 7 1 将吡啶重铬酸盐过氧叔t 醇( 4 0 0 m 0 1 ，基于原料的用量) 氧化环 己烯腈，在室温下搅拌2 4 h ，烯丙基酮的收率为5 2 。如图： c - n p y - c r 2 0 7 o 资 1 2 2 1 应用s e 0 2 的烯丙位氧化法 用s e 0 2 进行烯丙位氧化也是常用的方法之一【3 s 】。 有趣的是在氮气或氧气中，氧化的位置是不同的口9 】。 8 。啵 ! 翌川oe 一”嘲 o n 警 吸 硕士学位论文 o r e f l u x , 0 2 ，1 2 h , 3 6 在空气中： 遥空气： 通氧气； + 同铬一样，s e 0 2 也存在环境污染的问题。因此使用催化量的s e 0 2 和其它氧化 剂，主要是t b h p ( 过氧叔丁醇) ，成为应用的主流h 川。比较催化剂用量( o o l 0 0 2 e q ) 和近等摩尔比的s e 0 2 ，前者不但用量少，而且收率高( 如表1 4 所示) 。 表1 4 应用过氧叔丁醇与s e 0 2 的烯丙位氧化 t a b l e1 - 4a l l y l i co x i d a t i o ne s i n gt b i - i pm i ds e 0 2 某些化合物中有两个烯丙位可被氧化，s n i d e r 等【4 ”用不同摩尔比的s e 0 2 进行 氧化，依次引入两个氧原子。当需要氧化甾体的7 位时，用铬的方法较好；当3 - 位存在羟基时，可以应用s e 0 2 使烯丙位氧化定位在4 _ 位。对于一些位阻较大的化 合物，可将2 e q s e 0 2 与甲酸联用，可提高收率【4 2 】。 对于同时存在环内和环外烯丙位氧化的可能性时，单独使用s e 0 2 和使用有硅 胶载体的s e 0 2 可造成选择性的差异 4 3 1 。 皿+ 皿 ( 1 ) s 。0 b 山啪峨f ”辨s e 0 2 埘瞄窖醴 击嘲m 9 d i 悖 硕士学位论文 第一章绪论 i 。舻m 佣工舻。 。扩。上。护。 ( a ) o 2 5 qs 晚2 明t b 唧9 0 ) c 睇bo 6 h , ( b ) m 1 1 0 2 a c h z c l z9 0 y i e l d ( 2 m 芦k ( c ) 2 s e o z d m m c 5 5 c 。2 4 h , 3 3 y s e l d ； “) n a l i c 0 3 1 2 2 2 应用p h = s e ：的烯丙位氧化法 这种氧化实际上是间接的氧化：首先是用间氯过氧苯甲酸( m - c p b a ) 将双键环 氧化，接着用p h 2 s e 2 使环氧开环，再在h 2 0 2 作用下脱去p h s e h 成双键【柏1 。 可以看出，当双键上没有甲基时，最后一步的p c c 氧化可能无法形成预期位 置上的氧化，而是形成转位的烯丙位氧化产物。 古上猡姗+ 猡h 办，o a c 久、o h人o h l c 文卫苜文卫固 柚如1 4 1 2 3 铜化合物在烯丙 暑篓嚣鬈芝罢黼5 n 4 a b 1 4 位氧化中的应用 在烯丙位上进行氧化直接生成酮，所用的催化剂铜化合物可以是卤化铜或金 属铜h 4 l 。通常使用的氧化剂是5 6 m o l l 的t b 瑚p ( 过氧叔丁醇) 的正癸烷溶液( 见 表1 - 5 ) 。 l o br t = r 2 ；o c r 1 = c o c 坞r 2 = h 表l - 5 应用过氧叔丁醇与铜盐的烯丙位氧化 t a b l ei - 5a l l y l i co x i d a t i o nw i t ht b h pa n dc us a l t 从表1 5 可以看出，用金属c u 作催化剂，乙腈为溶剂，可获得最快反应速 度( 1 6 h ) 和最高收率( 8 4 ) 。 另有文献报道【4 5 】使用相转移催化剂溴化四丁基铵( t b a b ) ，也可以得到烯丙 位氧化产物，但以过氧酯为主要产物。 + 1 2 4 氧气或空气在烯丙位氧化中的应用 氧气具有清洁、价廉、来源丰富等特点，对环境无污染，是紫罗兰酮的烯丙 位氧化最理想的氧化剂，深受化学家的重视。原来大量使用的重金属( 如铬) 和有毒 曲 一 硕士学位论文 第一章绪论 的化合物( 如硒) 都逐渐变成催化量，可大大降低对环境的污染，使得这种反应具有 广泛的应用前景。 在以烯烃为起始原料的烯丙位氧化过程中，由于分子氧为三重态，而底物为 单重态，所以直接用氧气氧化紫罗兰酮制备氧代紫罗兰酮较为困难，因而反应需 在催化剂存在的条件下按照自由基机理进行1 4 6 1 。因此，以氧气或空气为氧化剂， 在温和的条件下进行烯丙位氧化，选择高催化效能的催化剂是应用的关键。其中， 使用过渡金属及其络合物进行催化是应用最多的方法之一。过渡金属配合物尤其 是s e h i f f 碱及其配合物在治疗肿瘤、抗菌、仿生载氧等方面具有优异的性能，在 催化领域中也表现出多种性质。过渡金属如c r 、v 、c u 、m n 、r u 、c o 等，由于 它们有可利用的空d 轨道，既能供给电子，有能接收电子，因而它们的氧化态和 配位数可以发生可逆的改变，当与有机化合物配位时，就产生特殊的电子效应和 空间效应，从而有利于提高氧化反应的选择性 4 7 1 。 南光明等【4 s l 以s c h i f f 碱钴配合物催化活化分子氧，在i m p a 的条件下氧化环 己烯，高选择性的得到烯丙位氧化产物，转化率最高可达9 1 9 ，环己烯酮的收 率为5 1 6 。范谦等1 4 6 1 研究以c o ( a c a c ) 2 ( 乙酰丙酮亚钴) 作为催化剂，以分子氧为 氧源，在高压釜中催化氧化环己烯，环己烯酮的收率为4 5 。但反应需在2 m p a 的压强下进行，不易应用于工业生产。熊伟等【4 9 】在一定的温度体系( 6 0 c 或7 0 ) 、 1 m p a 的条件下以s c h i f f 碱过渡类型的镍、钴配合物催化分子氧氧化环己烯，探讨 了配体结构与取代基对催化效能的影响。郭灿城1 5 0 l 等合成的钴卟啉能溶解于环己 烯中形成均相体系，并表现出了较强的催化活性和专一选择性。在8 0 、压力为 o 4 mp8 、空气流速为o 0 8 m 3 h 不变的条件下，利用钴卟啉催化分子氧氧化环 己烯，其转化率和环己烯酮选择性分别达到2 1 和7 5 。 t a k s h a s h i 等【5 1 1 以双水杨醛缩二胺合锰为催化剂，催化分子氧氧化异佛尔酮， 氧化异佛尔酮的收率可达9 6 。b u l l u t d 等1 5 2 报道了乙酰丙酮合铜( h x c u ( a c a c ) 2 ) 催化分子氧烯丙位氧化异佛尔酮：n ( 异佛尔酮) ：n ( 吡啶) ：n ( 乙酰丙酮合铜) 的最佳摩 尔比为1 3 0 ：3 3 ：1 ，在毗啶中回流8 h ，氧化异佛尔酮的收率可达8 4 。该方法所需 时间短，收率高，后处理简单，催化剂回收后经活化可重复使用。 1 9 8 3 年，美国t a l 等 5 3 1 用溴化汞做催化荆，在光照下用氧气或空气进行烯丙 位氧化反应，结果发现这是个良好的氧化剂。它具有三大优点：反应时间短，一 般为1 2 h ：收率较高；后处理简单，滤去h g b r 2 后浓缩滤液，得到的粗品进行 重结晶即可得到纯品。 因此，以价格低、来源广、环境友好的氧气或空气为氧化剂，选择高催化效 能的催化剂在温和的条件下进行烯丙位氧化，可减少环境污染，有望实现工业化 生产，也将是烯丙位氧化方法研究的主流方向之一。 ( a ) n a h c 0 3 0 2 e q ) ，n a c i o ( 0 2e q x t b h p “5 e q 7 0 a q i e t o a c 。n - h e x a n e ，0 - - 5 ( 2 ，1 2 h ，6 7 将这一条件试用于类似的甾体化合物，次氯酸钠的滴加速度和反应的温度对 收率的影响是很重要的，收率在5 0 8 7 3 6 之间，转化率较高( 9 0 ) ，反应温 度也较温和。这一方法的重要性在于不再使用有污染的氧化剂或催化剂。若所适 用的反应底物有一定的普遍性，将是非常有效的方法。 1 3 选题背景及论文的主要内容 目前，虽有很多化学家对氧代紫罗兰酮的合成方法进行了研究，但至今仍未 实现批量生产。随着人们生活水平的提高，氧代紫罗兰酮的应用领域不断开拓和 发展，市场需求越来越大。我们希望能在传统的合成方法的基础上，对紫罗兰酮 的烯丙位选择性氧化方法和工艺进行优化，实现氧代紫罗兰酮的工业化生产，满 足市场需求。 合成化学家利用过渡金属配合物催化分子氧，对烯烃进行烯丙位氧化，在这 方面他们进行了大量的研究，但紫罗兰酮的烯丙位选择性氧化研究较少。根据绿 色化学及可持续发展的要求，如何在低能耗、无污染的条件下，高效、高选择性 地烯丙位氧化紫罗兰酮合成氧代紫罗兰酮，期望应用该方法实现其工业化生产。 本论文的主要内容为： 1 研究氯酸钠氧化法合成氧代紫罗兰酮的生产工艺，探讨反应温度、时间、 反应物配比、溶液的p h 值等因素对反应的影响，讨论可能的反应机理。 2 合成系列组氨酸水杨醛s c h i f f 碱铜配合物，以其作催化剂，研究不同取代 基对催化性能的影响，对可能的反应机理进行探讨。 3 利用自制的氧化装置，在常压下，用乙酰丙酮亚钴催化氧化紫罗兰酮，通 过研究发现影响反应各因素的规律性。 4 研究氧代紫罗兰酮的分离纯化方法。 5 对乙酰丙酮亚钴催化分子氧氧化法进行了扩大试验。 硕士学位论文 第二章氯酸钠氧化紫罗兰酮的工艺研究 第二章氯酸钠氧化紫罗兰酮的工艺研究 本文主要进行紫罗兰酮的烯丙位选择性氧化研究，在温和的条件下实现高选 择性和高转化率的紫罗兰酮的催化氧化，并期望应用于大规模生产。在已报导的 紫罗兰酮烯丙位氧化方法中，j a e d i e k e 等【1 9 1 采用氯酸钠氧化卢紫罗兰酮合成了4 - 氧代j 毋紫罗兰酮。该方法具有试剂的价格低廉、操作方便、纯化简单、收率较高， 有实现工业化的可能，但并未详细探讨反应的工艺条件。 在j a e d i c k e 等研究的基础上，在不同的反应温度、反应时间、反应物摩尔比 和溶液的p h 值等条件下，系统地研究了反应过程，探究了各种因素对反应的影 响，以便找出反应的最优工艺。 2 1 仪器与试剂 2 1 1 实验仪器 表2 - 1 实验主要仪器 t a b l e2 - 1e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s 试剂名称规格生产厂家 2 2 实验 2 2 1 ，一紫罗兰酮的氧化 在- - d 烧瓶内加入9 6 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) f l - 紫罗兰酮和2 5 0 m i 氯仿，将一定量的氯酸 钠和碘化钠的水溶液1 0 0 m l 加入烧瓶，烧瓶外用水浴恒温控制。当烧瓶内温度稳 定时加浓硫酸调控反应液的p h 值。每隔一定时间取出反应液，分别用g c 和 g c m s 进行定量和定性分析，跟踪反应。反应式如下图所示： 料一渺0 + 8 - 紫罗兰甬s 6 _ 环氧争紫罗兰酶4 一氧代中紫罗兰酮 2 2 2 氧化反应产物的分析 利用气相色谱仪和色一质联用仪对严物进行定量和定性分斩。采片j 内标法， 设定总的峰面积为1 0 0 ，计算转化率、收率与产率，公式如e q2 1 e q 2 3 所示： 转化率：l 一堡竺垩兰墅竺竺亘塑1 0 0 ( 2 1 ) 转化率= l j _ = - - 一 u 1 j 1 u u 氧化产物p 的蝰而积 产物p 的收率2i 面二_ 万綦萝三面磊丽丽1 0 0 ( 2 2 ) 产率：! ：墨垡：! ：竺翌兰墅竺竺苎垦墨堡! ! 1 0 0 ( 2 3 ) 产率= 一x u o ， 硕士学位论文第二章氯酸钠氧化紫罗兰酮的r 艺研究 2 2 2 1 色谱条件 毛细管色谱柱( h p u l t r a 2 ) ；柱温采取程序升温：初温9 0 c ，以l o m i n 升至 1 5 0 c ，立即以5 c r a i n 升至2 3 0 c ；进样口温度2 5 0 ；检测器温度2 5 0 ；载气 为高纯氦气；柱前压4 7 3 k p ；柱流速0 7 6 m l m i n ：分流进样，分流比8 0 ：1 。 2 2 2 2 质谱条件 连接杆温度2 5 00 1 2 ；电离方式为电子轰击( e d ；电离能量7 0 e v ；离子源温度 2 0 0 。c ；检测器电压1 0 0 0 v ；溶剂延时3 m i n ；扫描范围m z 4 0 5 0 0 。 2 2 2 3 氧化产物的气相色谱色谱分析 反应产物经气相色谱和色一质联用分析，其气相色谱图如图2 1 所示，质谱 图见图2 - 2 图2 _ 4 ，图谱分析见表2 - 3 。 t l l l h t 图2 - 1 氧化产物的气相色谱图 f i g 2 1g - cs p e d t r u mo f o x i d a t i o np r o d u c t i o n ， ，。，j：f：，上j。-c一，。ji1j曩，j， 11 1 ：，【l 血，t 图2 - 24 - 氧代_ d 一紫罗兰酮的质谱图 f i g 2 - 2m ss p c c l l - u mo f 4 o x o - 1 3 一i o n o n e 4 ， ，。：。j ! 产；? 强a 7 ，铲 j i1 4 7 辱17 7 穹：2 a b ，t 图2 35 ，6 - 1 9 氧- d 一紫罗兰酮的质谱图 f i g 2 - 3m ss p e c t r u mo f 5 ，6 - e p o x i d - 1 3 - i o n o n e 1 6 1 。1 。_ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一 硕士学位论文 第二章氯酸钠氧化紫罗兰酮的工艺研究 ， ，：ilj盖尸。7五。，冠，i。：了：气1弓。：l ，彳： z b4 bb乜d a1 j 口1 - a 口1 亡口- i a ：d a2 - j a 吡 图2 - 4d 一紫罗兰酮的质谱图 f 逸2 - 4m ss p t l u mo f p - i o n o n e 表2 - 3 氧化产物及其相应质谱图的主要碎片 t a b l e2 - 3o x i d a t i o np r o d u c t sa n dt h e i rm sd a t a 峰号t r m i n化合物 质谱主要碎片( m z ) 及丰度( ) 11 6 2 7b - 紫罗兰酮1 9 2 m + 。, 7 】；1 7 7 m * - c h