（有机化学专业论文）β羟基α氨基酸的不对称合成研究.pdf

李磊兰州大学硕士学住论文 论文摘要 论文摘要 f ；一羟基一a 一氨基酸是类重要的氨基酸，它们不仅本身具有很多重要的生物 活性，而且是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段。6 一羟基一n 一氨 基酸也经常作为中间体来合成其他化合物，如：t 3 - 内酰胺，6 一氟一舡氨基酸等。 因此，对于不对称合成p 一羟基一。一氮基酸的方法学研究具有基础性和应用性的双 重意义。 我们以天然樟脑出发，经过五步反应，高产率( 总产率大干5 0 ) 合成了反 式兰环亚胺内酯。该模板利用天然樟脑的刚性骨架结构，以及亚胺内酯环特殊的 船式结构来达到控制a l d o l 反应的立体选择性，经过优化条件，该a l d o l 反应能达 到高的立体选择性( 9 8 ) 和高的产率( 8 5 ) 。有趣的是，该模板对脂肪醛和 芳香醛分别具有不同的选择性，对芳香醛为顺式加成，而对脂肪醛为反式加成。 经过查阅文献，这是第一例在相同反应条件下对不同醛有不同的选择性。该特异 选择性使我们对其机理进行了进一步的研究，这也让我们能够预测该a l d o l 反应 新生成的手性碳的绝对构型。该a l d o l 反应的加成产物经水解后高产率地得到光 学纯b 羟基一a 一氮基酸。 接着，我们试想将a l d o l 加成产物1 3 位的羟基以卤原子尤其是氟原子取代， 这样水解后可以得到光学纯的b 一卤代一a 一氨基酸。b 一卤代一a 一氨基酸衍生物在生 物领域和有机合成中都扮演着重要的角色，在酶反应中，它们能起到萃灭钝化作 用，而在有机合成中经常做为合成前体来制备其它的非天然氨基酸。其中b 一氟 一a 一氨基酸的不对称合成研究尤其受到强烈的关注，因为该类化合物具有广泛的 生物活性，如抗菌，抗高血压，抗癌活性等，它广娅被用来作为酶抑制剂。这方 面我们进行了一些有益的探索。 关键词：p 一羟基一。一氨基酸，不对称合成，樟脑反式三环亚胺内酯羟醛反应， f j 一氟一a 一氨基酸卤代。 幸磊兰州走学硕士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t 3 - h y d r o x y a - a m i n oa c i d sa r ea ni m p o r t a n tc l a s s o fa m i n oa c i d sd u et ot h e i r i n h e r e n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n da ss t r u c t u r a lc o m p o n e n t so fm o r ec o m p l e xn a t u r a l p r o d u c t sp o s s e s s i n gaw i d er a n g eo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e s 6 一h y d r o x y 。q a m i n o a c i d s h a v ea l s ob e e nu s e da si n t e r m e d i a t e si nt h es y n t h e s i so fo t h e rc o m p o u n d s ，s u c ha s p - l a c t a m s a n d p f l u o r o a - a m i n o a c i d s s o ，t h e s l e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f b - h y d r o x y a a m i n o a c i d s h a s o p e n e d n e wd i m e n s i o n sf o rb o t hf u n d a m e n t a l i n v e s t i g a t i o n sa n da p p l i c a t i o np o t e n t i a l s o u rm e t h o di sb a s e do i lt h ek e ye n a n t i o p u r ec h i r a lt r i c y c l i ci m i n o l a c t o n e ，a sa g l y c i n ee q u i v a l e n tf o ra s y m m e t r i cs y n t h e s i so f a m i n oa c i d s t h et e m p l a t ei sd e r i v e d f r o mn a t u r a lo r ) 一( + ) 一c a m p h o rb yf i v es t e p sw i t hg o o dy i e l d ( o v e r a l ly i e l d 5 0 ) t h e r i g o r o u ss l r u c t u r eo fc a m p h o ra n ds p e c i a lb o a ts t r u c t u r eo f i m i n o l a t o n em a k et h e a l d o lr e a c t i o np o s s e s s i n gh i g hd i a s t e r e o s c e t i v e ( 9 7 ) a n dh i g hy i e l d ( 8 5 ) i ti s n o t e w o r t h y t h a tt h e e s p e c i a l l ys e l e c t i v i t y f o ra r o m a t i c a l d e h y d e s a n d a l i p h a t i c a l d e h y d e s i ti s t h ef i r s tt i m et h a td i f f e r e n ts e l e c t i v i t yh a sb e e no b s e r v e di nas a m e r e a c t i o nf o rd i f f e r e n ta d h e d y d e s t h u s ，w ec a n e a s i l yp r e d i c tt h ec o n f i g u r a t i o no f t h e n e w l y f o r m e dc h i r a lc a r b o n t h ea l d o lp r o d u c t sa r eh y d r o s i s e dt of o r mt h ed e s i r e d o p t i c a lp u r eb h y d r o x y - a - a m i n o a c i d s t h ea l d o la d d u e t sa r e e x p e c t e dt ob eh a l o g e n a t e dt ot a k e as e r i e sn e wc h i r a l c o m p o u n d s ，w h i c h c o u l db eh y d r o s i s e dt ot a k ep - h a l o - a - a m i n oa c i d s p - h a l o q - a m i n o a c i di sa ni m p o r t a n tc l a s so fa m i n oa c i d st h a ti sn o to n l yi m p o r t a n tc o n s t i t u e n t so f b i o l o g i c a l l ya c t i v ep e p t i d e sa n dr e l a t e dc o m p o u n d s ，b u ta l s ou s e f u lc o m p o n e n t so f m a n yc o m p l e xn a t u r a lp r o d u c t sp o s s e s s i n gaw i d er a n g eo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，w e h a v ed o n es o m e s t u d y i nt h i sa r e a k e y w o r d s ： f ；- h y d r o x y 一0 【一a m i n o a c i d s ， s t e r c o s e l e c t i v e s y n t h e s i s ，c a m p h o r i m i n o l a c t o n e ，a l d o lr e a c t i o n ，1 3 - f l u o r o - 一a m i n oa c i d s ，h a l o g e n a t i o n 原创性声明 v 7 3 1 8 9 6 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立 进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的 成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内 容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对 本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。 本声明的法律责任由本人承担。 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归 属兰十i , i 大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定， 同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版， 允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和 汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相 关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 论文作者签名：苞红导师签名：蛐期：2 鲤5 ：曼 李磊兰州走学硕士学位论文 第一章 第一章b 一羟基一c t 一氨基酸的研究进展 1 1 前言 f ；一羟基- - i x - - 氨基酸是氨基酸家族中的重要的一员，人们最早对它的认识是于 1 8 8 5 年c r a m c r 从丝绸中分离出丝氨酸开始，经过不断努力，1 9 0 2 年f i s c h e r 和 l e u c h s 利用s t r e c k e r 反应首次合成出这种天然氨基酸，此后人们发现p 一羟基一8 一 氨基酸不仅是自然界中一类重要的天然产物( 如，苏氨酸、丝氨酸、p 一羟基脯氨 酸) ，而且是许多复杂化合物的重要前体或组成部分，如d 构型的异苏氨酸存 在于抗菌素k a t a n o s i l l s 3 和a c c u m i n a t u m 4 中，b 一羟基酪氨酸和p 一苯基丝氨酸经常 存在于各种抗菌素( 如v a n c o m y c i n s ，c h l o r a m p h e n i c o l 6 ，b o u v a r d i n 7 ，o r i e n t i c i n s 8 ， c h l o r o o r i e n t i c i n s 9 ，r i s o c e t i n s l 0 ，h y p e p t i n “，k a t a n o s i n s 3 和e c h i n o c a n d i nd 1 2 ) 和各种环 状多肽中( a v o p a r c i n ，t e i c o p l a n i n ，p a r v o d i c i n ，a c t i n o i d i n ，c h l o r o p o l y s p o r i n ) ”。3 - 羟 基亮氨酸则被发现分别存在于l y s o b a c t i n “，k a t a n o s i n s 3 ，h y p e p l i n “，a z i n o t h r i c i n l 5 和l e u c i n o s t a t i na “中。3 - 羟基谷氨酸盐被发现存在于抗菌素n e o p e p t i n ”和 a c i l u l i n s l 8 中，而b 一羟基谷氨酸经常被做筠拟态的谷氨酸，对中枢神经系统有重 要作用。还有一些l 晦床上具有重要活性的糖肽抗生素，如t e i c o p l a n i n ，r i s t o c e t i n ” 中就含有6 一羟基酪氨酸和b 一羟基苯基丙氨酸的衍生物 v a n c o m y c l n 车磊兰州大学硕士学位论文第一章 e c h i n o c a n d i nd 而c y c l o s p o r i n 2 0 中含有重要的6 一羟基一c c 一氨基酸片断m e b m t ，经研究发现，对 m e b m t 片断的修饰能显著影响c y c l o s p o r i n 类化合物的免疫力，而p o l y o x i n 系列 化合物则含有多羟基氨基酸片断2 1 。 由此可见，b 羟基一0 c 一氨基酸不仅本身具有生物活性，而且在一些具有生物 活性的复杂天然产物和药物中都扮演着重要角色。 此外，6 一羟基一c c 一氨基酸同时含有三个活性官能团( 羟基，氨基，羧基) ， 它们已经被广泛应用于合成领域，如不对称合成p 一内酰胺2 2 ，p 一氟一a 一氨基酸2 3 和糖肽2 4 等。此外，它们还可以作为手性辅助试剂用于不对称催化和合成。 1 26 一羟基一o t 一氨基酸的合成进展 正是因为光学活性的b 一羟基一a 一氨基酸所具有的重要的生物活性，独一无二 的生理作用以及在有机合成中的广泛应用，使得对它们的合成研究受到众多有机 化学家的青睐，是近年来不对称合成领域中的热点之一b 一羟基一a 一氨基酸的不 对称合成目前已形成了一套比较完整的体系，体系中的各个方法相互补充，不仅 适用于i s 一羟基一a 一氨基酸的合成，而且对于其它类型化合物的不对称合成也有重 要的参考价值。现就近年发展起来的合成方法进行综述。 1 9 8 9 年，g e n e t 小组通过不对称催化氢化还原c c 一乙酰氨基邛一羰基酯来构造 手性b 一羟基一a 一氨基酸”，通过加入一些催化量的过渡金属和手性配体来控制立 体选择性，当使用手性铑催化剂时，最高只能达到4 0 的顺式对应异构体过量， 而采用手性钌催化剂时能选择性得到c e 值大于9 9 的d 构型或工构型的苏氨酸 李磊兰州走学硕士学位论文 第一童 衍生物( s c h e m e l ) 。 o。h2 o h o h 邺n h 咄c o c r n 。毒邺n h ：0 2 邺o n h 2 爿 9 。1 。 p + p ：旧) - b i n a p p + p ：( s s ) 一c h i r a p h o s s c h e m e l 1 9 9 6 年，a n n eg i r a r d 以b 一羰基苯丙酸酯( 1 ) 为中间体，合成顺式( r o u t e1 ) 或反式( r o u t e2 ) p 一芳基取代一f l 一羟基一a 一氨基酸”，其关键步骤也是通过二价 钉和手性配体僻) m e o b i p h e p 或僻) - b i n a p 催化下对双键的不对称加氢来实现的 ( s c h e m e 2 ) 。 6 c 。- 啪。一帅虹 a 卧。矿jy 八r c o o m e o 邮苡i 嘲。喇箩帕乱o m ? e 。憾n h b o c 卧。o _ ? 嗨一 a 论n h 2 护v c o o h u h 3 s c h e m e 2 由此可见，通过不对称催化氢化来制备手性b 一羟基一q 一氨基酸是一种简洁高 效的方法，但是由于过渡金属和手性配体的成本太高，该方法的普及受到一定的 限制。 李磊兰州大学硕士学位沦文第一章 自1 9 8 0 年发现烯丙醇的s h a r p l e s s 环氧化反应以来，其在不对称合成中已经 得到广泛的应用。m i c h a e l ，e ，j 和y o u n g ，h j 2 7 于1 9 8 9 年提出利用这个反应来 不对称合成p 一羟基一a 一氨基酸。他们用( + ) 一酒石酸酯做催化剂可以不对称环氧化 乒烯丙醇5 得到化合物6 ，6 与异氰酸酯反应可得嗯唑酮7 ，进而得到目标产物4 ； 第二条路线利用( ) 一酒石酸酯催化构型相反的烯丙醇8 得到环氧化物9 ，它能够 与异氰酸酯反应转变为7 的同分异构体1 0 ，而得到b 一羟基一a 一氨基酸4 ( s c h e m e 3 ) 。 x 一：遍晋投 r 弋幢迪：蓼警聿。 o h n h 2 s c h e m e 3 此后，c a l d w e l l ，c 等“利用同样的方法合成了( 2 s ，3 s ) 一3 一羟基亮氨酸。首先， 用四异丙氧基钛和( d 一酒石酸二乙酯做催化剂，不对称环氧化( d - 4 一甲基一2 一戊 烯醇( 1 1 ) ，以9 5 的e e 值得到1 2 ，1 2 在氯化钌催化下用高碘酸氧化得环氧丙 酸衍生物1 3 ，1 3 与苯胺在氢氧化钠水溶液中很容易在c 一2 位开环得到氨基酸1 4 ， 然后室温下利用p e a r l m a n 催化剂氢解除去1 4 上的苄基即可得n ( 2 s , 3 s ) - 3 一羟基 亮氨酸( 1 5 ) 。如果将催化剂改用构型相反的酒石酸二乙酯，利用上面的方法还 可得到另一构型的( 挫，3 r ) 一3 一羟基亮氨酸。 t - b u o o h l i ( o p r - i ) 4 d i e f l 时ll - t e r t e t a t e h 。办型蝗蝴坚e 鲤鸭鲎业 i 1 1 p h n h 2 n a o h h 2 0 r e f l u x h 5 i o s 旧u c b 3 h 2 0 h 。，o ；拦鳖 h 2 t 2 0 p d ( o h ) 2 o nc m e o h a c o h 。2 5 c s c h e m e 4 4 哔於 辫侣 l o 一 - 。 李磊兰州大学硕士学位论文 第一幸 1 9 9 6 年，s h a o ，h 等2 9 提h 通过利用一步产生两个手性中心的s h a r p l e s s 双 羟基化( a d ) 反应来选择性合成p 一羟基一a 一氨基酸。方法首先用a d m i x f ；和甲磺 酰胺将反式稀烃不对称双羟基化得到很高光学纯度的二醇1 6 ，用亚硫酰氯将其 转变为2 , 3 一环亚硫酸酯，再继续氧化为环硫酸酯1 7 ，接着用n a n 3 亲核取代使a c 构型完全翻转，随后水解即可得到a 一叠氮酯1 8 ，1 8 催化加氢得光- ( 2 r ，勰) 一 苏氨酸1 9 。 0 o s h a r p l e s sa d a d m i x - b s o c l 2 d c m 捌丽n a l 0 4 飘锨。案趣 1 7 o h o 一j 、h o i - 1 1 , 1 ，, w o e z - 晋咻。臣- 随后，他们用同样的方法合成了( 挫) 一3 一羟基缬氨酸( 2 4 ) 和( 勰，3 s ) - - c t 一甲 基苏氨酸( 2 8 ) 3 0 。 、吖洲 o o h 吣 丫蹄 o h0 2 1 h o 一，1 n 3 0 b “ o 2 3 器。国哿 器拭。卧票迪 一1 ) h _ p d - c 嚣b 。 o 臣0 h o 伯 o ：p h0 “ 率磊兰州大学硕士学位论丈 第一章 2 52 6 f o b n “1 ”。+ o h 2 7 2 8 ( a ) s h a r p l e s sa d ，a d m i x a ( 9 1 ) ；( b ) s o c 2 ，d c m ；( c ) n a l 0 4 , r u c l 3 ( 9 4 ) ；( d ) n a n 3 ， a c e t o l l e ，h 2 0 ；( e ) 2 0 h 2 s 0 4 e t h e r ( 8 7 ) ；( i ) h 2 ，m e o h ，p d c ( 9 6 ) ， s c h e m e7 由此可见，以q ，b 一不饱和羧酸酯做为原料利用s h a r p l e s s 不对称双羟基化反 应制各b 一羟基一a 一氨基酸不仅路线短捷，而且后处理纯化方便，同时反应具有很 高的立体选择性，因此非常适用于大量制备高纯度b 一经基一a 一氨基酸。 m o r g a n ，a 等”在合成l a c t a c y s t i n 过程中发现利用不对称氨基羟基化对溴苯 基不饱和酯可以高选择性的合成羟基亮氨酸，进而他们研究了以鸽b 一不饱和羧酸 酯做为底物，利用二氢喹啉碱基配体( d h q ) ：。a q n 控制立体构型，不对称氨基羟 基化( 从) 合成p 一羟基一a 一氨基酸，并且发现通过改变底物酯基部分可以达到改变 催化效果，进而有效地控制反应的非对应选择性。 k 2 i o s 0 2 ( 0 h ) 4 1 n th c b z r o 。u y 器c b z - n h u o c ir o h o 。u 。夕k v 2 t b 夕k 。 “ n p r o h m 口0 “ s c h e m e8 1 9 8 8 年g u a n t i 等3 2 从p 一羟基酯出发通过一个简便的方法合成了反式b 一弪基 一。一氨基酸。将b 一羟基酯2 9 a d 通过l d a 转化为阴离子，在低温下与 t b a d ( d i t - b u t y l a z o d i c a r b o x y l a t e ) 反应得到以反式构型为主的3 0 a d ，然后用 c f 3 c o o h c h 2 c 1 2 水解得到肼酸3 2 a d ，最后将3 2 a d 的盐酸盐在p r 0 2 ，1b a r 气 压下氢解即可得到f i 一羟基一a 一氨基酸3 3 a d 。因此利用亲电氨基化反应，只需3 步就可将光学纯的p 一羟基酯高选择性的转变为反式构型的p 一羟基一c t 一氨基酸。 6 ，惫 ， 螺 一 车磊兰州大学硕士学位论文 第一章 9 h19 h9 h r 睚r 丫饨hr o 阳 ，n ( b o c )，n ( b o c ) ( b o c ) h n( b o c ) h n 2 9a d3 0 a d3 1a d o h r 丫洲l n h 2 3 3 - d o h r 人丫c ( 3 0 e t - ，n h h 2 n 3 2a d a ：r = m o b ：r = c f 3 c ：r = n h e x d ：r = c y c l o - h e x ( 1 ) l d a t b a d ；( 2 ) c f 3 c o o h c h 2 c l z1 ：1 - t h e n 0 5nl i o h ；( 3 ) 1 nh c hh 2 ，p r 0 2 i b a r s c h e m e9 为了完善此方法合成顺式的6 一羟基一a 一氨基酸，他们提出将3 4 ( 由2 9 制备) 与四氟化硼重氮苯缩合( s c h e m e1 0 ) 3 3 , 在吡啶中用1 4 当量的重氮盐与3 4 作 用得到具有很高选择性( 顺式：反式 9 5 ：5 ) 的顺式偶氮衍生物3 5 ，随后加氢还 原、脱羟基保护、氢解以总产率1 0 得到苏氨酸乙酯3 7 。这个方法虽然可以做 为亲电氨化1 3 羟基酯的补充，而且具有很高的顺式选择性，但因为其较低的反应 产率使得它在合成中的应用受到限制。 2 9 a 一从一天八。日 3 4 力n3 5 o ho 又八。一s n h 2 3 73 6 ( 1 ) l d a , t m s c i ；( 2 ) p l u n 2 b f 4 ，p y r i d i n e ，3 5 c ；( 3 ) h 2 ，p d c ，c h 2 c 1 2 ； ( 4 ) ( a ) n - b t t n f , c h 2 c 1 2 ；( b ) h 2 p d c ，9 5 e t o h s c h e m e1 0 d a v i s ，fa 等3 4 报道了一种简便的方法，利用顺式和反式的1 氮杂环丙烷羧 坦 卜丫肿 卜严。 李磊兰州大学硪士学位诒乏第一童 酸酯的立体选择性开环反席来不对称合成天然和非天然氨基酸。利用d a r z c n s 反 应可以高选择性的一步得到氮( 对甲苯亚磺酰基) 氮丙啶，并利用它非对应选择 性地合成顺式的b 一羟基一q 一氨基酸。如s c h e m e1 1 所示，7 8 下，将2 溴醋酸 甲酯( 2r e t 0 0 1 ) 与等当量的三甲基氨硅烷基化锂依次加入四氢呋喃中，3 0 分钟后再 向该体系缓慢加入硫亚胺3 8 ，搅拌2 5 小时后用h 2 0 淬灭，乙酸乙酯稀释，干 燥，柱层析可得氮一( 对甲苯皿磺酰基) 氮丙啶3 9 。在4 5 ，用5 0 的三氟乙酸 将3 9 水解6 个小时，再用n h 4 0 h 中和，柱层析纯化可得b 一羟基一c c 一氨基酸酯 4 0 。因为氮一对甲苯磺酰基通常可以活化氮丙啶开环，所以也可先将3 9 用1 5 当 量的朋一c p b a 氧化成4 l ，再用酸水解同样可得b 一羟基一a 一氨基酸衍生物4 2 。 o m e b r - s - o u - 7 8 r c 0 2 m e5 0 t f a m 。c n h 广面7 、h1 元百万丙一p h 占( o ) t o l y 巾 黼州。卫1 = a , d i o x a n e ，a o h c 。灿 t s n h t s s c h e m e1 1 另外，c l a u d i a ，t 等还报道了另外一种方法”，他们从一n h 2 被保护的b 一氨基 酸甲酯4 3 a c 出发在l i h m d s ；和1 2 作用下低温环化高选择性的得到2 羧酸甲酯一3 一 烷基芳基氮杂环丙烷。已有研究证明，在外部亲核试剂的进攻下，- 酰基杂环 丙烷很容易开环，同时如果它自身含有一个亲核基则立刻形成五元环的嗯唑啉， 因此4 4 a - c 在路易斯酸( 例如b f 3 ) 催化下环扩张得到4 - 羧酸甲酯嗯唑啉2 酮 4 5 a - c ，这步重排反应具有很高的选择性，前后化台物立体构型完全- 一致。再将 4 5 a c 水解得到相应的d 一羟基一。一氨基酸4 6 a c 。 m 2 0c b ， 卜 h t n 0 i 姒 q 旷 m 聿磊兰州大学硕士学位论文第一章 o b u o 夕、n ho r 人八 4 3 8 - c l e w i sa c i d i ) l i h m d s ，t h f 。一6 0 c i i ) 1 2 - 6 0 c o m e 巧p o m e r j _ 亍h l i o h , h 2 0 洲 旱 h l o m e r 弋手h n o 夸o b u f 4 4 a - o 箱a c 惦- _ e 盘r r 非= m e r c ) r = p h s c h e m e1 2 在这个方法中利用一步新颖的重排反应可以将1 氦杂环丙烷转变为嚼唑啉 一2 酮，它不仅能进一步水解得到6 一羟基a 一氨基酸而且本身是一个合成多肽化合 物的重要底物。 通过不对称s t r e c k e r 反应可以高选择性的将对映体纯的a 一羟基醛转变为b 一 羟基一c e 氨基酸舶。如s c h e m e1 3 所示，硫亚胺( r 卜2 - ( 叔丁基二甲基硅氧基) 2 - 苯基乙醛( 4 7 ) 可用文献方法3 7 由苦杏仁酸制得。将4 7 与( + ) 一对甲苯基亚磺 酰氨( 4 8 ) 在6 当量的t i ( o e t ) 4 存在下反应得到硫亚胺4 9 ，4 9 与氰基异丙氧基 乙基 铝 e t a l ( o - f p r ) c n ( 1 当量的i - p r o h 加入到1 5 当量的氰基二乙基铝中1 反应 得5 0 ，5 0 在3n 盐酸中水解得到( 2 墨3 r ) - 苯基丝氨酸( 5 1 ) 。利用相同的方法， 只需改变底物4 7 和4 8 的构型就可以不对称合成出所有四种苯基丝氨酸的立体异 构体。 私 车磊兰州大学硕士学位论文 第一章 侣d p m 人s oh + 嗍，呈m 4 7稿 1 5e t 2 a i c n 1 0 - p r o h 6 e q r i l o e l ) 4 c h 2 c 1 2 ，2 t l t b d m s o - t p h 7 、1 、s ，p 。t o l y i c no 5 0 d m s 0 p h h n s ，p t o l y i o 4 9 o h 兰堕型鱼! p h ，j 、，n h z r e f l u x c o o h s 1 s c h e m e1 3 随着环境压力的不断加大。发展高效无污染的新方法来合成6 一羟基一a 一氨基 酸已经受到广泛的重视。；f 用酶催化甘氨酸和醛来合成i i 一羟基一a 一氨基酸不仅条 件温和、步骤简捷，而且是对现有化学合成方法的有益补充”。l 苏氨酸醛缩酶 ( l t a ) 和d 苏氨酸醛缩酶( d t a ) 日- t 催化乙醛和甘氢酸的羟醛反应高选择性地得到 不同构型的p 一羟基一a 一氨基酸( s c h e m e1 4 ) ，但是产率只有不到5 0 。 c h 8 c h o + h 2 n 7 、c 0 2 h ；6 1u u a o ho h 刚刚 n h 2n h 2 l t h l e o n i n el - a l l o t h r e o n i n e c h 3 c h o + h 剞一刚= 磐塑足c 酬足c 0 2 h 日h 2目h 2 d t h r e o n i n ed a o - t h r e o r d n e s c h e m e1 4 不对称催化甘氨酸席夫碱和醛的a l d o 反应不仅仅因为它的催化放大本质， 而且对环境影响小，这类反应可以在水存在的条件下用手性季铵盐进行催化，条 件温和，产率高，选择性好。用这种方法来制各手性b 一羟基一a 一氨基酸已经越来 越受到关注。m i l l e r 小组发展了在水和二氯甲烷中，手性季铵盐5 3 a 催化下的甘 氮酸席夫碱和醛的直接a l d o l 反应来制备光学纯的b 一羟基一a 一氨基酸3 9 ，e e 值只 有5 6 。后来，m a r o k a 小组以催化量的1 氢氧化钠和氯化铵水溶液作为碱，在 手矬季胺盐5 3 b 催化下，在甲苯和水中可以用甘氨酸席夫碱和各种醛的a l d o ! 反 应来制备b 一羟基一a 一氨基酸，e e 值能达到9 2 以上。”( s c h e m e1 5 ) 1 0 李磊兰州大学硕士学位论文第一专 0 r 八h o b u l c o r e y , e j 将甘氨酸席夫碱做成烯醇硅醚后，在季铵盐s 4 催化下和醛进行 a l d o l 反应，也能得到顺式加成产物( s c h e m e1 6 ) ，但选择性不是很好 少oh + c ：篇：r v o h0 。刚+ r v o h0 喊。少h + p h 2 c ：k m s = r v o 刚+ r p o b u t n h ， n h 2 s c h e m e1 6 同时k o b a y a s h i 发展了b i n o l 衍生物作为催化剂( s c h e m e1 7 ) ，其选择性也是不 太理想( s y n ：a n t i - = l o ：1 ) 。4 2 掣 r 一 一鸵 李磊兰州大学硕士学位论文第一章 n h c o c f 3 a n t i 弋取二 y 囝敦：h s c h e m e1 7 t a n a k a 小组以氨基乙醛衍生物5 5 为底物，在3 0 m 0 1 天然脯氨酸的催化下 与醛发生a l d o l 反应得到化合物5 6 ，其d r 值高达1 0 0 ：1 。化合物5 6 经过氧化， 酯化后得到化舍物s 7 ，该化合物就可以作为p 羟基一q 一氨基酸的煎体( s c h e m e 1 8 ) 。这样就很容易地用氨基保护的o 【一氨基醛5 5 来合成b 一羟基一c 【一氨基酸。” 苫。+ r c h o c a t a 3 0 m o w o - oo h h 八少r o y n 丫。一畸n y o 园一 5 s5 65 ， s e h e i n e1 8 在关于0 【一氨基酸的不对称合成的诸多报道中，利用手性等当量甘氨酸模板 合成已逐渐发展成为个体系，它与其他方法相比不仅有其自身的特点而且具有 更为广泛的适用性，为0 【一氨基酸的合成提供了一种获得较高产率和较好光学纯 度的途径，近年来已发展出的模板有：s c h 6 u k o p f 的双内酰亚胺醚，w i l l i a m s 的 苯基四氢噫嗪酮，s e e b a c h 的嗯唑烷酮，o b a 和a l c a r a z 的二酮哌嗪，c a t i v i e l a 的蒎烷酮衍生物和n h j e r a 的嗯嗪酮、吡嗪酮，c a d d i c k 的二唑酮等。以上的模板 虽然能够以很高的c e 值来合成手性的a 一氨基酸，但是只有少数几个模板被应用 于手性p 一羟基一a 一氨基酸的合成。下面我们对这些模板进行简单的总结。 涵狮 o ：一 r渊 掣 童f 拶 叩 。少 伽 ， o 几 叮em o h 车磊兰州大学硕士学位论不 筘一幸 a 顺式加成得到t h r e o 产物 由s e e b a c h 发展的手性嗯唑烷二酮( 凡) 5 8 a ，( s ) 5 8 b 与醛发生a l d o l 加成， 得到顺式得加成产物，d c 值大于9 5 4 4 ，该产物经脱保护后得到光学纯的苏式构 型的6 一经基一a 一氨基酸( s c h e m e1 9 ) 。 斗q ，j 卢o z r a c 砖。一： zi p r e p h p l co n c h i r a s p h e r 斗o 、 ， 卢o z r 一5 8 a 1 、1 1 e q l h m d s 2 0 m i n ，7 5 0 c t h f 2 ) r c h o - 1 0 0 0 c 5 2 0 m i n 3 ) h o a 讥h f t h e nn h 4 c ia q t h r e o 黪一静 h 酾t h r e o s c h 6 1 1 k o p f 也将自己发展的双内酰亚胺醚模板( 5 9 ) 4 5 与醛反应，顺式选择 性能达到大于9 9 ，水解后得到光学纯的苏式构型的f ；一羟基一a 一氨基酸。 jt i ( n m e 2 j 3 m 炎广m e 0 7 “沁 而c a d d i c k 将反应点设计在手性环外( 化合物6 0 ) 4 6 , 反应中加入9 - b b n o t f 作为媒介来进行a l d o l 反应( s c h e m e2 0 ) ，也得到了不错的顺式选择性 舶一 7 f z 洲丌o q 隆 岁： 李磊兰川大学硕士学位论文 第一章 、n 炙n h 一、n 八o n 足b ， 、n 火n h 一、n 八n 比b ，uu o 0 一、q 八，扎n b n ：u oo h m e o 八少r n h 2 s c h e m e2 0 w i l l i a m s ，e c 发展的苯基四氢嘻嗪酊模板6 l ”来合成6 一羟基一0 【一氨基酸，其 关键步骤是高立体选择性的3 + 2 环加成反应。化合物6 l 先和一分子的醛加成生 成1 ，3 - 二偶极子6 2 ，再和另一分子的醛进行环加成，生成环加成产物6 3 ，该化 合物先在1m 盐酸的甲醇溶液中回流，打开内酯环和四氢嚼唑环得到化合物6 4 和一分子醛，最后经过加氢除去n 上的苄基得到脱保护的苏式氨基酸( s c h e m e 2 】) 。 h n 、f 甜l 人一【，枝受 一蕞努 一矿h8 溉一r h 张o h 仇f e o 6 4 s c h e m e2 1 除此之外，b e l o k o n 还发展了二价镍和甘氨酸席夫碱的络合物来和醛进行 a l d o l 反应4 8 也z 1 0 了顺式产物( 1 0 ：1 5 0 ：1 ) ，其手性席夫碱由甘氨酸和( s ) 2 ( _ 苄基脯氨酰氨基) 乙酰苯或者( s ) 一2 ( - 苄基脯氨酰氨基) 苯甲酮来制得。 b 反式加成得到e r y t h r o 产物 1 9 9 0 年，m i l l e r 第一次以手性等当量甘氨酸模板来合成了反式b 一羟基一m 氨基酸( s c h e m e2 2 ) 4 9 。他以w i l l i a m s 的二苯基四氢嗯嗪酮( 6 5 ) 为模板，经 孛磊兰州大学硕士学位沦文 第一章 三乙基胺，b u 2 b o t f 处理为硼烯醇式6 6 后，在动力学控制的条件下和醛反应， 得到反式为主的加成产物6 7 ( e ，y ，t h r o ：t h r e o = 5 ：1 ) ，该化合物经过去保护后得到 自由赤式( 2 s ) 一b 一羟基一c 【一氨基酸。虽然s e e b a c h 小组电曾做过这方向的研究， 将嗯唑烷酮做成硼烯醇醚再与醛反应依然得到顺式产物。对于此现象，m i l l e r 认 为是硼原子上的两个烷基起了主要作用，虽然一股的f 式烯醇式倾向于扭船式 过渡态，但是由于硼原子上有两个烷基取代，使得原来不存在排斥1 位( 羰基位) ， 4 位( b 原子) 显得十分拥挤，转而采取更有利的椅式过渡态。 ，o，0 一b ( b u ) z 一弋堕一c b z 旦型鱼 _ b u 2 b o t f 、- p 芹芦hp 存，p h r “h 。蛾 c 虹一n 、l 夕一n h 2 p 一 p h e r y t h r o 6 7 一b ( b u ) 2 o e t o e t甲b ：审一：审一：审丫h 吕 o b ( b u ) 2 o 孥磊兰, j i l 太学硕士学位论t 第一幸 这些模板做成烷基取代的硼烯醇醚再与醛反应时，能得到反式为主的加成产物。 c 当反应发生在侧链上时，通过修饰临近的基团和采用各种合成策略，就可以 达到合成各种构型的b 一羟基一a 一氨基酸。如r a p o p o r l 5 1 发展了以犯) - 丝氨酸为起 始原料来合成苏式、赤式6 一羟基一c 【一氨基酸( s c h e m e2 4 ) 。关键步骤为选择性还 原中间体6 8 ，由于邻位的苯磺酰胺的影响，当用l i b h 。做为还原剂时，得到的 是反式产物，而当用( ) 一s e l e c t r i d e 作为还原剂时得到的是顺式产物，最后经 过氧化，脱去保护基后得到手性6 一羟基一a 一氨基酸。 n h 2o h h 0 1 八o h 竺竺 南h s o 。p h 2 r m a r m = 夕“m g b r b r m ：歹m g b cr m ：s v l i t s b l e f b d u c t i o no fa m l n ok e t o n e s6 8 r n h s 0 2 p h 6 8 a ，b ，c l _ s 如鼍多l 洲 o h h 0 1 人r n h s 0 2 p h k e t o n e r e d u c i n ga g e n t r a t i o s y n a n t i l s e l e c t r i d e 9 1 6 8 a l i b h 4 1 6 l s e l e c t r i d e 9 ，1 b l i b h 1 6 l s e l e c t r i d e 6 8 c 9 1 l i b h 4 1 ，5 00 h h 扒f r n h 2 s c h e m e2 4 而e v a n s 通过以手性嗯唑烷酮为模板，经过巧妙的设计，通过以下两条路径 来合成顺式和反式6 一羟基一。一氨基酸( s c h e m e2 5 ) 5 2 。 o h 斗 帅 李磊兰州夫荦硕士擘住论走 第一章 r o u t e l oo h h o 八乒r n h r t h e r o p 懋旧_ p 鲋0 0 _ n 0 o h p 般 oo h 二：h o 八又r+h u h n h 2 e r y t h r o s c h e m e2 s 综j ：所述，6 一羟基一a 一氨基酸由f 内在的生物活性及其在有机合成上的重要 作用，直以来受到j 泛的关注，一系列的化学方法已经得到了高度的发展，如 不对称催化甘氨酸席夫碱的a l d o l 反应，对双键的不对称环氧化，不对称双羟化， 不对称羟胺化，立体选择性水解1 氮杂环丙烷羧酸酯，手性等当薰忖氨酸模板的 a l d o l 反应等，而生物方法如酶催化甘氨酸和醛的反应也得到了充分得的发展， 成为手性6 一羟基a 一氨基酸合成的有益补充。 父式 1 no 儿r no 气 、o 一 醍卧 车磊兰州是学硕 学位论疋 第一章 参