（有机化学专业论文）非天然愈创木内酯的合成探索.pdf

南开大学学位论文使用授权书 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、硕士学位 获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在 著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须按规定提交学位论文 ( 包括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论 文，并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库；( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将 公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检 索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向 教育部指定单位提交公开的学位论文；( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和 中国学术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文 数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 1 i n d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答 辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字：处童釜塑乡冬 2 0 1 0 年0 6 月0 2 日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目非天然愈创木内酯的合成探索 姓名孙立冬 学号 2 1 2 0 0 7 0 6 0 2答辩日期2 0 1 0 年0 5 月2 7 日 论文类别博士口 学历硕士硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口 院系所元素有机化学研究所专业有机化学 联系电话1 5 8 0 2 2 9 4 1 2 9e m a i l s l l d j w m a i l n a n k a i e d u c n 通信地址( 邮编) ：南开大学西区公寓3 号楼3 - 3 0 7 备注：无是否批准为非公开论文否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书 馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：孙童釜2 0 1 0 年0 6 月0 2 日 非公开学位论文标注说明 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( l o 年)口机密( 2 0 年) 保密期限 2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期 2 0 年月日 限制- a - 2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年) 摘要 愈创木内酯具有丰富的生物活性，是一类种类繁多的倍半萜内酯。本文主 要介绍了一些典型的愈创木内酯的生物活性、生物来源及合成的研究历史及最 新进展。 本论文的主要工作是探索一条非天然愈创木内酯的全合成路线，从而为深 入研究这类化合物的合成及生物活性奠定一定的基础。具体工作为以柠檬烯 ( l l i m o n e n e ) 和y 丁内酯为原料进行了全合成探索。以2 甲基5 异丙烯基环 戊1 烯甲醛与3 溴甲基5 h - 呋喃2 酮在锌催化下的b a r b i e r 反应为关键步骤，经 过内酯环的转位、双键保护、s w e m 氧化等构建了愈创木内酯分子中的两个五元 环。通过l e w i s 酸催化的分子内醛一烯e n e 反应( i n t r a m o l e c u l a ra l d e h y d e e n e c y c l i z a t i o n ) ，成功构筑了愈创木内酯分子的骨架，共1 3 步反应，对该类化合物 的全合成具有一定的借鉴意义。 以3 苯硫基一5 - 呋喃2 酮和多聚甲醛制备3 羟甲基3 苯硫基：6 肛呋喃2 酮 时，我们发现在n ，n 四甲基乙二胺( t m e d a ) 的催化下多聚甲醛在室温下即 可分解为甲醛单体，从而以较之文献报道更简便的方法制备了3 羟甲基3 苯硫 基6 h - 呋喃2 酮这一合成3 溴甲基5 h - 呋喃2 酮的关键前体，产率为9 5 。实 验证明，2 甲基5 异丙烯基环戊1 烯甲醛与3 溴甲基。5 h - 呋喃2 酮的b a r b i e r 反应具有一定的立体选择性，只能得到两种反式的y 加成产物( 理论上为4 种) 。 l e w i s 酸催化的分子内醛烯e n e 反应( i n t r a m o l e c u l a ra l d e h y d e e n ee y c l i z a t i o n ) 在内酯环以特定的构型存在时，具有很好的立体选择性。 关键词：愈创木内酯，全合成，3 溴甲基5 h - 呋喃2 酮，b a r b i e r 反应 厂_ 一 a b s t r a c t g u a i a n o l i d e s 、撕廿1w i d er a n g eo fb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dl a r g ev a r i e t i e si sal ( i n d o fs e s q u i t e r p e n el a c t o n e s t h i sp a p e rd e s c r i b e st h eb i o l o g i c a la c t i v i t y , b i o l o g i c a l s o u r c ea n dt h ed e v e l o p m e n t so fs y n t h e s i so fs o m et y p i c a lg u a i a n o l i d e s f o rt h ei n d e p t hs t u d yo fg u a i a n o l i d e s s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t y , t h e m a i n j o bo ft h i st h e s i si st oe x p l o r eas i m p l er o u t ef o rt h et o t a ls y n t h e s i so f n o n n a t u r a l g u a i a n o l i d ef r o ml l i m o n e n ea n d7 - b u t y r o l a c t o n e t h ek e ys t e po ft h i sp r o t o c o li s t h ez i n c - m e d i a t e db a r b i e rc o u p l i n gr e a c t i o no f5 - i s o p r o p e n y l - 2 - - m e t h y l c y c l o p e n t - 1 - e n e c a r b a l d e h y d e a n d3 - b r o m o m e t h y l - 5 h - f u r a n - 2 - o n e ，f o l l o w i n gt r a n s l o c a t i o no f l a c t o n e ，p r o t e c t i n go f0 【- m e t h y l e n ea n ds w e r no x i d a t i o n ，w ec o n s t r u c tt h et w of i v e m e m b e rr i n g so fl i s g u s t f i n t h e n , u s i n gl e w i s a c i d c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a r a l d e h y d e - e n ec y c l i z a t i o n ，t h es k e l e t o no fl i s g u s t r i nh a sb e e nc o n s t r u c t e di n13s t e p s t h i ss t r a t e g yi ss i g n i f i c a t i v ef o rt h et o t a ls y n t h e s i so fs o m es p e c i a lg u a i a n o l i d e s w ed i s c o v e r e dt h a tt h ep r o c e d u r eo fp r e p a r a t i o nf o r3 - h y d r o x y m e t h y l - 3 - p h e n y l t h i o - 6 h - f u r a n 一2 - o n ef r o m3 - p h e n y l t h i o - 5 h - f u r a n - 2 一o n ea n dp a r a f o r m a l d e h y d ew i t h t h ec a t a l y s i so ft e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n ei sm o r ec o n v e n i e n tt h a nt h em e t h o d sh a v e b e e nr e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e s ow eg o tt h ek e ym a t e r i a lt o3 - b r o m o m e t h y l - 5 h f u r a n - 2 一o n ei n9 5 y i e l d e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a tt h eb a r b i e rr e a c t i o no f 3 - b r o m o m e t h y l - 5 h - f u r a n - - 2 - o n ea n da l d e h y d em e d i a t e db yz i n ci sr e g i o s e l e c t i v ea n d a f f o r dt h ec o m p l e m e n t a r y ) , - a d d i t i o np r o d u c t i nt h e o r y , t h i sr e a c t i o nc a nl e a dt of o u r p r o d u c t s ，b u tw eo n l yg a i n e dt w ot r a n s - c o u p l i n gp r o d u c t s i na d d i t i o n , l e w i s - a c i d c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a ra l d e h y d e e n ec y c l i z a t i o ni sa k i n do fr e g i o s e l e c t i v er e a c t i o n w h e nt h el a c t o n er i n gi sf u s e di ns o m es p e c i a lc o n f o r m a t i o n k e y w o r d ：g u a i a n o l i d e ，t o t a ls y n t h e s i s ，3 - b r o m o m e t h y l 5 h - f u r a n 2 - o n e ，b a r b i e r r e a c t i o n i i 目录 摘要i a b s t r a c t i i 目录。i i i 符号说明v i 第一章前言1 第一节愈创木内酯的活性研究1 1 1 1 抗癌活性2 1 1 2 其他活性j 。：4 第二节愈创木内酯合成研究7 1 2 1 愈创木内酯生物合成7 1 2 2 以山道年( a - s a n t o n i n ) 为原料合成愈创木内酯8 1 2 3 愈创木内酯的全合成1 1 第三节结论17 参考文献1 9 第二章愈创木内酯骨架的构筑路线2 1 第一节选题依据21 第二节逆合成分析2 2 第三节合成路线2 2 2 3 1 环戊烯甲醛( 2 甲基5 异丙烯基环戊1 烯甲醛) 的合成路线2 3 2 3 2 内酯烯丙溴( 3 溴甲基5 t t - 呋喃2 酮) 合成路线2 3 t t t 目录 2 3 3 愈创木内酯骨架的构筑一2 4 第三章结果与讨论2 8 第一节b a r b i e r 反应片段的合成2 8 3 1 1 环戊烯甲醛( 2 甲基5 异丙烯基环戊1 烯甲醛) 的合成2 8 3 1 2 内酯烯丙溴( 3 溴甲基- 5 h - 呋哺2 酮) 的合成2 8 第二节基本骨架的设计合成2 9 3 2 1 环戊烯甲醛2 - 6 与内酯烯丙溴2 1 2 的b a r b i e r 偶联反应2 9 3 2 2 内酯环的转位3 1 3 2 3 甜亚甲基的保护31 3 2 4s w e m 氧化。3 2 3 2 5l e w i s 酸催化的e n e 反应3 3 3 2 6 静亚甲基的释放3 6 3 2 7 衍生物的合成3 7 第三节生物活性3 8 3 3 1 实验目的3 8 3 3 2 实验原理及方法3 8 3 3 3 实验结果3 9 第四章实验部分。4 0 第一节环戊烯甲醛的合成4 0 4 1 1 中间体2 - 3 的制备4 0 4 1 2 中间体2 - 4 的制各4 0 4 1 3 中间体2 - 5 的制备4 0 4 1 4 中间体2 - 6 的制备41 i v 4 1 4 1 4 2 2 中间体2 - 9 的制备4 1 4 2 3 中间体2 1 0 的制备4 2 4 2 4 中间体2 1 l 的制备4 2 4 2 5 内酯烯丙溴2 1 2 的制备4 2 第三节愈创木内酯骨架的构筑4 3 4 3 1 中间体2 1 3 a 的合成4 3 4 3 2 中间体2 1 4 a 的合成4 3 4 3 3 中间体2 1 5 a 的合成4 4 4 3 4 中间体2 1 6 a 的合成4 5 4 3 5 中间体2 1 7 a 的合成4 5 4 3 6 中间体2 1 8 a 的合成4 6 4 3 7 中间体2 1 9 a 的合成4 6 4 3 8 中间体2 - 2 0 a 的合成4 7 第五章总结4 9 参考文献5 0 附图i ：化合物的x 晶体衍射5 2 附图i i ：部分化合物核磁谱图6 5 致谢8 1 作者简介8 2 v 符号说明 符号说明 缩略词英文全称中文全称 a e a c e t y l乙酰基 b u b u t y l丁基 d m f n ，n d i m e t h y l f o r m a m i d e n ，n 二甲基甲酰胺 d m a p 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e n ，n 4 二甲基氨基吡啶 d m s o d i m e t h y l s u l f o x i d e二甲基亚砜 e q e q u i v a l e n t 当量 l d al i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e 二异丙基氨基锂 所c b p a m - c h l o r o p e r b e n z o i ca c i d间氯过氧苯甲酸 n m rn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e核磁共振 p h p h e n y l 苯基 t m e d at e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e n ，n 四甲基乙二胺 p yp y r i d i n e 吡啶 r t r o o mt e m p e r t u r e室温 t 耶 t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃 t l ct h i nl a y e rc h r o m a t a g r a p h y薄层色谱 v i 第一章前言 愈创木内酯是一类具有5 ，7 ，5 环系结构的倍半萜内酯类化合物，这类化 合物具有良好的生物活性。一般而言，萜类( t e r p e n e ) 化合物按照结构中含有 异戊二烯结构单元( c 5 ) 的多少，可分为单萜( 含两个异戊二烯结构单元，即 十个碳原子) 、倍半萜( s e s q u i t e r p e n e ) ( 含三个异戊二烯结构单元，即十五个碳 原子) 、二萜( 含四个异戊二烯结构单元，即二十个碳原子) 以及三萜( 含六个 异戊二烯结构单元，即三十个碳原子) 等。倍半萜是目前研究最多的一类萜烯 类化合物，其中含内酯环单元的倍半萜，通常称之为倍半萜内酯( s e s q u i t e r p e n o i d l a c t o n eo rs e s q u i t e r p e n el a c t o n e ) ，其中以愈创木烷为母体骨架的一类倍半萜内酯 被称为愈创木内酯( g u a i a n o l i d e ) 。在愈创木内酯的三环结构中，a 环与b 环多 是顺式稠合，而b 环与c 环多是反式稠合的。按内酯位置的不同，可分为6 ， 1 2 内酯( i ) 和8 ，1 2 内酯( i i ) ，其中前者占多数( 图1 1 ) 。 图1 1 愈创木内酯的两种骨架类型 o 第一节愈创木内酯的活性研究 近年来，植物化感作用越来越受到化学家们的关注。以化感物质为前体来 研究合成新型农药表现出很好的环境友好性。文献报道【l 】，菊科植物中至少有 3 9 个属存在化感作用，而愈创木内酯广泛存在于菊科植物中，是一类重要的化 感物质，且活性极其丰富，所以基于这类化合物的基本结构来设计合成新型、 高效、低毒、环保的药物具有重要意义。愈创木内酯种类繁多，在1 9 9 1 年报道 已分离出5 0 0 多个这类倍半萜内酯【2 】，目前几乎每年都有几十个新的愈创木内酯 不断地被分离出来。愈创木内酯类化合物被发现的较早，研究表明其活性与其 分子骨架及构象关系密切，一般5 位、8 位具有羟基的活性相对较好，而内酯环 上端烯对这类化合物的活性也有较大的影响。 1 第一章前言 1 1 1 抗癌活性 由于愈创木内酯类化合物在抗癌方面表现出很好的活性，科学家们在这方 面研究的也最多。以下是几个典型分子的抗癌活性研究概况。 2 0 0 2 年，j 6 r gh e l l m a n n 等人从w a r i o n i as a h a r a e 中分离得到六种愈创木内酯类 化合物，并对其抗癌活性进行了测定【3 j 。6 种化合物结构如图1 2 所示。对6 种化 合物进行抑制k b 癌细胞活性测定( a t c cc c l l 7 ) ，从表中的数据可以看出这6 种 化合物对k b 癌细胞( n a s o p h a r y n x ) 的生长都有很好的抑制作用。并且从构效关 系的角度可以看出，内酯环反式稠合要比顺式稠合的活性好一些，这也证明了 愈创木内酯类化合物活性对构像是很敏感的。 o o h o 1 - 5 图1 2 表1 1 化合物1 116 对k b 肿瘤细胞的活性 c e l ll i n e ：k b = n 雒o p h a r y n x 2 0 0 5 年，b r u n o 等人从矢车菊( c e n t a u r e ab a b y l o n i c a ) 中分离出六个愈创木 内酯类化合物r e p i n ( 1 7 ) 、c h l o r o h y s s o p i f o l i nc ( 1 8 ) 、j a n e f i n ( 1 9 ) 、c e b e l l i n j ( 1 1 0 ) 、b a b y l i na ( 1 - 1 1 ) 和b a b y l i nb ( 1 - 1 2 ) ( 图1 3 ) ，并对其抗癌活性 进行了研究( 表1 2 ) 【4 】。 2 第一章前言 h o 1 - 7r e p i n o i ，p h 俨 o o o o o h 挲 o h o h o h o 1 - 1 01 - 1 11 - 1 2 图1 3r e p i n ( 1 - 7 ) 等几个天然愈创木内酯的结构 表1 2 化合物l 。7 1 1 2 对肿瘤细胞的活性 o o c e l ll i n e ：a 5 4 9 = l u n g ：m c f - 7 = b r e a s t ；1 a 9 - - o v a r i a n ；k b = n a s o p h a r y n x ；k b v = n a s o p h a r y n x 旧r ：h c t - 8 = i l e o e e c a l ；s k m e l - 2 = m e l a n o m a 实验结果表明：r e p i n ( 1 7 ) 对所测的几种癌细胞的活性都很强，但是当环 氧结构开环为二醇( 1 1 0 ，1 1 2 ) 结构时就会失去活性，这说明对于这类化合物 来讲，a 环上的环氧结构是必要的，c 8 羟基衍生基团上的环氧结构对化合物的活 性影响相对次之；当侧链上的环氧开环为二醇( 1 - 9 ，1 1 1 ) 时，化合物失去了 活性。以上的结果充分说明了a 环上的环氧结构对其抗癌活性重要影响。 2 0 0 9 年，k ih u np a r k 等人从c h r y s a n t h e m u mb o r e a l em a k i n o 中分离得到一 种新的愈创木内酯类化合物( 8 - a c e t o x y 4 ，1 0 d i h y d r o x y - 2 ，1 1 ( 1 3 ) 一g u a i a d i e n e 1 2 ，6 3 仪 a 五种人类癌症细胞活性都较好。 o 1 1 3 图1 4c h r y s a n t h e m u mb o r e a l em a k i n o 中分离得到一种新的愈创木内酯 表1 3 化合物1 1 3 对5 种人类癌细胞活性数据( 活体外实验) 8 为三组单独实验的平均值 具有a ，d 不饱和体系的愈创木内酯分子一般都会表现出较好的抗肿瘤活性 【5 】o 由表中的数据我们可以看出，化合物1 1 3 对肾癌( a c h n ) ，恶性黑素瘤 ( l o x i m v i ) ，结肠癌( s w 二6 2 0 ) ，前列腺癌( p c 3 ) ，肺癌( a 5 4 9 ) 细胞的生 长抑制作用很明显，i c 5 0 值都比较低【6 】。 由以上几个典型的愈创木内酯分子的抗癌活性数据，我们可以看出愈创木 内酯类化合物具有较好的抗肿瘤活性，以之为前体来设计合成新型的抗肿瘤药 物具有很大的实际意义。因此，对这类骨架化合物的合成研究也具有重要意义。 1 1 2 其他活性 2 0 0 0 年，m a c i a s 等人研究了1 4 种愈创木内酯类化合物的杀菌活性，并对构 效关系进行了总结【7 1 。m a c i a s 等人发现愈创木内酯结构中，若内酯环中含有环外 共轭的双键( 图1 5 ) ，活性要比不存在环外共轭双键的好一些，而当分子中的a 环上c 3 位为氧代时，分子( 1 - 2 3 ) 对c a c u t a t u m 、c f r a g a r i a e 、p h o m o p s i ss p 、 b e i n e r e a 的抑制活性最好。另外，a 环上c 3 位是否有羟基对分子的抗菌活性也 有一些影响。 4 第一章前言 r 2 图1 5m a c i a s 等人研究的母体结构 表1 4m a e i a s 等人研究的愈创木内酯系列 c o m p o u n d s r 1r 2r 3r 4r 5r 6 l - 1 4hhhh= c h 2 l - 1 5hho hh= c h 2 l - 1 6ho hhh = c h 2 1 1 7hhho h= c h 2 1 1 8hho ho h= c h 2 1 1 9 o hh o ho h= c h 2 1 2 0hc lhh= c h 2 1 2 1hhc 1h= c h 2 1 2 2 h h o t h ph= c h 2 1 2 3hooh = c h 2 l 一2 4hhhhh c h 2 0 h 1 2 5hhhh c h 2 0 h o h 1 2 6hho hhh c h 2 0 h 2 0 0 8 年，r i s o l e t ao r t e t 等人从a r t e m i s i ag o r g o n u m 的花和叶中分离出3 个典 型的愈创木内酯分子，以及一些已知的。他们研究了这些分子的抗疟疾活性【8 】。 迄今为止，人们已经从a r t e m i s i a g o r g o n u m 中分离得到了大量的倍半萜内酯类化 合物，而其中最普遍的就是愈创木内酯类化合物【9 】。目前，在应用于抗疟疾的化 合物中，青蒿素无疑是最有效的【1 0 1 ，然而这些来自于蒿类植物的愈创木内酯分 子( 图1 6 ) 也都表现出较好的抗疟疾活性。 1 - 2 7 ：h 1 - 3 2 ：h - 61 3 o 5 h 1 3 4 h o o h 1 - 3 8 1 3 9 图1 6 蒿类植物中分离出来的几种愈创木内酯 表1 5 几种蒿类植物中分离出来的愈创木内酯的抗疟疾活性 ! ! 竺! 竺翌羔基皇燮当：! 盖盘塞嫠兰笺!璺遑娄凿 1 2 8 1 5 54 - 7 63 3 34 - 9 1 8 7 94 - 8 9 1 2 91 9 24 - 2 51 9 24 - 6 3 8 1 0 0 1 3 0 1 2 54 - 2 52 2 94 - 1 66 3 84 - 7 5 1 3 l 1 3 34 - 3 82 7 04 - 2 8 8 7 54 - 8 6 1 - 3 2 2 5 n d 1 0 0 1 3 33 8 4 - 0 7 9 8 4 - 4 57 1 0 4 - 3 9 1 3 4 2 5 n d 1 0 0 1 3 55 8 4 - 1 51 1 8 4 - 1 1 4 4 34 - 1 4 8 1 - 3 68 6 4 - 2 0 1 6 14 - 2 9n d 1 - 3 7 5 4 4 - 1 21 3 4 4 - 6 06 7 3 7 4 - 7 8 1 3 8 2 3 4 - 0 95 4 4 - 0 3 2 6 4 4 - 5 4 c h l o r o q u i n e 0 0 24 - 0 o10 0 54 - 0 0 2 10 0 由表1 5 中的数据可以看出，化合物1 - 3 3 是比较有希望用于研究临床药物 的，可以以之骨架为前体进行衍生。由表中的数据对比，可以发现l - 3 7 和1 - 3 8 6 繇麟 津。 表现出非常优秀的活性，这可能要归功于内酯环中所具有的o r , i b 不饱和结构。 2 0 0 7 年，p r a d o 等人曾经研究过这几个化合物的抗肿瘤活性，结果表明相对于它 们的抗疟疾活性，抗肿瘤活性要差一些( i c 5 0 5 0l x gm 1 4 ) 。 此外，还发现愈创木内酯具有驱虫、拒食、杀血吸虫、避孕等活性【1 2 1 。 由于愈创木内酯骨架上常含有单个或多个双键以及单个或多个羟基、环氧 或者羟基衍生的其它官能团( 酯基等) ，而且愈创木内酯还可以形成二聚体，以 及与其它种类化合物连接，所以这类倍半萜内酯结构复杂多样。而且，这类化 合物的活性与这些基团的位置、数量、构型等都有很大的关系。 第二节愈创木内酯合成研究 1 2 - 1 愈创木内酯生物合成 愈创木内酯首先是从菊科植物中分离出来的，那么生物体中是如何完成其 生物合成的呢? k l 址e i 等人通过研究菊苣( c h i c o r y ) 中倍半萜内酯合成路线， 提出了目前被广泛接受的愈创木内酯的生物合成途径。k r a k e r 等人认为合成 过程中首先合成( + ) c o s t u n o l i d e ( 图1 7 ) ，进而经过重排得到愈创木内酯( 图1 8 ) 。 h p p 0 。 么 f p p( + ) - g e r m a c r e n ea ( + ) - c o s t u n o l i d e n a d p + n a d p h h 2 0 0 2 上h o n a d p hn a d p + 0 2 h 2 0 j 厶h o n a d ( p ) hn a d ( p ) + 么。 图1 7 ( + ) 一c o s t u n o l i d e 的生物合成 7， 具体过程：首先，f p p ( 焦磷酸法呢酯，f a m e s y lp y r o p h o s p h a t e ) 环化得到 ( + ) g e r m a c r e n ea ；在( + ) - g e r m a c r e n ea - 羟化酶作用下先将异丙烯侧链氧化为伯 醇，进而氧化为醛直至羧酸( g e r m a c r e n ea c i d ) ；在c 6 羟基化以后，环化即可得 到愈创木内酯( + ) 一c o s t u n o l i d e 。 ( + ) - c o s t u n o l i d e e n z y m a t i c e p o x i d a t i o n c 3 0 x i d a t i o n h + h + h 2 0 c y c l i z a t i o n h + g u a i a n o l i d e 图1 8 由( + ) c o s t u n o l i d e 环化得愈创木内酯的两种方式 得到什) c o s t u n o l i d e 后，有两种方式可以转化为愈创木内酯：一、在环氧化 酶作用下将( + ) c o s t u n o l i d e 的双键进行环氧化，然后开环，随后脱水就形成了 g u a i a n o l i d e ；二、首先在羟基化酶的作用下在c 3 实现羟基化，然后质子催化下 脱水重排得到愈创木内酯。得到愈创木内酯后，继续氧化可以在不同位置引入 含氧的官能团，得到各种含羟基、环氧等不同基团的衍生物。 当然，当科学家们分离出愈创木内酯类化合物时，为了研究其构效关系， 许多科学家以生物合成的天然愈创木内酯为前体进行衍生化，但是这种方法的 局限性在于分离得到天然物量很少，进而衍生化也是费时费力，所以这类化合 物的半合成与全合成路线探索具有更重要的意义。 1 2 2 以山道年( a s a n t o n i n ) 为原料合成愈创木内酯 山道年( a s a n t o n i n ) 的结构如图1 9 所示。它是一个商品化的天然桉烷型倍 半萜内酯，它具有反式稠合的内酯结构，与愈创木内酯的碳数一样，结构也比 较相似，因而是合成愈创木内酯骨架的一个很好前体。据文献报道，山道年 ( 0 【s a n t o n i n ) 主要有两种方法转化为愈创木烷型倍半萜结构：一是利用光化学重 排( p h o t o c h e m i c a lr e a r r a n g e m e n t ) 反应，另一个是溶剂解重排( s o l v o l y t i c r e a r r a n g e m e n t ) 反应。 8 图1 9a - s a n t o n i n 的结构 1 2 2 1 光化学重排反应形成愈创木内酯骨架 q - s a n t o n i n h vo h o a c 3 9 1 4 0 o 图1 1 0a - s a n t o n i n 的光化学重排 1 9 5 7 年，b a r t o n 等发现a s a n t o n i n 在光照下会重排为愈创木内酯【1 4 1 。此后， 很多人利用改进山道年的结构完成了1 1 b ，1 3 d i h y d r o k a u n i o l i d e 等一些愈创木内 酯分子的合成【1 5 j 。 2 0 0 5 年，w e i h ez h a n g 等人完成了天然愈创木内酯a b s i n t h i n 的全合成( 图 1 11 ) ，其起始原料也是利用q s a n t o n i n 1 6 】。a b s i n t h i n 是一个二聚体的愈创木内 酯，很早以前科学家们就发现，这类倍半萜内酯会发生二聚，甚至是三聚。有 些科学家也曾研究过这类二聚体或三聚体的活性。但是一般而言，以各种不同 方式聚合的二聚体或三聚体的活性要比单体低一些，目前这方面研究的还不是 很多，也不够系统。 h o a c h v , 1 7 。c 3 8 6 9 o o 堂蝴 1 ) s o c l 2 ( x s ) ，e t 3 n t h f , - 7 8 0 c 2 ) 0 5 0 4 ，n m o ，m e c o m e ，h = o 。r t 3 ) n a l 0 4 ，m e c o m e ，h 2 0 ，r t - _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i l l - 7 7 ( 3s t e p s ) k o h m e o h - h 3 0 0 c m 1 1 i i 8 0 m e l i ( 2 10m 0 1 ) h t h f - 7 8 。c _ - _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ 。- i i 图1 1 1a b s i n t h i n 的全合成路线 o 1 2 2 2 溶剂解重排反应形成愈创木内酯骨架 人们发现了山道年构筑愈创木内酯的简便性后，逐渐试图去改造山道年的 结构来用于广泛的合成天然愈创木内酯。1 9 9 4 年，a n d o 等人利用1 4 1 的溶剂解 重排反应，合成t e s t a f i a t i n ( 1 4 2 ) 等许多愈创木内酯化合物1 2 1 ( 图1 1 2 ) 。 2 4 o 1 0 3 2 o o 2 5 o 5 8 o l l e 3 2 0 1 _ 4 2e s t a f i a t i n r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 0 5 mk o a c ，a c o h ，r e f l u x ；( b ) 1 0e q i vm - c p b a ，c h 2 c 1 2 2 0o c ：( c ) 1 ) l d a ，( p h s e ) 2 ；2 ) h 2 0 2 ；( d ) c r 0 2 ( t - b u o ) 2 ；( e ) 1 ) l d a ，p h s e c i ；2 ) h 2 0 2 图1 1 2e s t a f i a t i n ( 1 4 2 ) 等愈创木内酯的合成 1 2 3 愈创木内酯的全合成 虽然利用山道年的半合成比较简便，但是山道年这种原料却是十分昂贵的。 这大大限制了对愈创木内酯类化合物的深入研究。因此探索简便易行的全合成 路线成了科学家们的目标。目前，对于倍半萜内酯类化合物的全合成研究很多， 但是对于愈创木内酯的全合成研究还不是很多。1 9 8 0 年，m v a n d e w a l l e 等人以 2 环戊烯酮为起始原料，合成了天然愈创木内酯( 士) c o m p r e s s a n o l i d e ( 1 4 3 ) 【1 7 1 ， 这也是对愈创木内酯类天然产物全合成的首次文献报道( 图1 1 3 ) 。m v a n d e w a l l e 的策略是首先以d i e l s a l d e r 反应构筑一个5 ，4 ，5 稠合的环系结构，经重排后可以形 成愈创木内酯中的a 环和b 环。环氧化后，在碱性条件下( l d a ) 用异丙烯基溴 进行酮羰基0 【位的亲核取代反应，从而增加了分子的碳数，进一步处理即构筑了 愈创木内酯的内酯环，最终完成了目标产物( 士) 一c o m p r e s s a n o l i d e ( 1 - 4 3 ) 的合成。 1 1 l 一 一 一 一 b o d l b = 6 ：1 b - 5 5 t m s + t m s6 一 o 方法的基础上，略加改进，合 o j h 丽才 o d l 3 = 1 ：8 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a 1b u t a n o n e 一2 一e t h y l e n ek e t a l p - t s o h ，c h c l 3 ，r e f l u x ，6 h ；b ) c u m y l h y d r o p e r o x i d e ，t r i t o nb t h f 。5 d ，r t ；c ) l d a ，7 8 0 c ，i s o p e n t e n y i b r o m i d e ，h m p a ；d ) d b u c h 2