（有机化学专业论文）可溶性载体在有机合成中的应用研究.pdf

a p p l i c a t i o n so fs o l u b l es u p p o r t si no r g a n i cs y n t h e s i s at h e s i ss u b m i t t e df o rt h ed e g r e eo fm a s t e r c o n d i d a t e ： z h a n g l i s u p e r v i s o r ：p r o f c h e nz u x i n g f a c u l t yo fc h e m i s t r y c h e m i c a le n g e e r i n g h u b e iu n i v e r s i t y m a y , 2 0 1 0 舢8 3唧5肌7洲3m 7 川_舢y 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 论文作者签名：承晌 日期：l o l o 年6 月c 日 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存并向国家有关 部门或机构送交论文的复印件和电予版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以允 许采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存学位论文；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以公开学位论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规定) 作者签名：毯萌 指导教师签名： 日期：2 0 f o 年石月罗日 日期：上咖年彳月7 日 摘要 聚乙二醇、线性聚苯乙烯和离子液体等是近年来研究较为广泛的可溶性载体，在支 载杂环化合物、生物大分子以及有机小分子的合成和催化剂等方面取得了卓越的成就。 本文基于可溶性载体支载合成的优点，选取线性聚苯乙烯和季铵盐离子液体作为可溶性 载体，研究了其在支载手性试剂和平行合成中的应用。具体研究内容以下： 1 简要概述了聚乙二醇、线性聚苯乙烯、离子液体作为可溶性载体在杂环化合物、 生物大分子的支载合成及催化剂支载等领域的应用。 2 以卜脯氨酸甲酯为原料，经过l 认l h 4 还原，氨基b o c 保护、与对氯甲基化苯乙 烯的成醚反应、氨基脱保护，得到了( s ) - 2 - 对乙烯基苄氧基甲基吡咯烷手性单体，再 与苯乙烯溶液聚合制备了一类有效的高分子手性试剂线性聚苯乙烯支载的吡咯烷， 总产率为5 3 6 。 3 以三甲胺为原料，与氯代醇反应，制备了4 种结构不同的羟基功能化的季铵盐， 探讨了他们在不同溶剂中的溶解性，选择了具有的水溶性的2 羟基乙基氯化铵盐作为可 溶性载体，并在d c c ，d m a p 作用下与氰基乙酸反应得到季铵盐支载的氰基乙酸酯， 然后以哌啶作催化剂，与芳香醛、2 一萘酚在水相中反应，最后用三乙胺解脱高效简便地 合成了1 1 种萘并吡喃化合物，产率为6 0 8 8 。反应完成后季铵盐载体通过简单的洗 涤就可重复使用。 4 以季铵盐支载的氰基乙酸乙酯为原料，在无催化剂的条件下与芳香醛，室温反 应8h ，制备了一系列季铵盐支载的肉桂腈化合物，然后分别与间二苯酚、4 羟基香豆 素在水相中，哌啶催化下发生m i c h a e l 加成反应，合成了1 0 种结构不同的7 羟基苯并 吡喃和1 1 种吡喃并苯并吡喃一5 一酮。 5 本文研究了两种可溶性载体在有机合成中的应用。首先以线性聚苯乙烯为载体， 优化实验条件，成功地合成了线性聚苯乙烯支载的吡咯烷手性试剂；其次利用季铵盐液 相支载平行合成了一系列吡喃类衍生物，并通过1 h n m r 、”c n m r 、m s 和i r 等检测 手段对产物结构进行表征，所得数据与产物结构致。实验证明线性聚苯乙烯和季铵盐 作为被广泛应用的可溶性载体既具有固相合成易于分离纯化、可循环使用的优点，又具 有经典液相反应，反应时间短，可用常规分析方法检测反应进程、鉴定产物结构等优点， 为快速有效地合成与筛选具有药用活性的化合物提供了简捷有效的合成方法。 关键词：可溶性载体，线性聚苯乙烯，季铵盐，支载，手性试剂，吡喃衍生物。 i i a bs t r a c t p e g , c r o s s li n k e dp o l y s t y r e n e ，i o n i cl i q u i d sa n ds oo na r ew i d e l yi n v e s t i g a t e ds o l u b l e s u p p o r t sw h i c hh a v em a d ee x c e l l e n ta c h i e v e m e n t si ns y n t h e s i z i n gh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s a n db i o m a c r o m o l e c u l e s ，s u p p o r t i n gc a t a l y s t sa n ds oo n a c c o r d i n gt ot h ea c h i e v e m e n t s o b t a i n e db yt h ep r e v i o u ss c i e n t i s t s ，i nt h i sp a p e r , t w or e p r e s e n t a t i v es o l u b l es u p p o r t s ： c r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n ea n dt e t r a a l k y a m m i o n i u mw e r ec h o s e na ss u b j e c t s ，m e a n w h i l e i n v e s t i g a t e dt h ea p p l i c a t i o n si ns u p p o r t i n gc h i r a lr e a g e n t sa n dp a r a l l e ls y n t h e s i s t h em a i n w o r kc o n t a i n e dt h ef o l l o w i n ga s p e c t s ： 1 i tp r e s e n t e da p p i l i c a t i o n so fp e g , n c p s ，i o n i cl i q u i d si ns u p p o r t e ds y n t h e s i s ， c o n t a i n i n gs y n t h e s i so fc a t a l y s t s ，r e a g e n t s ，b i o m a c r o m o l e c u l e sa n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s b r i e f l y 2 u s i n gl p r o l i n em e t h y le s t e ra sr a wm a t e r i a l ，t h o u r g hf i v es t e p si n c l u d i n gr e d u c t i o n b yl i a i h 4 ，p r o t e c t i o n o fa n m i n o g r o u pb y b o c ， e t h e r i f i c a t i o nw i t h 1 - ( c h l o r o m e t h y l ) - 4 一v i n y l b e n z e n e ，d e p r o t e c t i o no fa n m i n og r o u pt o o b t a i no p t i c a l l ya c t i v e p y r r o l i d i n em o n o m e rf o l l o w e db yp o l y m e r i z a t i o nw i t hs t y r e n e f i n a l l y , n c p ss u p p o r t e d p y r r o l i d i n ew a ss y n t h e s i z e d a n dt h eo v e r a l ly i e l dw a s5 3 6 w h i c hc a nb eu s e da sa n e f f e c t i v em a c r o m o l e c u l a rc h i r a lr e a g e n t 3 u s i n gt r i m e t h y l a m i n er a wm a t e r i a l ，f o u rs t r u c t u r a ls i m i l a r i t yt e t r a a l k y l a m m i o n i u m s w e r e s y n t h e s i z e d w e d i c u s s e dt h e i rs o l u t i o n ，c h o s eaw a t e rs o l u b l e t r i m e t h y l - 2 - h y d r o x y e t h y l a m m o n i u mc h l o r i d ea ss u p p o r tw h i c hr e a c t e dw i t hc y a n o a c e t i ca c i dt og i v e t e t r a a l k y l a m m i o n i u ms u p p o r t e de t h y lc y a n o a c e t a t e c a t a l y z e db yp i p e r i d i n e ， t e t r a a l k y l a m m i o n i u ms u p p o r t e de t h y lc y a n o a c e t a t er e a c t e dw i t ha r o m a t i ca l d e h y d ea n d n a p h t h o li nh 2 0t oo b t a i n1 1k i n d so ft e t r a a l k y a m m i o n i u ms u p p o r t e dn a p h t h o p y r a n s f i n a l l y , a f t e ras i m p l ec l e a v a g ew i t ht r i e t h y l a m i n e ，n a p h t h o p y r a n sw e r ec l e a v e df r o mt h es u p p o r t si n g o o dy i e l d s ( 6 0 蠕8 ) 4 t e t r a a l k y l a m m i o n i u ms u p p o r t e de t h y lc y a n o a c e t a t er e a c t e dw i t h a r o m a t i ca l d e h y d e w i t hn oc a t a l y s ti nh 2 0t oo b t a i nt e t r a a l k y l a m m i o n i u ms u p p o r t e dc i n n a m o n i t r i l ec o m p o u n d s f o l l o w e db yt r e a t m e n tw i t hr e s o r c i n o la n d4 - h y d r o x y c o u m a r i n ，r e s p e c t i v e l yi nh 2 0i nt h e p r e s e n c eo fp i p e r i d i n ea sc a t a l y s t a tl a s t ，10k i n d so f7 - h y d r o x y l - b e n z o p y r a n sa n d11 k i n d s o fp y r a n o b e n z o p y r a n - 5 一o n e sw e r eo b t a i n e d 5 i nc o n c l u s i o n ，t h i sp a p e ri n v e s t i g a t e da p p l i c a t i o n so ft w ok i n d so fs o l u b l es u p p o r t si n o r g a n i cs y n t h e s i s f i r s t ，c h o o s i n gc r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n ea ss u p p o r t ，n c p ss u p p o r t e d p y r r o l i d i n ew a ss y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y s e c o n d ，u s i n gt e t r a a l k y l a m m i o n i u ma ss u p p o r t ，a i i i s e r i e so fp y r a nd e r i v a t i v e sw e r ep a r a l l e ls y n t h e s i z e d a l lt h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db y 1 h n m r ，1 3 c n m r ，m s ，i rs p e c t r o s c o p y , a n dt h es p e c t r u mr e s u l t sw e r ec o n s i s t e n tw i t ht h e m o l e c u l a rs t r u c t u r e i tw a se v i d e n tt h a tc r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n ea n dt e t r a a l k y l a m m i o n i u m c o m b i n e da d v a n t a g e so fc l a s s i c a ll i q u i dp h a s es y n t h e s i ss u c ha sh o m o g e n o u sr e a c t i o n ，h i g h r e a c t i v i t y , a n d e a s ed e t a c t i o nr e a c t i o np r o c e d u r eb yr o u t i n ea n a l y t i cm e t h o d s h e n c e ， c r o s s - l i n k e dp o l y s t y r e n ea n dt e t r a a l k y l a m m i o n i u ms u p p o r t e ds y n t h e s i ss t r a t a g i e sp r o v i d e da b r i e fa n de f f e c t i v em e t h o df o rr a p i dg e n e r a t i o no fl a r g en u m b e r so fn e wc o m p o u n d sl i b r a r i e s a n ds c r e e n i n gc o m p o u n d sw i t hp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t i e s k e y w o r d s ：n o n c r o s s e dp o l y s t y r e n e ，t e t r a a l k y l a m m i o n i u m ，s u p p o r t s ，p y r r o l i d i n e ， n a t h p h o p y r a n s ，b e n z o p y r a n s i v 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 第一章文献综述1 1 1 聚乙二醇作为可溶性载体在有机合成中的应用l 1 1 1 聚乙二醇支载合成杂环化合物l 1 1 2 聚乙二醇支载合成生物大分子6 1 1 2 1 聚乙二醇支载多肽的合成6 1 1 2 2 聚乙二醇支载寡糖的合成6 1 1 2 3 聚乙二醇支载低聚核苷酸的合成7 1 1 3 聚乙二醇支载催化剂的合成及应用7 1 2 离子液体作为可溶性载体在有机合成中的应用8 1 2 1 离子液体支载催化剂在有机合成中的应用9 1 2 2 离子液体支载杂环化合物的合成1 2 1 2 3 离子液体支载有机小分子的合成1 5 1 3 线性聚苯乙烯作为可溶性载体在有机合成中的应用1 6 1 3 1n c p s 支载的催化剂1 6 1 3 2n c p s 支载的试剂1 7 1 4 结论与展望1 8 参考文献1 8 第二章线性聚苯乙烯支载吡咯烷的合成研究2 5 2 1 引言2 5 2 1 1 聚合物支载脯氨醇及其衍生物在有机合成中的应用2 5 2 2 设计思路2 7 2 3 实验部分2 8 2 3 1 测试仪器2 8 2 3 2 原料，试剂及处理2 8 2 3 3 实验步骤2 9 2 4 结果与讨论3 l 2 4 1 脯氨醇1 的合成3 1 2 4 2n - 叔丁氧羰基一卜脯氨醇2 的合成3 2 2 4 3n _ 叔丁氧羰基- 2 - 对乙烯基苄氧基甲基吡咯烷3 的合成3 3 2 4 4 线型聚苯乙烯支载一2 一甲氧基吡咯烷6 的合成3 5 2 5 小结3 7 v 参考文献3 7 笫三章季胺盐作为可溶性载体支载合成萘并吡喃化合物3 9 3 1 引言3 9 3 2 设计思路4 0 3 3 实验部分4 1 3 3 1 测试仪器4 l 3 3 2 原料、试剂及处理4 2 3 3 3 实验步骤4 2 3 4 2 季铵盐支载氰乙酸酯2 的合成4 6 3 4 3 季铵盐支载萘并吡喃3 的合成4 7 3 4 4 2 氨基- 3 - 羧酸乙酯4 ( 4 苯基) 一4 礤并吡喃4 的合成5 0 3 4 52 氨基3 羧酸乙酯- 4 苯基4 h - 萘并吡喃系列化合物结构数据：5 4 3 4 小结5 9 参考文献6 0 第四章季铵盐支载合成7 羟基一苯并吡喃及4 t t , 5 # - - n l l 喃 3 ，2 c 1 - 苯并吡喃一5 一酮的研究 。6 ：1 4 1 引言6 2 4 2 设计思路6 3 4 3 结果与讨论6 4 4 3 1 一锅法路线探讨6 4 4 3 2 分步法探讨6 6 4 3 - 32 氨基3 乙氧羰基。7 羟基- 4 h 苯并吡喃和铆5 - n 1 = 匕喃【3 ，2 一c 】 1 】一苯并吡 喃5 酮系列化合物结构数据：7 4 4 4 小结8 3 参考文献8 4 第五章结论8 5 硕士期间发表论文：8 7 致谢8 8 v l 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 引言 组合化学是近十余年来发展起来的一种快速高效合成大量化合物库的新型化学技 在新药研制领域具有良好的应用前景【1 ，2 ，”。1 9 6 3 年，m e r r i f i e l d 4 交联的聚苯乙烯 不溶性载体支载合成了多肽，开创了固相合成在有机合成中的研究与应用。尽管固 成取得了很大的成功，但由于非均相反应条件的限制，反应时间长，不能用常规方 测反应进度、鉴定产物的结构。为了实现均相支载合成，可溶性载体开始取代不溶 合物载体，在组合化学中显示出了无可比拟的优越性【5 】。 可溶性载体支载液相合成法兼有固相合成和经典液相反应的优点：可以通过简单的 、过滤、洗涤实现目标化合物库的快速分离纯化，可溶性载体支载的反应是均相反 可用常规的分析方法如u v 、1 r 、1 h n m r 和t l c 等检测反应进程或鉴定产物结构 需将产物从载体上解脱下来等特点，容易实现大量合成，为快速合成核心结构相似 合物分子库以及筛选具有有药用活性的化合物提供了简单有效的方法。本论文综述 了近来几种常见可溶性载体在有机合成中的应用。 1 2 聚乙二醇作为可溶性载体在有机合成中的应用 聚乙二醇( p e g ) 是一种水溶性聚合物，在二氯甲烷等中具有良好的溶解性，在乙 醚等中能沉淀出来，使分离纯化更加简单，p e g 因价廉易得，容易功能化，被广泛用于 支载合成杂环化合物、生物大分子和催化剂等方面【6 1 。 1 2 1 聚乙二醇支载合成杂环化合物 杂环化合物及其衍生物是许多医药、农药、染料和其他精细化工产品的中间体，不 但类型多、数量大，而且许多天然化合物都含有杂环结构【7 1 。 1 2 1 1 聚乙二醇支载合成七元环化合物 r a o 等【8 】采用p e g 加0 0 作为可溶性载体，合成了p e g 支载的溴乙酰溴，接着与各种 伯胺反应生成p e g 支载的氨基乙酸酯化合物，在d c c ，d m a p 的作用下与叠氮苯甲酸 反应生成酰胺，最后在n a i 冰乙酸条件下解脱载体得到1 ，4 苯并二氮卓2 ，5 一二酮1 ( s c h e m e1 ) 。 湖北人学硕士学位论文 争。h 詈9 。儿b g 争川o r 百 o r r - n h 2 t e a r t 争。儿葑、r n a i a c o h r e f l u x n 3 = p e g( 全文同) s c h e m e1 r i b i e r e 9 1 等以p e g 支载的磺酰胺为原料，经过三步反应合成了苯并氮卓化合物2 ， 采用了无痕连接的方法，关环和解脱一步进行，方法简便，操作简单。 z f i g u r e1 苯并氮卓化合物2 1 2 1 2 聚乙二醇支载合成六元环化合物 k u m a r l l 0 1 等报道了一种有效的液相合成4 羟基四氢吡喃和4 氟四氢吡喃的方法。该 方法首先以p e g 作为可溶性载体，合成了p e g 支载的苯甲醛3 ，然后与烯丙基锌的卤 化物发生烯丙基化，生成高烯丙基醇4 ，4 在b f 3 e t 2 0 催化下与不同的醛进行p r i n s 环 化反应，生成p e g 支载的4 羟基四氢吡喃或4 氟四氢吡喃5 ，最后在氢氧化钠的作用 下，产物从载体上解脱下来，得到4 羟基四氢吡喃6 或4 氟四氢吡喃7 ( s c h e m e 2 ) 。 k a u s h i k 1 1 1 等以p e g 支载的邻二氨基苯甲酸酯为反应底物，微波辅助下p e g 支载合 成技术，通过五步反应合成了具有手型诱导作用的苯并咪唑喹啉酮8 ( f i g u r e2 ) 。与经典 的液相反应相比【1 2 , 1 3 1 ，该技术实验条件更温和，操作更为简单，反应时间从8h 缩短到 了1 0 m i n 。 h 3 c 、o o r l 8 f i g u r e2 苯并咪唑喹啉酮8 2 r 2 第一章文献综述 o 争、 o 6 n u s c h e m e2 7 h u a n g ，yl 等【1 4 】采用p e g 3 4 0 0 作为可溶性载体制得p e g 支载的苯甲酸，与氯甲酸 乙酯和叠氮化钠反应生成p e g 支载的叠氮化物，经库尔提斯重排，再与胺发生亲核加 成反应，最后关环解脱得到喹啉- 2 ，4 - 二酮9 ( s c h e m e3 ) 。 + 畴半雌b o o 崇啼半革淼嗽 s c h e m e 3 p e n g 1 5 1 等以p e g 为可溶性载体，通过氮杂w i t t i n g 反应合成了p e g 支载的异硫氰 酸苯酯，与伯胺反应合成了3 - n 取代2 硫代喹啉酮。w e n d 1 6 】等在微波条件下，以p e g 支载的3 - 氯丙烯酸酯为反应底物，依次与伯胺、异硫氰酸反应，最后在k 2 c 0 3 作用下微 波反应1 0 m i n ，得到了3 ，5 一二取代2 一硫酮四氢嘧啶4 酮1 0 ( f i g u r e 3 ) 。 湖北火学硕士学位论文 r 2 s p r l n 1 0 f i g u r e33 ，5 一二取代2 - 硫酮四氢嘧啶_ 4 一酮1 0 w a n g 1 7 1 等利用p e g 支载的苯甲醛与胺缩合制备了p e g 支载的亚胺，通过 d i e l s a l d e r 反应，经解脱合成了2 ，3 二氢4 吡啶酮类化合物。同年，w a n g t l 8 1 等利用 p e g 支载的乙酰乙酸乙酯作反应底物，通过h e t e r o d i e l s a l d e r 反应、解脱后得到了二 氢吡喃酮。 1 2 1 3 聚乙二醇支载合成五元环化合物 s h a n g ，y o n g j i a t l 9 1 等报道了一种高效的、具有实用性的液相合成1 ，2 ，3 三唑化合物的 方法。该方法以p e g 支载的丁二酸酯，与芳基碘代物、叠氮化钠反应，生成p e g 支载 的n 芳基一三唑化合物，最后用n a o h h 2 0 解脱，得到1 苯基羟甲基i ，2 ，3 三唑l o 。 争。oo n 而p r o p - 2 - y n o l 争。h 争。几伽面面函争。人 o o u 争。吨电半肿葛电 毗唑啉3 ，5 二酮是一类具有四个潜在可变点的杂环化合物。z h a o 【2 0 1 等通过乙基苯基 硫醚无痕连接法将丙二酸酯连接到p e g 上，经过烷基化和脱酯反应得到p e g 支载的丙 二酸巾间体1 1 ，然后与肼作用得到环合产物，再经氧化和钠汞齐还原解离得到吡唑啉 一3 , 5 二酮1 2 ( s c h e m e5 1 。 争。肜s 一争。s 锚撑 霹卜o vz q 2 3 司卜o h 等分。脚：告r r d 3 0 渺矿 r ,等分。肜s 礤& 告r 吨 s c h e m e5 x i a n g 2 1 1 等以p e g 作载体，合成了p e g 支载的溴乙酸酯，经叠氮化反应、氮杂 4 第一章文献综述 w i t t i n g 反应，得到p e g 支载的异硫氰酸酯，最后在脂肪胺作用一f ，加成、裂解、环 酸酯可以用乙醚洗涤除去，分离纯化简单。另外，反应中加成、裂解、环化、解脱， 操作简单，提高了合成的效率( s c h e m e6 ) 。 争。h 器分。t b r 詈o - 。y o n 。 盖 争吖脚孙3 旦妒。t s 【- 峻j 一爵 陈祖兴等在p e g 支载合成方面了做大量的研究工作，合成了多种结构不同的五元杂 环化合物，利用p e g 支载吡啶叶立德与炔烃反应，合成中氮茚衍生物1 4 【2 2 1 ( s c h e m e7 ) 。 o w 9 0 人b r 景9 佃 k c n c h 3 0 h r t r 2 詈r i 1 4 s c h e m e7 乐贵州【2 3 4 1 等利用p e g 支载的喹啉叶立德与活性炔烃反应，解脱得到了苯并中氮 茚和1 ，2 ，3 ，7 四取代中氮茚衍生物。 1 2 1 4 聚乙二醇支载合成四元环化合物 m o l t e n i 2 5 1 等利用p e g 支载的亚胺与烯醇发生环加成反应合成了1 3 种p 内酰胺化合 物1 5 ( s c h e m e8 ) ，e z 产物之比高达9 8 ：2 。r i t a a n n u n z i a t a 2 6 1 等在m o l t e n i 的基础上， 以一种甲基磺酰酯修饰的p e g 作载体，合成了p e g 支载的4 氧代苯胺，然后与1 氯乙 酸苯酯反应，最终得到了两种构型不同的d 内酰胺化合物1 6 ，1 7 ，研究发现使用三辛 胺代替三乙胺作为碱，使得产品更易纯化和纯度相当高( s c h e m e9 ) 。王彦广等【2 7 1 报道 了p e g 支载的各种亚胺在锌粉存在下，与带有辅助试剂的0 【一溴代酰胺发生的 2 + 2 】环 加成反应，经过六元环过渡态的空问优势构象排列，高立体选择性合成了一系列反式b 湖北人学硕士学位论文 内酰胺。 分。k 。口n 争。n rr o c = c = 0 寸。k 0 。q r 寸。儿。硝 叠、n r s c h e m e8 争。卜旷。黼h r ( c s h i7 ) 3 n s c h e m e9 1 2 2 聚乙二醇支载合成生物大分子 r i 出r 2 + 一n 、 o r 1 6 1 7 多肽、寡糖和低聚核苷酸是一类重要的天然大分子，由于其在生命过程中起着特殊 的作用，其合成受到人们越来越多的关注，自从m e r r i f i l e d 开创固相支载合成多肽以来， p e g 支载天然大分子的液相有机合成已有大量文献报道 2 8 , 2 9 , 3 0 , 3 1 】。 1 2 2 1 聚乙二醇支载多肽的合成 h a n 等用m e o p e g o h 作可溶性载体支载合成了含0 【氮杂氨基酸的类肽1 8 ，总 产率达5 6 7 ( f i g u r e4 ) 。另外b a y e r 用p e g l o o o o 支载合成了五肽，每一步产率大于 9 9 ，无外消旋体产生，光学纯度达到1 0 0 ，反应完成后，可通过沉淀和结晶分离纯 化产物，简单、快捷。 h 2 n n 丫：、n b h 掣岛产 f i g u r e4 1 2 2 2 聚乙二醇支载寡糖的合成 o i k a w a 3 4 1 等以甲酰基乙缩醛( c h 2 ) 作连接基，经两步反应合成了p e g 支载的二糖类 6 心 r h 眇广- z ， 叫少 磷酰胺，实现了大规模合成中过量试剂的回收和循环使用，降低了成本；在每一步偶联 循环中都减少了一步反应，合成过程中的沉淀步骤减少了，操作更为简便；合成结束时， 通过氧化反应即可将低聚核苷酸从p e g 上切断。 1 2 3 聚乙二醇支载催化剂的合成及应用 可溶性聚合物支载催化剂在有机合成中已得到了广泛的应用，将催化剂通过化学键 连接在载体上，反应在均相中进行，缩短反应时间，反应完成后可溶性聚合物支载的催 化剂可回收循环使用，降低了成本，更符合原子经济性化学的概念，具有现实的意义【3 7 1 。 金属有机化合物作为多种有机反应的催化剂，引起了广大科学家的关注。将金属有 机化合物支载到p e g 上，有利于催化剂的回收循环使用。c h e 等【3 8 】利用p e g 载体支载 合成了钌卟啉催化剂2 0 ( f i g u r e5 ) ，并将其应用于烯烃的环氧化、环丙化及氮杂环丙 化，表现出很高的反应性和立体选择性。 湖北大学硕士学位论文 o o c h z c h 2 r r r r = c i 0 1 4 3m m o l g l pm e o 1 3m m o i g f i g u r e 5 z h a o 掣3 9 】将p d 催化剂支载在p e g 2 0 0 0 上，提高催化剂的回收率，配体在合成中 更容易纯化，避免了因柱分离造成的长时间暴露而导致的催化剂被氧化失活。j a i n 等【删 首次将卟啉络铁( i i ) 支载在p e g 上，得到p e g 支载的铁卟啉2 1 ( f i g u r e6 ) 。它作为一 种高效专一的催化剂，可催化醛与重氮乙酸乙酯制备得e 一苯乙烯的反应。反应完成后， 只需简单重结晶即可回收该催化剂，研究发现催化剂可重复利用l o 次而不影响活性。 f i g u r e6 1 3 离子液体作为可溶性载体在有机合成中的应用 离子液体是由有机阳离子、阴离予构成的，在室温或室温附近温度下呈液体状态的 盐类，它不易挥发，热稳定性好，在无机和有机溶剂中均具有良好的溶解性，并且可通 过改变阴、阳离子，取代基人小和烷基链长短来调节其在不同溶剂中溶解性，密度、粘 度等理化性质从而满足有机反应和分离过程的要求 4 1 , 4 2 , 4 3 】。 离子液体作为一种新型的可溶性载体，已经成功的应用于多种有机合成反应中【4 4 ，4 5 ， 矧。它综合了组合化学中常用的固、液相合成的优点，在液相平行合成小分子化合物库 第一章文献综述 方面得到了广泛的应用 4 3 , 4 7 , 4 8 4 9 。 目前文献报道的离子液体载体主要有咪唑类离子液体和吡啶类离子液体载体【4 3 1 ，近 来，烷基季胺盐、季鳞盐作为一种新兴的、特殊的离子液体引起了科学家强烈的兴趣。 它们与离子液体具有相似的性质：热稳定性好，不易分解等理化性质，在极性溶剂中具 有良好的溶解性，在非极性溶剂中很容易沉淀下来等，不同的是，季铵盐和季鳞盐在常 温下是固态，粘度小，分离纯化更加方便易行5 们。 1 3 1 离子液体支载催化剂在有机合成中的应用 1 3 1 1 氧化反应 g a o 刚和b a o 5 2 l 报道了三种咪唑盐离子液体支载的2 ，2 ，6 ，6 ，四甲基哌啶氮氧化物 2 0 2 2 ( s c h e m el o ) ，用于催化醇的氧化反应，比较了三种支载的催化剂与未支载催化剂 的催化效果，发现支载的催化剂与未支载的催化剂的催化活性相当，但反应结束后，离 子液体支载的催化剂可重复循环使用5 次以上，而不影响催化其活性，降低了成本。b a o 等在实验过程中发现离子液体支载的乙酰碘代甲酯2 3 可以2 0 或2 l 或2 2 共同存在，催化水 相中醇的氧化反应，产率达到7 8 9 9 ( s c h e m e l l ) 。 o h 鼻 2 0 ，2 1 , 2 2 ( 5m 0 1 ) h 2 0 3 0 c r 2 2 3 ( 1 2 e q u ) 0 2 1 o r 少心 y i e l d7 8 9 9 o 2 譬， s c h e m e1 1 1 3 i 2 不对称羟醛缩合反应 b e a n j i a m i nl i s t 5 3 】利用( s ) 脯氨酸2 4 ( 3 0m 0 1 ) 作手性催化剂催化不对称a d o l 反 应。由于( s ) - 脯氨酸在弱极性溶剂中的溶解性较差，反应需要在d m s o 或d m f 中进行， 9 c c，如 9 ” 参 湖北大学硕士学位论文 反应完成后分离提纯比较困难。为了解决这一问题，m i a o 5 4 】等将脯氨酸支载到咪唑盐 离子液体上，用于催化不对称a d o l 反应，并研究了眯唑盐离子液体支载的脯氨酸2 4 与未 支载的脯氨酸在相同的试验条件下的催化效果，实验表明离子液体支载的脯氨酸2 4 具有 较好的催化效果，反应时间较短( 2 5h ) ，产率高达6 4 ，e e 值高达8 5 ( s c h e m e1 2 ) 。 o r 1 c h o + 人r 2 c a t a l y s t2 4 c a t a l y s t2 4 = 爆蜘伙删 b f 4 由 1 3 1 3b a y l i s - h i l l m a n 反应 m i 等【5 5 】考察了咪唑盐离子液体支载喹核碱2 5 催化的b a y l i s h i l l m a n 反应( s c h e m e 1 3 ) 。催化剂2 5 与不支载的喹啉碱催化剂具有相同的催化活性，目标产物的产率较高， 反应结束后，离子液体支载的喹核碱2 5 可回收循环使用6 次，催化活性没有显著降低。 ，r 2 o h r i - - c h o + 幽卟 c a t a l y 眙。h 譬铃 s t ：o h n 影苫一孙 1 3 1 4 酯化反应 季鳞盐是一种新兴的离子液体，它作为一种与咪唑离子液体相似的，溶解性可调控 的载体被广泛用于有机成中m5 6 , 5 7 1 。d a v i s 5 8 1 等制备四芳基季磷盐离子液体支载的高效 催化剂2 6 ( s c h e m e1 4 ) 。它作为一种强i 均b r o n s t e d 酸，具有较低的蒸汽压，不易挥发，催 化活性高，反应结束后很容易恢复，可回收循环利用。 r 卫。h +一cahtea砒lyst26r少0r2-oh 。憋 r 少o h +一h e a tr 少o r 2 c a t a l y s t2 6 ：p h 3 十6 八s 0 3 h 1 0 第一章文献综述 m a r y o n 5 9 】等成功地合成了四种不同取代基的季鳞盐支载的碳二亚胺2 7 ( s c h e m e 1 5 ) ，并将其应用到酯化、酰化及脱水反应中。由于季鳞盐载体在不同溶剂中的溶解性 差异，反应结束后，通过简单的沉淀、过滤可以将产物和副产物分离开来，季鳞盐支载 的碳二亚胺可以通过酯化反应成功的再生而循环使用。 r 卜r 2 。h 半式蝴 口冒、，! n 、 r 2 r y 儿半0 一+ 唧：h 屺7 如 1 y 2 7 一瓢涮气2 ：。m 砜胁 2 8 ：弛曩灯吒训k s c h e m e1 5 1 3 15w i t t i n g 反应 w i t t i n g 反应是生成c - - c 键的重要反应之一。考虑到反应中使用三苯基磷，反应完成 后生成的三苯基氧磷难于分离，因此l u d i v i n i e 【删等用季鳞盐支载的三苯基磷代替三苯 基磷成功地合成了值- 氟一a ，p 不饱和酯。该方法与传统w i t t i n g 反应相比，更容易分离提纯 ( s c h e m e1 6 ) 。 p p h ， 蟛舀+ 眦c 0 2 e t + e t ：z n s c h e m e1 6 o r 少r ： c h 2 c 1 2 1 3 16 格氏反应 f e d e r i c a 5 0 1 利用季鳞盐载体支载合成了手性试剂2 9 ，用于诱导不对称格氏反应。反 应完成后，将手性助剂切割断开，手性助剂2 9 很容易转化成了季鳞盐支载的恶唑3 0 。 湖北大学硕士学位论文 b r 弋c n o 1 p h 3 p ，n i b r 2 ，p h c n 2 l i c l 0 4 ，c h 3 c n 1 j o n e sr e a g e n t 2 d i c ，d i p w a ，h o b t ， 孙，；c h o _ d m 嘲a p , ( s ) - v a l i n ，o l , d c m , c 1 0 4 _ 一o m 。p y r i d i ，t f 2 0 p y n d m ej ， o - - - - - - - - - - - - 一 厂r m g x ，一7 8 c 曲一呲 t o 2 9 - - 赢iho,p丽to,rtacohp k ；