（有机化学专业论文）氨氯地平合成工艺研究.pdf

郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文氨氯地平合成下艺研究 摘要 氨氯地平是第三代1 ，4 二氢吡啶类钙拮抗剂的典型代表，临床上主要用于 高血压和心绞痛的治疗，它的主要优点是副作用少，降压平稳，具有长的血浆半 衰期，病人每天仅需服用次，另外，它不会引起反射性心动过速，非常有希望 用于心力衰竭的治疗。 关于氨氯地平的合成，国外专利文献报道了多种方法。其中有些原料来源 有一定困难，有些合成工艺操作复杂或用到一些危险品。因此，我们在参阅文献 的基础上，制定了一条适合我国国情的合成工艺路线，并对选定的合成路线进行 了深入探讨和研究，对影响各步反应的因素进行了优化，对反应条件进行了多方 面有益的改进，在以较高收率打通路线得到合格产品的同时，在以下两个方面取 得了较好的效果。( 1 ) 改进了关键中间体a 的合成方法，克服了文献方法产品外 观差、纯度较低的缺陷。( 2 ) 以甲胺水溶液和乙醇混合物作为邻苯二甲酰基的脱 保护试剂，既缩短了反应时间又能抑制副反应的发生。 另外，我们还进行了通过新的中间体b 来合成氨氯地平的研究。 o 0 ( a ) n 曩峨 关键词：氨氯地平合成工艺 ( b ) 郑卅l 大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文氨氯地平台成工艺研究 a b s t r a c t a m l o d i p i n e i st h ev e r y f e p r e s e n t a t i o no ft h i r d - g c n e r a t i o nc a 王c i u mc h a n n e l b l o c k e r s ( c c b ) i tb e l o n g st oa n yt h a tc a l l e dd i h y p m p y r i d i n e a m l o d i p i n ei s m a i n l yu s e df o rc u r j n gh y p e f t e n s i v ea l l dc h e s tp a i n ( a n g i l l a ) i th a ss u c ha d v a n t a g e so f l i t i l es i d ee f 诧c t ，l o w e r sb 1 0 0 dr c p o s e f u l l ya n dv e r yl o n gh a l f _ t i m ei nb l o o dp l a s m a t h a tp e 瑚主tp a t i e n to n l yf a k em e d i c i n eo n et i m ead a y i td o e sn o tb r i n gi r f i t a b i l i t y t a c h y c a r d j a ，s o ，i ti sv e r yp m s p e c t j v et oc u r et h eh e a r t f a i l u r c t h e r ea r em a | 1 yr o u t e st os y n m e s j sa m l o d i p i n ei nf o r e i g np a t e n t s b u ts o m eo ft h e m s u 缸rf r o mt h es u p p l yo fm a t e r i a l ，s o m eo ft h e ms u 丘醯f r o mt h ec o m p l i c a t e d m a n i p u l a t i o n s o m em e t h o d sh a v ep m b l e mi h a tt h ch a z a r d o u sm a t e r i a lb eu s e d 0 n t h eb 髂i so ff o n n c ip e 叩l e sr e s e a f c h ，w ef i n daw a yt os y n m e s i s 锄l o d i p i n et h a ts u i t s d o m e s t i cc o n d i t i o n w es t u d yt h er e a c t i o nr o u t ed e e p l ya n dm u n d l y t 1 l ec o n d i t i o n t h 8 ta f f c c t sa l lp r o c e s sw a sc h e c k e dt l i r o u 曲l y ，s u c ha s ，s o l v e n t ，t e m p e r a t u r e ， m a t e r i a lr a t i o ，c a t a l y z e r ，r e a c t i o nt i m e ，a n dd i s p o s i n gm e t h o d f u n h e r w et r yt o c h a n g es o m e t h i n gi no r d e rt og e tb e t t e rr e s u l to fan o v e ls y n t h e s i cr o u t e n o to n l yw eg e tt h ep r o d u c tt h a ti sa c c o f dw n hs t a n d a r di nh i g h e fy i e l d ，b u t ，a t l e a s t ，w eg e tp r o g r e s si nt w df a c e t s f i r s t ，w eg e tak e yj n t e 帆e d i a t e ( a ) t i i l d u g han e ww a y t h e ( a ) t h a tj ss y n t h e s i z e d b yt h en e ww a yi sp u r e ra i i dc l e a n e rt h a nt h eo n et h a tw a ss y n t h e s i z e dt h m u g ht h e w a yd e s c r i b e di l i t e r a t u r e s e c o n d ，w eu s et h em i x t u r co fa q u e o u sm e t h y l a m i n ea n d e t h a n o lt od e p r o l e c t i tn o to n l ys h o r t e n sm er e a c t i o nt i m eb u ta l s or e p r e s s e st h e g e n e m t i o no fs i d ep r o d u c t n o w ，w ea r ea l s os t u d y i n ga ni n t e 珊e d i a t e ( b ) ，b a s e do ni t ，an e ww a yt o s y n t h e s i sa m l o d j p i n ei su n d e f g o i n g 0 ( a ) n h 2 k e yw o r d s ：锄l o d i p i n es y m h e s i s t e c h n i c s i i ( b ) 郑重声明 本人的学位论文是在导师指导下独立撰写并完成的，学位论文没 有剽窃、抄袭等违反学术道德、学术规范的侵权行为，否则，本人愿 意承担由此产生的一切法律责任和法律后果，特此郑重声明。 学位论文作者( 签名) ：岁彳叼高 2 0 0 6 年5 月乏6 日 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文 每氯地平合成工岂研究 第一章1 ，4 一二氢吡啶类钙拮抗剂应用和发展 国外统计资料“1 表明，心血管疾病已经成为人类头号杀手。近3 0 年来，我 国人群的心血管病的患病率、发病率及引起心血管病的危险因素呈不断上升趋 势，心血管病的死亡率占了人口总死亡率的4 0 ，明显高于欧美国家及日本。统 计结果显示，6 5 岁以上的老人死于心血管疾病的尤其多。 由于全球人口不断的增加以及老龄化现象的出现，治疗心血管病的药物呈逐 渐增长的趋势。目前世界治疗心血管药物市场的销售额己达4 0 0 多亿美元，占世 界药品销售额已由8 0 年代的1 5 卜升至现在的2 0 左右，销售额居首位。据有 关资料显示吨1 ，钙拮抗剂占治疗心血管药物市场份额的1 9 2 ，a c e 抑制剂占 1 8 2 ，降血脂药物占1 3 ，b 受体阻断剂占了1 1 8 ，其它占3 8 。 钙拮抗剂( c a l c i u m a n t a g o n i s t s ，c a a ) 又称钙通道阻滞剂( c a l c i u mc h a n n e l b l o c k e r s ，c c b ) ，能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放降低细胞内游离钙浓度 及其利用率，抑制a t p 酶的活性，降低心肌收缩力，使平滑肌细胞松弛，血管 扩张，降低外周m 管阻力”1 。自从2 0 世纪人七十年代出现钙拮抗剂以来，它们 已成为治疗高血压的最重大进展之一。它与利尿剂、6 受体阻滞剂、血管紧张素 转换酶抑制剂已成为抗高血压的四大支柱，对某些类型的心绞痛，c a a 已成为首 选；对心律失常、动脉粥样硬化以及非缺血性心力衰竭，也能产生有益的防治作 用。最近研究还发现，c a a 能消除自由基、延缓衰老、治疗老年退行性疾病h 1 及非循环系统疾病巧1 。 1 1 拮抗剂分类和作用机理 1 1 1 拮抗剂分类 钙拮抗剂分类方法较多，依据不同的分类标准，分类方法也不相同。主要 有以下两种。 根据化学性质和化学结构将钙拮抗剂分为以下5 类硒1 。 ( 1 ) 二氢吡啶类第一代有硝苯地平、尼卡地平；第二代有尼莫地平、尼鲁 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文氨氯地平台成工艺研究 地平、尼群地平、非洛地平、尼索地平、马尼地平及依拉地平；第三代有氨氯地 平、拉西地平、西尔地平。 ( 2 ) 苯噻氮卓类组织选择性，血管 心脏。第一代有桂利嗪：第二代有氟桂利 嗪、利多氟嗪。 ( 4 ) 苯基脘氨类组织选择性，血管心脏。第一代有维拉帕米、噻帕米； 第二代有戈洛帕米。 ( 5 ) 苯丙咪唑类组织选择性，血管 心脏。第一代有苄普地尔；第二代有 米倍地尔。 根据药代动力学及药效学特性的不同，将钙拮抗剂分为第一代、第二代和第 三代化合物。 第一代钙拮抗剂的特点是起效快、作用时间短，每天需多次给药，加重传导 性减弱和负性肌力作用。主要品种有，二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平；苯二 氮哼类：地尔硫啤；苯基脘氨类：维拉帕米、米倍地尔。 第二代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切。但其药代动 力学或药效学性能还不很理想。如：( 1 ) 抗高血压作用在2 4 小时内有波动； ( 2 ) 活性突然降低可能引起功效迅速减小；( 3 ) 潜在的周期性自律神经系统的 激活；( 4 ) 生物利用度问题。对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是1 0 0 。 第二代钙拮抗荆可分成两个亚类，第1 亚类基本 二是第一代钙拮抗剂的各种新剂 型。包括缓慢释放( s r ) 、延迟释放( f r ) 和胃肠道治疗系统( g i t s ) 。主要有 硝苯地平s 剐g r r s 、尼卡地平s r 、非洛地平f r 、地尔硫睥s r 、维拉帕米s r 等；第2 亚类由几种新的二氢吡啶类化合物组成，具有改进的药代动力学或药效 学性能，主要有贝尼地平、伊拉地平。 第三代钙拮抗剂克服了第一代和第二代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮 抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身 具有长效作用。因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特 点。其最重要的特征是不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。二 氢吡啶类的氨氯地平和拉西地平是第三代钙拮抗剂的最好代表。 1 1 2 钙拮抗剂作用机理 郑州大学2 0 0 6 年硕，卜研究生学位论文氨氯地平台成工艺研究 钙拮抗剂的作用机理主要有两种： 1 通过抑制电压调控l 型钙通道。 即阻断细胞外液与细胞膜之间c a 2 + 内流，降低“钙库”与外源性c a 2 + 结合能力 和贮c a 2 + 能力。同时还通过抑制c a 2 + 从肌浆网中释放，解除心肌的电一机械偶 联，抑制血管平滑肌和心肌的收缩。作为心脑血管疾病治疗药物的钙拮抗剂，其 主要作用表现在： a 对血管平滑肌的作用对小动脉平滑肌的松弛作用远比静脉血管床的敏 感性为高，尤其对冠状动脉的作用。因此，钙拮抗剂主要是动脉扩张剂。 b 对血液流变学的影响钙拮抗剂可阻止c a 2 + 进入细胞内，减少红细胞内 c a “量，有助于恢复和增加红细胞变形能力，抑制血小板聚集功能，降低血液粘 度。当红细胞内c a “增多，其变形能力降低，血液粘度增高。 c 对心肌的作用可以降低心肌收缩力，减慢心率，降低心肌耗氧量，钙 拮抗剂能降低4 相舒张期自动除极斜率，减慢房室结的传导速度，延长其有效不 应期。 2 促使内皮( 血小板) 释放n o ，n 0 释放致血管扩张。 1 21 ，4 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系及其代表品种 1 2 11 ，4 二氢毗啶类钙拮抗剂构效关系 由体内外药理试验和放射配体结合试验得到的构效关系盯如下： 1 1 ，4 一二氢吡啶环是必须的，如氧化为毗啶或还原成六氢毗嚏则活性丧失 n h 不被取代可保持最佳活性 2 2 ，6 位取代基应为低级烷基，但氨氯地平仍是强效拮抗剂。 3 3 ，5 位为酯基亦是必要，如换成一c o c h 3 或一c n 活性大降，而硝基则呈 现激活钙通道的作用。酯基大小对活性影响不大，即所谓体积耐受性( b u l k t 0 1 e r a n c e ) 。 4 c 3 、c 5 若为不同酯基，活性常优于相同酯基，不对称的酯基对不同部位 钙拮抗活性不同。同时c 4 成为活性中心，出现钙拮抗的立体选择性，对映异构 体之间活性有较大差别。 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文氨氯地平台成_ 艺研究 5 苯环上邻位取代基的存在是必要的，它可因位阻效应使苯环处于同二氢 吡啶环呈垂直的构象，这种构象对钙拮抗作用是必须的。4 位的芳基取代基以取 代苯基较为合适，而取代苯基又以邻、间位取代活性增强，因涉及电子及立体效 应的缘赦。 6 苯环的邻或间位有吸电子基团，活性增强，而与吸电子基团性质无关， 但对位取代会降低活性，说明对位可能是结合部位，基团的存在产生位阻。 1 2 21 ，4 二氢吡啶类钙拮抗剂代表品种简介 1 2 2 1 硝苯地平( 第一代钙拮抗剂) 硝苯地平是德国拜耳公司开发的第一代钙拮抗剂药物，具有抗高血压、扩 张冠脉血管、改善心肌缺血作用。1 9 7 5 年首先在阿根廷、奥地利、德国、瑞士 等国上市，随后在世界2 0 多个国家、地区上市。 1 2 2 2 尼莫地平( 第二代钙拮抗荆) 尼莫地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗舒张药，德国拜耳公司首 先研制，1 9 8 5 年以尼莫通为商品名在德国上巾，该药对脑血管作用突出，能够 有效地调节细胞内钙的水平，具有一定的降压功能，在奥地利、韩困、月麦、意 大利、法国作为治疗和预防中风用药、1 9 8 8 年1 2 月2 8 同获得批准，在英、美 等国用- 脑血管痉挛、局部缺血、蛛网膜下腔出血症等，到2 0 世纪9 0 年代初已 在全球3 0 多个国家上市。 1 3 氨氯地平一第三代1 ，4 一二氢吡啶类钙拮抗剂的代表 氨氯地平具有典型的二氢吡啶家族分子结构，同时又有一个独特的烷氧氨 基侧链，与生物膜的膜磷脂有高度亲和力鸭1 ，其很强的亲脂性使其聚集在血管细 胞膜脂质层内的位置很深。药物在这一部位聚集，并由此缓慢地向钙通道的受体 扩散，因此其起效缓慢并具有持久维持的效应，这是抗高血压作用的两个基本特 点，也是选择最佳抗高血压治疗药物所必需的。受体结合研究证实氨氯地平与二 氢毗啶类识别位点有竞争性高度亲和力，从受体解离比其他相关钙通道拮抗剂慢 得多，与苯脘胺类受体也有相互作用，因此可能具有其他钙通道拮抗剂所不具备 的独特药理学性质哼们。氨氯地平可使n o 生成酶活性恢复正常，还具有 抗细胞膜氧化作用2 1 ，能抑制血小板聚集，减少血栓素的释放n ”、抗动脉粥样 4 郑州人学2 0 0 6 年硕上研究生学位论文 氰氯地甲合成t 艺研究 硬化，减少缺血及缺血再灌注引起的损伤4 1 等。 氨氯地平最早由美国辉瑞公司研制成功，1 9 9 0 年在英国和爱尔兰首先上 市。与通常使用的钙拮抗剂相比，氨氯地平具有以下三个特点：( 1 ) 起效慢，副 作用发生率低；( 2 ) 具有较长的血浆半衰期( 3 5 5 0 h ) ，病人仅需每同服药一次， 这不仅能大大提高病人的顺从性，同时能确保2 4 h 有效血药浓度，从而避免出于 高血压患者清晨的血压波动造成的心肌缺血、梗塞等；( 3 ) 在治疗剂量范围内， 具有较强的血管扩张作用，但不像常规钙拮抗剂那样抑制心肌收缩力和激活神 经激素系统。因此，除了应用于治疗高血压、心绞痛外，非常有希望用于心力 衰竭的治疗，这是一般钙拮抗剂所不具备的。 1 4 钙拮抗剂展望 1 9 9 5 年，在美国心脏学会( a h a ) 举办的第3 5 届心血管流行病学和预防研讨会 二，f u r b e 艰c d 和p s a t y b m 。郇报告的一组临床研究结果触发了一场关于钙拮 抗剂的争论。事实上，关于钙拈抗剂的主要争议就是它的安全性问题，服用短效 c c b 的商血压患者发生急性心肌梗死的危险明显高于其他降压药物。短效c c b 由 ：引起反射性交感神经和神经内分泌激活使心脏活动增加，这可能是导致心肌 病变加重的原因。之后，大量大规模、日口瞻性随机试验均证实长效钙拮抗剂与其 他降压药物一样具有长期的心血管保护作用“7 1 ，其在临床上应用是安全的。钙 拮抗剂在降压、抗动脉粥样硬化、减少心血管事件，包括老年性痴呆的发生以及 改善生活质量等方面的重要作用是不容置疑的。 随着对高血压病重视程度的不断提高，一些降压作用机制不确切、有严重副 作用的药物已被淘汰，逐渐形成了以钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、新 代肾素一血管紧张素系统( r a s ) 抑制荆为主要治疗药物的新的市场格局，其中钙拈 抗剂已成为影响力较大的品种，在市场上占据重要地位。 随着国内心血管类市场迸一步转热，氨氯地平、拉西地平销量将得到进一步 的提升，例如氨氯地平，凭借其优良的性能，销售额增长很快。2 0 0 4 年在全球 以4 4 6 3 亿美元的销售额排为第三位，国内2 0 0 4 年购药金额1 5 6 亿元，比2 0 0 3 年增长了4 1 7 4 “舢。而国外上市的一些新品种，如依福地平、西尼地平、阿霄 地平、乐卡地平国内已开始进行合成和临床试验。 郑卅1 人学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文 氨氯地平台成工艺研究 尽管临床上已有很多治疗高血压的药物但是对疾病的控制远未达到理想的 满意程度，在民众健康意识提高、卫生医疗制度迸一步完善后，抗高血压药物市 场将有较大的扩展。性能优良的钙拮抗剂必将随着抗高血压药物市场的扩展而扩 展。 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文 氮氯地平台成工艺研究 参考文献 【1 】刘力生，全球心血管病发展趋势，中华心血管病杂志，1 9 9 7 ，2 5 ：4 0 7 4 0 8 【2 】吴兆苏、姚崇华、赵冬等，我国多省市心血管病趋势及决定因素的人群 检测( 中国m o n i c a 方案) ，1 9 9 7 ，2 5 ：2 5 5 2 5 9 【3 】 z h a n gw gc a nw eu s ec a l c i u ma n t a g o n i s tb e t t e fi na m i h y p e n e n s i v el h e r a p y p h a h n a c o lr e s ，1 9 9 6 ；3 4 ( 5 6 ) ：1 8 7 【4 】温宝书，张敏，白生华钙拮抗剂延缓衰老的作用中国药学杂志，1 9 9 8 ，3 3 ( 5 ) ： 2 6 5 2 6 6 【5 】高不为，彭友江硝苯地平用于非循环系统疾病的治疗中国医院药学杂志， 1 9 9 6 ，1 6 ( 9 ) ：4 j 0 4 4 0 5 【6 】用晓兵钙拮抗剂的分类及其治疗高血压时的选择国外医学- 药学分 册，1 9 9 9 ，2 6 ( 2 ) ：8 5 - 8 8 【7 】彭司勋主编，药物化学，化学工业出版社1 9 9 8 6 【8 】李晓宏，氨氯地平的药理及临床应用研究进展，徐州医学院学报，2 0 0 2 ，2 2 ( 2 ) 【9 】y a m a h as ，s u g i m o t on ，u c h i d as ，e ta 1 p h a r m a c o k i n e t i c so fa m l o d i p i n ea n di t s o c c u p a n c y o fc a l c i u m a m a g o n i s tr e c e p t o r s _ j c a r d i o v a s c p h a 硼a c o i ， 1 9 9 4 ，2 3 ( 3 ) ：4 6 6 4 7 2 【1 0 】 n o r d l a n d e r m ，a b r a h a m a s s o nt ，a k e r b l o mb ， e ta 1 v a s c u l a rv e r s u s m y o c a r d i a ls e l e c t i v i t yo fd i h y d r o p y r i d i n ec a l c i u ma n t a g o n i s ta ss t u d i e d i nv i v o a n d i n v i t r o 【j 】p h a 加a c o t o x i c o l ，1 螂，7 6 ( 1 ) ：5 6 6 2 【1 1 】1 o j oa ，k o b a y a s h in ，l ( i m u r ak ，e ta 1 e f f e c t so fa l l t i h y p e n e n s i v ed 兀l g so n n i t r i c o x i d es y n t h a s ea c t i v i t yi n r a tk i d n e y 【j 】k i d n e yi t ，1 9 9 6 ，4 9 ( s u p p l y 5 5 ) ： s 1 3 8 一s 1 4 0 【1 2 】m a s o n r 只w 甜t e r m e l h m b o f c m 、v ，e ta 1 m e m b r a ea n t j o x j d a n te f 玲c t so ft 置l e c h a r g e dd i h y d r o p h r i d i n ec a k i u ma n t a g o n i s la m l o d i p i n 【j 】j m o l c e l l c a r d i o l ， 2 0 0 l ，3 1 ( 1 2 ) ：2 7 5 - 2 8 1 【1 3 】f o l t sj d i n h i b i t i o no fp l a t e l e t a c t i v i t yi v i v ob y 锄l o d i p i n ea l o n ea n d c 咖b j n e dw j t ha s p j r i n 【j 】i n tjc a r d i o l ，1 帅7 ，6 2 ( s u p p l2 ) ：s 1 1 l s 1 1 7 郑州大学2 呻6 年硕士研究生学位论文氨氯地平台成工艺研究 【1 4 】 n a y l e rw g o ur c ，g u x h ，e ta 1 e f f e c to f 锄l o d i p i n ep r c t r e a t m e n to n i s c h a e m i a - r e p e r f u s i o n i i l d u c e di n c f e a s ei n c a i d i a ce n d o t l l e l i n 一1 b i n d i n gs i t e e n s i t y 【j 】j c a r d i o v a s cp h a i i n a ，1 9 9 2 ，2 0 ( 3 ) ：4 1 6 4 2 0 【1 5 】e l k a y a mu ，a m i nj ，m c h r aa ，e ta 1 r a n d o m i z e d ，d o u b l e b l i n d ，c m s s o v e rs t u d yt 0 c o m p a r et h ee f ：f i c a c ya n ds a f e t yo f c h m n i cn i f c d i p i n et h e f a p yw i t ht h a t o f i s o s o r b i d ed i n i t r a t ea n dt h e i f o o m b i n a t i o i nt h et r e a t m e n to fc h r o n i c c o n g e s t i v eh e a nf a i l u r c 【j 】c i r c u l a t i o n ，1 9 帅，8 2 ( 6 ) ：1 9 5 4 - 1 9 6 1 【1 6 】g o l d s t e i nr e ，b o c c u z z is j ，c m e s sd ，e ta 1 d i i t i a z e mi n c r e 踮e si a t e o n s e t c o n g e s t i v eh e a n f a i l i i r e i n p o s t i n f a r c t i o np a t i e n t s w i t h e a r l y r e d u c t i o n i n e j e c t i o nf r a c t i o n 【j 】c i r c u l a t i o n ，1 9 9 l ，8 3 ( 1 ) ：5 2 - 6 0 【1 7 】胡大一王宏宇，钙拮抗剂的世纪展望，中国医刊，2 彻l ，1 0 【1 8 】蔡德山，2 0 0 4 年抗高血压钙拮抗剂药物市场状况，上海医药2 5 年第 2 6 卷第9 期 8 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文 氧氯地甲合成工艺研究 第二章氨氯地平及其中间体的合成 2 1 文献合成方法简介与分析 2 1 1 氨氯地平分子结构简介 氨氯地平分子结构如下图所示，中文名为：2 ( 2 氨乙氧甲基) 4 一( 2 氯苯 基) 1 ，4 一二氢6 甲基3 ，5 吡啶二羧酸3 乙基5 一甲基酯， 英文名： ， 2 一【( 2 a m i n o e t h o x y ) 】一m e t h y l 一3 一c a r b o e t h o x y - 4 - ( 2 一c h l o m p h e n y l ) - 5 一c a r b o m e t h o x y - 6 一m 一 一e t h y l 1 ，4 一d i h y d l o p y r i d i n e h 2 氨氯地平( a m l o d i d i n e ) 氨氯地平的合成方法，多见于各国专利中。从近年申请和公丌的专利中可以 看出，氨氯地平的合成还远未达到理想水平，尤其是总收率较低，从百分之几到 百分之十几。这在一定程度上限制了氨氯地平的普及。以下是专利中部分合成方 法关键步骤的示意图及简析。 21 2 文献合成方法简介与分析 1 韩国专利( 专利号8 7 9 0 9 ) n 3 c h 2 c h 2 0 h ，n a h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t h f n 3( + 旺。 9 n 3 h a n t z s c hr e a c t j o n 1 9 郑州大学2 0 0 6 年硕上研究生学位论文氨氯地平台成工艺研究 特点：以叠氮基作为氨基的潜在官能团，最后通过还原生成氨基，但叠氮化 合物性质不稳定，后处理时存在安全问题，而不适宜大规模生产；环合收率也较 低。 ， 2 韩国专利( 专利号8 6 1 9 2 1 ) o n 旦型! 塑! ! ! ! ! ! ! 譬 2 5 。 c o o e t + i l + n h 2 堕竺唑里+ a i n j 。d i p i n e 特点：以邻苯二甲酰基作为氨基保护基，该法保护基原料易得，三元环合， 反应收率较低。 3 韩国专利( 专利号8 7 9 0 9 ) 一孟。( + 1 0 h a n t z s c hf e a c i 硼 儿 塑型查兰! 塑! 生堡生里塞圭兰垡笙兰皇塑型盟竺塑兰i ；! 堕 ! ! 竺! ! 竺! 竺! ，。1 。d i p i i l e n ( b n ) 2 特点：以二苄基作为氨基保护基，三元环合后，需通过两步还原氢化才可脱 去保护的苄基。总收率接近1 0 ，比前两种方法还低。 4 美国专利( 专利号5 3 8 9 6 5 4 ) o1 n h c p h 3 s u l f o n i ca c i d h a n t z s c hr e a c t i o n 特点：以三苯甲基作为氨基保护基，环合后，以苯磺酸处理，脱保护和 成盐一步完成，这是本路线的优点，但由于保护基团太大，总收率只有7 ，无 生产价值。 5 美国专利咖( 专利号6 0 4 6 3 3 7 ) + c o o m e n h 2 h a n t z s c hf e a c t i o n 兀 望垡生曼羔垫唑! 塑垡翌堕! ! ! ! 丝堡塞 篁塑些! 鱼堕! 苎墅塞 环合收率： x = c j ，收率：4 7 x x = i ，收率：2 2 特点：先以卤素代替氨基，三元环合形成主体结构后，再通过卤素和氨基取 代生成目标分子，当卤素原子为氯时，环合收率较高，但氯不能转化为氨基，只 有在被交换成碘后，才能被氨基取代。可卤素原子为碘时，环合收率较低。 6 世界专利渤( w 0 0 2 0 7 2 5 5 2a 1 ) ，o h o r 29 5 n a h t h f 9 0 洲 化合物a 化合物b 火i 。警 q c 。 c o 玲掣9 一蛐c 化合物。 特点：中间体化合物a 和b 收率较高，该法也是目前文献中环合收率较高的 1 2 郑州大学2 呻6 年硕士研究生学位论文 氨氯地平台成工艺研究 一种，环合收率5 3 ，本路线总收率较高，但起始原料2 ，5 己二酮不易得到。 且化合物c 和产物a m l o d i p i n e 均需过柱分离才能得到。在目前技术条件下，工 业化成本较高。 7 美国专利( 6 7 8 4 2 9 7b 2 ) ，美国专利( 专利号6 6 5 3 4 8 1b 2 ) o o o h o c h 2 c h 2 n h 2 。- - - - - - o c l c h 2 c o c h 2 c 0 0 e t 1 函r 1 cj c h 0 n c h 2 c h 2 0 c h 2 c o c h 2 c 0 0 e t - - 0 h 。舣吼 特点：以邻苯二甲酸酐作为氨基保护基，与第2 种方法起始原料相同，采取 直线式合成，路线较长，缩合与环合步骤没有记载收率。 8 欧洲专利酗( 专利号0 2 1 2 3 4 0 ) 型鲨堕羔兰竺生兰堡主堡茎竺兰! i ! 堡 量塑些兰鱼盛三苎竺塞 c l c l c h 2 c o c h 2 c o o e l c i c h o - h 0 - 、 一n o o c i 型型竺- a m l 。d i p i n e 特点：以邻苯二甲酰基作为氨基保护基，分步环合，直线式合成。与方法7 的差别仅在于邻氯苯甲醛先与4 一氯乙酰乙酸乙酯缩合，再与保护的氨基乙醇形 成醚化物，然后与氨基巴豆酸甲酯环合，其中环合方法与7 法相同。 9 美国专利2 0 0 2 0 0 6 8 8 3 1a 1 ，世界专利吲w 00 0 2 4 7 1 4 嘛旦 h o c h 2 c h 2 n h 2 m o a c h 2 c o c h 2 c 0 0 e 【 一 n a h 郑州大学2 0 0 6 年硕上研究生学位论文氨氯地平合成t 艺研究 o o n c h 2 c h 2 0 c h 2 c o c h 2 c o o e t 南万i c h ，c o o n h 4 h 3 c i 是枇 7 0 特点：保护氨基同2 和7 中方法，生成缩合物与2 和7 不同，我们在实验中 发现，以乙酸铵作为氨化试剂，数据不易重复，产品外观较差。总体上采用部分 会聚式合成，总收率不详。 1 0 美国专利2 1 ( 专利号6 0 4 6 3 3 7 ) o c l “+ 卧 咖b c i o 八 o c i 量一 c ： 一 下 以a 旺 皇型坠兰堡竺旦里堕主型兰垡笙奎 墨壑丝! 鱼堕三苎竺塞 s 0 3 h 碘交换 特点：基本思路同欧洲专利( 专利号0 2 1 2 3 4 0 ) ，形成主体环结构分两步 进行，不同的是，本路线以乌洛托品作为潜在氨基，最后脱保护与成盐一步完成。 总收率不详。 2 2 本文合成路线及选择依据 2 2 1 本文所用合成路线 我们选择的合成路线如图1 所示 0 0 日o o c n u o 专商卜 o 炙成心 沏最 眦 磨 西 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论文 氨氯地平台成工岂研究 旦型生卜a m l o d j p i n e c 2 冯o h ! ! 些! ! ! ! ! ! ! ! 呈生! ! ! ! ! ! ! a i n l o d i d i n es a l t 图1 本文所用合成路线 f i g1 t l l es y n t h e t i cm u t ei nt l l i sa n i c l e 具体过程，分为氨基保护、醚化、氨化、缩合、环合、脱保护和成赫七步 依次分述如下： 1 氨基保护( 邻苯二甲酸酐和乙醇胺缩合) o h o c h 2 c h 2 n h 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - o n c h 2 c h 2 0 h 0 化合物1 2 醚化( 化合物1 和4 氯乙酰乙酸已酯反应) n a h n c h 2 c h 2 0 h + a c h 2 c o c h 2 c 0 0 e l - o 化合物2 3 氨化( 醚化物和氨气在低温下反应) o 0n 墨。管 化合物3 ( 醚化物) 0 o 4 缩合( 邻氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯缩合) o 删删邸h z 炙成叱 n c h 2 c h 2 0 c h 2 火 ，c ： 化合物4 ( 氨基物) 郑州大学2 0 0 6 年硕上研究生学位论文 氨氯地平台成工艺研究 c i c h o 5 环合( 化合物4 和化合物5 反应) o 呲员巍 化合物5 ( 缩合物) 6 脱保护( 化合物5 和甲胺反应) 7 成盐( 以苯磺酸盐为例) c h 3 n h 2 化合物6 ( 环合物) 化合物7 ( 氨氯地平碱) 化合物8 ( 氨氯地平盐) 2 2 2 合成路线的选择依据 从对文献分析可以看出，氨氯地平合成中关键有三点：( 1 ) 氨基的合 成( 保护) ；( 2 ) 侧链中醚键的生成；( 3 ) 提高环合收率。下面结合氨氯地平合 肌 西 郑州大学2 0 0 6 年硕士研究生学位论立 氨氯地平合成工艺研究 成中三个关键点，分析我们选择此合成路线的依据。 2 2 2 1 氨基的合成( 保护) 对氨氯地平来说，氨基的合成其实指的是氨基的保护和脱保护。邻苯二甲 酰胺保护基的特点是易于制备且性质稳定，不受催化氢化、h 2 0 2 氧化、n a n h 3 还原醇解等影响。本路线选择邻苯二甲酸酐作为氨基的保护基，最主要的优点是 易于制备、纯化和干燥。制备1 过程中即使有过量的邻苯二甲酸酐或乙醇胺，在 用水进行重结晶时，也很容易除去，因为邻苯二甲酸酐与热水反应生成易溶于水 的邻苯二甲酸，乙醇胺易溶于水。化合物1 可以通过在水中重结晶得到很纯的不 含结晶水的产品。另外化合物1 性质稳定，对热不敏感，不吸湿，且熔点高达 1 9 2 ，可以很方便地在烘箱中干燥。这一点对下一步用n a h 制备醚化物，要求 体系严格无水来说，是至关重要的。世界专利日( w 0 0 2 0 7 2 5 5 2a 1 ) 中，氨 基保护物的生成和醚化步骤收率都较高，但其氨基保护物常温下呈油状。纯化和 彻底干燥比较复杂。这增大了生产成本，限制了它在生产中的应用。脱去邻苯： 甲酰胺保护基的方法有肼解法、n a b h 4 i p r 0 h h 2 0 及c h 3 n h 2 e t o h 等分解法 伸1 。肼易燃且有毒，n a b h 。法成本较高，我们选择甲胺作为氨基的脱保护试剂。 2 2 2 2 醚键的生成 醚键的生成方法相对较少，w i l l i a m s o n 法般在碱性条件下进行，而醇脱水、 醇与烯烃加水则要求体系为强酸性，而反应物对强酸强碱敏感，尤其是4 一氯乙酰 乙酸乙酯，在酸、碱催化下很快变质。环氧乙烷法有时也用来合成醚键，但至少 b 酮酸酯中的a h 也会与之发生我们不期望的副反应。目前，只好选用还原性 极强而碱性相对较弱的n a h 。 2 2 2 3 提高环合收率 当醛( r c h o ) 和两种b 一酮酸酯a ( r l c o c h 2 c o o r 2 ) b ( r 3 c o c h 2 c o o r 4 ) 合成1 ，4 一二氢毗啶化合物时，有一个经验规律：a 和b 分子越相似，三元环合 时收率越高。当r 1 = r 3 ，r 2 = r 4 时，实际是1 m o l 醛和2 m o 墉或b 两种物质之 间的三元环合，生成分子对称的1 ，4 二氢吡啶类化合物。当a 和b 分子不同时， 三元环合会生成取代基对称的副产物。当a 和b 分子差别较大，由于分子反应 活性差异或空间位阻不同，生成副产物的比例增大。这种情况下，一般可通过分 1 9 郑州人学2 0 0 6 年硕上研究生学位论史氨氟地平合成工艺研究 步反应来增大不对称酯的合成收率，但分步反应拉长了反应链，增大了分离纯化 等后处理部分的工作量，在实际生产中，要综合考虑各种因素，决定取舍。本路 线中乙酰乙酸甲酯和氨基物( 化合物4 ) 分子差别较大，三元环合收率不高，我 们采取分步反应来生成1 ，4 。二氢毗啶环。 另外，本合成路线的优点还有路线简洁，成本较低，中间体不需过柱子分离， 比较适合工业生产采用。 2 3 本文所用合成方法及影响因素探讨 2 3 1 n 一2 一羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成( 氨基保护) 2 3 1 1 反应方程式1 1 o + h 2 n c h 2 c h 2 0 h - - o h 一o h + h 2 0 2 3 1 2 乙醇胺的重蒸 在1 0 0 锄3 圆底烧瓶中加入约5 0c m 3 乙醇胺，用减压蒸馏装置，油浴加热， 控制油温9 0 左右，收集3 6 4 0 馏分( 2 3 m m h g ) ，得无色粘稠液体约4 0 c m 3 。 2 3 1 3 实验操作 在装有冷凝管、温度计( 0 2 0 0 ) 、和机械搅拌的2 5 0c m 3 三口瓶中加入 5 0 甙o 3 4 m 0 1 ) 研细的邻苯二甲酸酐和2 2 7 9 ( 0 3 7 m 0 1 ，2 2 4c m 3 ) 新蒸的乙醇胺，搅拌 下缓慢加热，当温度升至1 3 0 左右，拆下冷凝装置，敞开一口反应，继续加热， 控制温度在1 5 0 1 6 0 之间，反应1 5 小时，此时，反应体系已成亮黄色透明粘 2 0 郑州大学2 0 0 6 年顾十研究生学位论文氨氯地甲合成工兰研究 稠液体，趁热将此粘稠液体倒入盛有2 0 0c m 3 9 0 9 5 热水的烧杯中，( 不可太快， 以免热水暴沸溅出) ，室温静置，片刻，即有大量晶莹正方片状晶体析出，待其 冷至室温，将烧杯放冰箱中冷藏( 2 3 ) 1 小时，抽滤，3 x 5 0c m 3 蒸馏水洗涤， 烘箱中1 0 5 干燥至恒重，得亮白色晶体6 2 1 9 ，收率9 5 6 ，熔点1 2 9 1 3 0 。 ( 文献7 1 熔点1 2 8 ，收率9 5 ) 。 2 3 1 4 影响反应的因素 1 加热 制备化合物n 一2 羟乙基邻苯二甲酰亚胺时，开始阶段加热须格外小心，由 于邻苯二甲酸酐和乙醇胺混合后两者即迅速反应并放出大量的热，通常，反应放 出的热可使体系升温至1 0 0 左右( 与投料量和邻苯二甲酸酐颗粒大小有关) 。 般来说，体系温度在1 0 0 以下，反应混合物呈糊状，邻苯二甲酸酐和乙醇胺是 囤液两相界面反应，1 l o 左右( 邻苯_ 二甲酸酐熔点