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(有机化学专业论文)非甾体抗炎药达布飞龙和生物碱常山酮的合成.pdf.pdf 免费下载
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原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名:垣型塑日期:2 曼:互:兰兰 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许 论文被查阅和借阅:本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部 分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名:麓l 蹲师签名磷期:越5 山东大学硕士。学位论文 摘要 本文由以下两部分组成: i 非甾体抗炎药达布飞龙的合成; 生物碱常山酮的合成 第一部分:达布飞龙( 也称达布非隆) ,其化学名称为:甲磺酸( z ) - 5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) - 4 - - 羟基苯基 亚甲基卜2 一亚氨基一4 一噻唑啉酮盐,或 ( z ) - - 5 - ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基卜2 一亚氨基一4 一噻唑啉 酮甲磺酸盐,是由美国华纳一兰伯特公司开发研制的,用于治疗类风湿关节炎 ( r a ) 和骨关节炎( o a ) 的一种新型非甾体抗炎药物关于达布飞龙的合成,可 用2 - - 亚氨基噻唑啉- - 4 - - 酮与3 ,5 一二叔丁基一4 一羟基苯甲醛反应制得( z ) - 5 - ( 3 ,5 一二叔丁基) - 4 - 羟基苯基 亚甲基 一2 一亚氨基一4 一噻唑啉 酮( c i 一1 0 0 4 ) 为关键步骤但此法繁琐,总产率低,且受专利保护我们采 用了一条新的合成路线,以3 ,5 一二叔丁基一4 一羟基苯甲醛,氯乙酰氯和硫 脲为原料,采用“一锅法”制备得到c i - - 1 0 0 4 。与现有技术相比,工艺更简 单,产率更高而且,合成过程中,我们使用类似操作还制得了他唑非隆 ( t a z o f e l o n e ) 的关键中间体c i - - 9 8 7 。产物结构经过1 h n m r ,1 3 c n m r ,d e p t , h - h c o s y ,h s q c 。删b c ,i r 和晒验证 第二部分:常山酮( 化学名称:3 一 3 一 3 ( s ) 一羟基一2 ( r ) 一哌啶基 - - 2 - - 氧代丙基】- - 7 - - 溴- - 6 - - 氯一3 ,4 一二氢喹唑啉- - 4 - - 酮) ,及与其结构 类似的天然产物退热碱( 化学名称:3 一 3 一 3 ( s ) 一羟基一2 ( r ) 一哌啶基 - - 2 - - 氧代丙基】一3 ,4 一二氢喹唑啉- - 4 - - 酮) 和异碱退热碱( 化学名称:3 一 ( 3 a s ,7 a s ) 一2 一羟基全氢化 3 ,2 - b 吡啶并呋喃基一2 一甲基 一3 ,4 一二 氢喹唑啉一4 一酮) 是上个世纪发现的具有优良生物活性的生物碱,其中常山 酮已用作鸡饲料添加剂用来防治鸡球虫病,并处于治疗人类硬皮病的l 晦床研 究;退热碱和异碱退热碱具有优良的抗疟活性,并至今未见耐药性的产生 它们的绝对构型直到上个世纪9 0 年代才为人们所确定由于自然资源的匮乏, 山东大学顾士学位论文 它们的化学合成,尤其是不对称合成引起了人们的广泛关注。我们通过对常 山酮的合成,探索出一条适合于具有类似结构化合物的工业合成的路线:以3 一羟基吡啶为原料,经过成季胺盐、o 一烷基化、还原、交换保护基、重排、 还原和环化7 步反应制得关键中间体( 3 a s ,7 a s ) 一2 一溴甲基【3 ,2 - b 】六氢吡 啶并呋喃基一4 ( 2 田一甲酸苯酯,并以问溴苯胺为原料,制备了6 一氯- - 7 - - 溴 喹唑啉一4 一酮,进而合成了( 3 a s ,7 a s ) 一2 - 羟基一2 一【( 6 一氯一7 一溴喹唑啉 - - 4 - - 酮基) 亚甲基】 3 ,2 - b 】六氢吡啶并呋喃基- - 4 ( 2 h ) 一甲酸苯酯。所有中 问体的结构都经过h n m r 验证此法具有原料便宜易得,反应条件温和,操作 简单,所用试剂对环境友好等优点,适合于工业化生产。 热碱 关键词:非甾体抗炎药达布飞龙他唑非隆常山酮退热碱异退 2 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h i sp a p e ri sm a d eu po ft h es y n t h e s i so ft h en o n - s t e r o i d a la n t i - i n f l a m m a t o r yd r u g s ( n s a i d s ) d a r b u f e l o n ea n da l k a l o i dh a l o f u g i n o n e t h ef i r s tp a r ti so nt h es y n t h e s i so fd a r b u f e l o n e ,w h o s ec h e m i c a ln a i n ei s ( z ) 5 【3 ,5 一b i s ( 1 ,i - d i m e t h y l e t h y l ) 仙y d r o x y p h e n y l j m e t h y l e n e - 2 i m i n o - 4 - t h i a z o l i d i n o n e ,m e t h a n e s u l f o n a t es a l t i t i st h ep r o d u c to ft h ew a r n e r - l a m b e r t c o m p a n yf o rt r e a t m e n to fo s t e o a r t h r i t i s ( o a ) a n dr h e u m a t o i da r t h r i t i s ( r a ) t h e s y n t h e s i sm e t h o d ,i nw h i c ht h ek e yi n t e r m e d i a t e ,( z ) - 5 - 3 ,5 - b i s ( 1 ,1 - d i m e t h y l e t h y l ) - 4 - h y d r o x y p h e n y l m e t h y l e n e 一2 一i m i n o - 4 - t h i a z o l i d i n o n e ( c i - 1 0 0 4 ) ,i sp r e p a r e d f r o m3 , 5 一d i - t e r t - b u t y l - 4 h y d r o x y b e n z a l d c h y d ea n d ,p s e u d o t h i o h 3 7 d a n t o i n , h a sa l o wy i e l da n di sp r o t e c t e db yp a t e n t s ow ed e s i g n e das i m p l ea n dn e wo n e 。w h i c h e m p l o y e d3 ,5 - d i t e r t - b u t y l 4 一h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ,c h i o r o a c e q l c h l o r i d ea n d t h i o u r e a r a wm a t e r i a l sa n da f f o r d e dah i g l l e ry i e l d b e s i d e s ,w eg o tt h ek e y i n t e r m e d i a t ec i - 9 8 7o ft a z o f e l o n ew h i c hi san e wi n f l a m m a t o r yb o w e ld i s e a s e a g e n tt h r o u g hs i m i l a rp r o c e s s t h eg t r u o t u r e so ft h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e d b y1 m 蝴r1 3 c n m d e p t , h h c o s s q c ,h m b c ,瓜a n dm s t h eo t h e rp a r ti so nt h es y n t h e s i so fa l k a l o i dh a l o f u g i n o n e h a l o f u g i n o n e , w h o s ec h e m i c a ln a m ei s3 - 【3 - 【3 ( s ) h y d r o x y p i p e r i d i n - 2 ( r ) 一y l 】- 2 一o x o p r o p y l 】 一7 - b r o m o 6 - c h l o r o - 3 ,4 - d i h y d r o q u i n a z o l i n - 4 - o n e ,a n df e b r i f u g i n e ,w h o s ec h e m i c a l n a m ei s3 - 【3 - f 3 ( s ) - h y d r o x y p i p e r i d i n - 2 ( r ) - y l 】。2 - o x o p r o p y l 3 ,4 - d i h y d r o q u i n a z o l i n - 4 - o n e ,a n di s o f e b f i f u g i n e ,w h o s ec h e m i c a ln a m ei s3 - ( 3 a s ,7 a s ) 2 一 h y d r o x y p e r h y d r o f u r o 【3 ,2 - b 】p y t i d m 2 y l m e t h y l - 3 ,4 - d i h y d r o q n i n a z o l i n - 4 - o n e , w e r ed i s c o v e r e d 勰a l k a l o i d sw i t he x c e l l e n tb i o l o g i c a la c t i v i t yi nl a s tc e n t u r y h a l o f u g i n o n eh a sb e e nu s e da sa na n t i p a r a s i t i cf e e da d d i t i v ef o rt h ep r e v e n t i o no f c o c c i d i o s i si np o u l t r yp r o d u c t i o na n di sn o wu n d e r g o i n gc l i n i c a lt r i a l sf o r t r e a t m e n to fs c l e r o d e r m ai nh u m a n f e b f i f u g i n ea n di s o f e b f i f u g i n ee x h i b i tp o t e n t a n t i m a l a r i a la c t i v i t ya n d , t od a t e ,n op a r a s i t er e s i s t a n c et oh a sb e e nr e p o r t e d 一一业查! ! 塑主兰堡丝苎 s i n c en a t u r a ls o u r c e sa r er a t h e rl i m i t e d , t h e r eh a sb e e ns t r o n gd e m a n d o nc h e m i c a l s y n t h e s i s ,e s p e c i a l l ya s y m m e t r i cs y n h e s i s i nt h i sp a p e r , an o v e la n da p p l i c a b l e s y n t h e t i cm e t h o do ft h e mw a sd i s c r i b e d 3 - h y d r o p y r i d i n ew a se m p l o y e da sr a w m a t e r i a la n da f f o r d e do a s ,7 a s ) - p h e n y l 2 - ( b r o m o m e t h y l ) h e x a h y d r o f u r o 3 , 2 b 】 p y r i d i n e - 4 ( 2 h ) - c a r b o x y l a t et h r o u g hn - a l l y l a t i o n , 0 a l l y l a t i o n , r e d u c t i o n , r e p l a c e m e n to f p r o t e c t i v eg r o u p , r e a r r a n g e m e n t , r e d u c t i o na n d c y c l i z a t i o n ;7 b r o m o 舌 c h l o r o 。3 ,4 d i h y d r o q u i n a z o l i n - 4 - o n ew a sp r e p a r e df r o mm - b r o m o a n i l i n e ;a n dt h e n ( 3 a s ,z a s ) 一p h e n y l2 - h y d r o x y - 2 一【( 钿x o - 3 ( 4 h ) q u i n a z o l i n y l ) m e t h y l h e x a h y d r o f u r o 3 ,2 b p y r i d i n e 4 ( 2 h ) - c a r b o x y l a t ew 弱p r e p a r e d t h es t r u c t u r e so fa l l i n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 卜n 偶t h eo p e r a t i o ni ss i m p l ea n da l lr a w m a t e r i a l sa c h e a pa n df r i e n d l yt ot h ee n v i r o n m e n t , s ot h er o u t ei ss u i t e df o r i n d u s t r i a l i z a t i o n k e yw o r d s :n o n - s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r y d r u g sd a r b u f e l o n et a z o f e l o n e h a l o f u g i n o n ef e b r i f u g i n ei s o f b b r i f l l g i 山东大学硕士学位论文 第一部分达布飞龙( d a r b u f e l o n e ) 的合成 第一章前言 达布飞龙,也称达布非隆,其英文名为d a r b u f e l o n e ,化学名称为:甲磺酸 ( z 一5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基卜2 一亚氨基- 4 - 噻唑啉酮 盐,或( z ) 一5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基卜2 一亚氨基一4 一噻 唑啉酮甲磺酸盐,结构式如下: c h 3 s 0 3 h h 2 c ( c h 3 ) 3 分子式为c 。出。2 n :o :s c k 0 3 s ,分子量为4 2 8 5 7 1 2 ,c a 登录号为1 3 9 3 4 0 - 5 6 - 0 , 其自由碱代号为c i 一1 0 0 4 ,c a 登录号为1 3 9 2 2 6 - 2 8 - i 达布飞龙是用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的一种新型非致溃疡性 的非甾体抗炎药物,目前正处于期临床 1 1 炎症病理过程简介 炎症( i n f l a m m a t i o n ) 是最重要的基本病理过程之一炎症产生时,可以 出现红、肿、热、痛和功能障碍等局部表现,并伴有体温升高、血液自细胞 数目变化等全身症状许多疾病的发病过程都有炎症介质的参与,如类风湿 性关节炎、骨关节炎、风湿热、哮喘、慢性阻塞性肺部疾患、创伤,烧伤、 内毒素休克、阿尔茨海默病,甚至心衰等“1 炎症的病理过程比较复杂,其作用机理与花生四烯酸( 从) 代谢、炎性细 胞功能和自身免疫过程有关,这些过程相互关联,相互影响,通常认为花生 四烯酸代谢在这些过程中起主要作用。花生四烯酸是一类重要的不饱和脂肪 酸,为哺乳动物组织中细胞内膜磷脂的构成成分当各种致炎因素和免疫原 5 山东大学硕士学位论文 刺激组织细胞时,导致细胞膜发生紊乱,膜磷脂酶a :( p l a :) 被激活,水解细胞 内膜磷脂从而释放出游离的花生四烯酸。其生化途径代谢有环氧酶( c o x ) 和脂 氧酶( l o x ) 两种”从的代谢产物与炎症症状密切相关,因此阻断a a 的代谢就 能抑制炎症介质p g s 、l t s 的生成从而达到减弱炎症的目的 花生四烯酸可经环氧酶( c o x ) 生化途径代谢经c o x 代谢后的产物为前列 腺素( p g s ) ,血栓素( t x a :,t x b :) 和前列环素( p g l 2 ) ,它们与炎症的发生和发展 有着密切关系。其中p g e 2 、p g f 2 、p g i :、p g d :等主要作用于微循环,改变血管 通透性,使其它介质引起痛觉致敏p g e :还是己知的最强致热物质之一。但是 对具有保护作用的前列腺素合成的抑制可能导致胃肠道及肝肾损害等毒副作 用。t x a :在c a + 的参与下,使腺苷酸环化酶受抑制,导致血小板收缩和聚集, 自细胞趋向性增加,并降低血小板内的c a m p ( c y c l i ca d e n o s i n em o n o p h s p h a t e ) 水平,造成炎症发展而p g i2 贝| | 具有t x a :的相反功能,使血管扩张并抑 制血小板的聚集。环氧化酶( c o x ) 催化花生四烯酸合成前列腺素,其活性对控 制前列腺素物质的合成有着重要作用。近年来发现c o x 有3 种同功酶,即组成 性c o x l 和诱导性c o x 一2 及c o x 一3 在生理情况下,大数组织和细胞如胃粘 膜、肾脏和血小板,c o x 一1 活性占主导c o x 一1 与细胞内环境稳定和生理刺 激引起前列腺素合成有关前列腺素的合成对于调整细胞的体内平衡有重要 作用,如肾脏的血流量,前列腺素还有保护作用如生成胃粘膜。而c o x 一2 由 炎症诱导产生,当细胞暴露于炎性物质中后,c o x 一2 表达显著增加,在慢性 炎症中,伴随前列腺素的过度生成,c o x 一2 活性增加c 0 x 一2 是非甾体抗炎 药( n s a i d s ) 的治疗作用( 抗炎) 的靶酶,c o x 一1 的抑制和n s a i d s 的副作用有 关c o x 一3 是c o x 一2 的异构体,c o x 一3 蛋白在体和离体实验中均产生一些具 有抗炎活性的因子,如p g d :、p g f 2 人的c 0 x 一3 转录本大小是5 2 k b ,编码序 列在第9 号染色体上,主要表达在大脑和心脏,而以大脑的表达水平最高c o x - - 3 产生p g e :的活性是c 0 x 一1 的l 5 ;而且和c 0 x l 不同,c o x 一3 有独特的活 性中心 花生四烯酸也可经脂氧酶( l o x ) 生化途径代谢l o 代谢物白三烯与1 2 - - h e t e ( 1 2 - - h y d r o x y e i c o s a t e t r a e n o i ba c i d s ) 可调节白细胞的功能,改变自细 胞的趋向性其中l t b ( 1 e u k o t r i e n eb 。) 是已知最强的白细胞趋向因子,能 6 山东大学磺士学位论文 促进白细胞发生趋化聚集,粒细胞脱粒并使肉皮粘连以及超氧阴离子增多 l t c 、l t d , 、l t e ( 1 e u k o t r i e n ec 、d e 。) 是过敏性慢反应物质( s r s - a ) 的主 要成分,能增加血管通透性,促进血浆渗出 花生四烯酸可通过c o ,l o 两条途径代谢,它们代谢产物间存在着一定平 衡制约关系因此,单纯抑制其中一条代谢途径将引起大量的花生四烯酸进 入其它代谢途径,从而造成炎症进一步发展事实上c o l o 双重抑制剂和5 一 l o 选择性抑制剂是近年来国内外医药工作者的重点研究方向之一 1 2 非甾体抗炎药 1 2 1 非甾体抗炎药概述m 嘲 非甾体抗炎药( n o n s t e r o i d a la n t i i n f l a m m a t o r y d r u g s ,n s a i d s ) 是 指一类具有解热,镇痛和消炎作用的而非类固醇结构的药物i l ,这样命名是为 了把它们与抗炎的糖皮质激素和非麻醉性阿片类镇痛剂区别开来它是临床 上广泛应用的一类解热镇痛的药物,早在人们使用柳皮退热进而提取出乙酰 水杨酸即日前普遍使用的阿司匹林后,非甾体家族不断添加新成员,今天非 甾体抗炎药逐渐成为全球处方中最常见的药物之一,目前已有百余个品种上 市,是全球处方量最大,最畅销的的药物之一,在内、外、妇、儿科广泛使 用,在风湿病临床中占有很重要的地位 , 1 8 9 8 年,由德国拜耳药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节 炎的治疗药物虽然其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠 道副作用,阿司匹林作为非甾体抗炎药的原形药物,至今仍被广泛用于抗凝治 疗1 9 5 2 年,保泰松( 苯丁唑酮) 问世,成为第一个被命名的非甾体抗炎药 因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达3 0 多年至2 0 世纪8 0 年代,因相关的不良反应,如粒细胞和血小板减少,甚至再生障碍性贫血等 不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1 9 6 3 年,吲哚乙酸类n s a i d s 的代表药消 炎痛上市,虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强,但因胃肠道、肝脏和肾脏等 毒副作用仍然很严重而逐渐被淘汰2 0 世纪6 0 年代后出现的吲哚美辛( 消炎痛) 是非甾体抗炎药历史上的重大突破,由于其具有强大的抗炎镇痛作用,至今 7 山东大学硕士学位论文 仍不失为强直性脊柱炎缓解症状的首选药物2 0 世纪7 0 年代以来,出现了很 多新能j n s a i d s 药,如布洛芬、酮基布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生、尼美舒利、 美洛昔康、萘丁美酮等这些药物由于结构的改进,较原来药物的不良反应 相对减少,而疗效无明显降低它们既可保持良好的疗效,又能明显降低药 物不良反应的发生率和严重程度,受到医生和病人的偏爱 i 2 2 非甾体类抗炎药的作用机制及分类 非甾体类抗炎药目前被广泛地运用于疼痛和类风湿等多种炎症性疾病的 治疗,虽然化学结构各异,但抑制花生四烯酸的代谢酶环氧酶( c o x ) 活性,减 少花生四烯酸转变成前列腺素,血栓素、前列环素等炎症介质是它们的共同 作用机制“1 其可能的作用机制如图l 所示大多数组织中的磷脂都含有花生 四烯酸磷脂经磷脂酶a 2 作用,产生游离花生四烯酸。花生四烯酸经过脂氧合 酶作用,产生白三烯花生四烯酸经过环氧化酶作用催化加入氧分子,形成 前列腺素p g g :同时环氧化酶分子也有内过氧化物合酶活性,它可以催化p g g 。 的1 5 - - 过氧化氢基还原,形成1 5 - - 羟化合物p g h :,p g h 在异构酶作用下生成 p g e ,在血栓素合成酶作用下生成血栓素t x a 和血栓素t x b 而n s a i d s 主要是通 过抑制环氧化酶、阻断前列腺素和血栓素t x a 的产生而起到抗炎、镇痛、退热、 抗血小板聚集等作用婀除此之外,非甾体抗炎药的作用机制还包括:解除氧 化磷酸化偶联;从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;抑制溶酶体酶释放; 抑制补体活化;拮抗激酶活性及其产生;抑制氧自由基产生;抑制白细胞聚 集和黏附p 蝽 8 山东大学硕士学位论文 白三烯 化酶 环状内过氧化物( p g f ,p g h :) 成酶v 止 血栓索a 2 0 血栓素1 1 2 同功酶_ , z 呱 前列环索氯自由蓦 上 6 - m - p g e k 一还原酶 p g f = 田1 非甾体抗炎药可能的作用机制 n s a i d s 分类方法很多一种方法是根据其半衰期长短分为长半衰期的和 短半衰期的,前者如吡罗昔康、萘丁美酮等:后者如布洛芬、双氯芬酸钠等 也可以根据对c o x 抑制特性将n s a i d s 分为四类: 第一类:c o x l 倾向性抑制剂,如小剂量肠溶性阿司匹林: 第二类:非选择性c o x 抑制剂,如吲哚美辛、双氯芬酸等; 第三类:选择性c o x 一2 抑制剂,如美洛营康等; 第四类:c o x 一2 特异性抑制剂,包括罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔 还可以根据它们的化学结构特点分为f i i :水杨酸类,如阿司匹林;毗唑酮 类,如保泰松、羟基保泰松;羧酸类;苯丙酸类,如布洛芬、萘普生;苯乙酸 类,如双氯芬酸;吲哚类,如吲哚美辛,阿西美辛:灭酸类,如氟氯那酸;烯醇 酸类,如美洛昔康;磺酰苯胺类,如尼美舒利;昔布类,如塞来昔布、罗非昔布 此外,还有一些药物不能归纳入这八种,如尼美舒利、萘丁美酮等化学结 构分类与其疗效和不良反应并无关系 1 2 3 非甾体抗炎药的应用及不良反应 n s a i d s 是一类非同质且具有不同药理作用机制的化合物,它们对控制类 风湿性关节炎等炎症免疫紊乱性疾病有一定效,其临床药理特征为:起效迅 9 山东大学硕士学位论文 速,可减轻炎症肿胀,缓解疼痛和改善功能,但无病因性治疗作用,不能根 治,也不能防止疾病的发展及合并症的发生,停药后不久可出现“反跳”或 症状的再现由于这类药具有确切的镇痛、消炎、解热疗效,所以一直作为 临床抗风湿病的药物应用加上这类药的不成瘾性和不依赖性使其在临床的 应用占有重要地位n 对随着此类药物的临床使用及药理学研究进展,其临床 治疗范围不断扩展“”,具体表现在; 1 在眼科中的应用 2 抗肿瘤的应用 3 预防胆结石复发 4 促进受损关节软骨的修复 5 预防血管栓塞作用 6 延缓老年痴呆病( a l z h e i m e r 病) 7 预防妊娠高血压综合征 非甾体抗炎药常见的不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和 过敏反应等 1 胃肠道不良反应:它是非甾体抗炎药最常见和最重要的不良反应,包 括消化不良,胃和十二指肠溃疡及下消化道溃疡,出血等非甾体抗炎药造 成胃肠道损害的机制包括局部和全身作用局部损害是非甾体抗炎药对黏膜 细胞直接损伤的结果;全身作用是通过抑制环氧化酶,而抑制胃肠道黏膜前 列腺素产生,是造成溃疡形成的最重要的因素。临床研究表明长期服用阿 司匹林、消炎痛等传统非甾体类抗炎药时往往会产生多种副作用,易引起患 者恶心、呕吐、上腹不适,甚至导致胃溃疡、胃出血等副反应- 据统计。 英国平均1 2 0 0 人服用n s a i d s 超过2 个月,就有1 人死于该药引起的胃肠道合并 症,据此估计每年全英有20 0 0 人因此而死亡【1 6 1 由于临床常用的非甾体抗 炎药物同时抑制了c o x l 和c o x 一2 ,常引起胃肠道溃疡和肾毒性等毒副作用 对c o x 2 的选择性抑制可以解决一般非甾体抗炎药的胃肠道副作用问题为 此,人们研究开发了可以选择性地抑制c o x - 2 的新物质 2 肝毒性“”“:非甾体抗炎药造成的肝毒性表现包括从肝转氨酶升高到 致命性肝功能衰竭,最常见的是转氨酶升高如果及时停用非甾体抗炎药, l o 山东大学硕士学位论文 通常在几天到几周内好转 3 肾毒性钉删:高达5 服用非甾体抗炎药的患者会发生有临床表现的 肾脏不良反应,最常见的表现是外周水肿 4 心血管系统不良反应1 2 1 1 1 2 2 【划1 2 4 1 嘲:非甾体抗炎药造成的心血管损伤 是人们最近比较关注的问题,包括高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死 1 2 4 非甾体抗炎药的发展前景 尽管对于非甾体抗炎药,人们已经比较了解它们的作用机制,疗效和不 良反应,但是还有很多问题没有解决比如,c o x 一3 的很多生理病理学意义; 非甾体抗炎药在肿瘤和老年性痴呆中的疗效还有很多争议,需要进行更多的 临床实验和动物实验;c o x 一2 抑制剂心脏毒性的确切机制等都有待进一步探 讨n s a i d s 的发展方向可总结为: 1 选择性c o x 一2 抑制剂 抑制c o x 一2 与抗炎作用有关,抑制c o x l 则与胃肠的副作用有关,因而 选择性c o x 一2 抑制剂成为副作用小的n s a i d s 的重要研究发展方向,现已知有 尼美舒利、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布( c e l e c o x i b ) 等 2 一氧化氮释放型n s a i d s n o 是一种信使物质,参与体内多种生理功能的调节,在胃肠道系统中, n o 发挥着与p g s 相似的调节粘膜完整和粘膜血流量作用,可抑制胃酸分泌,促 进粘液分泌,直接促进溃疡愈合一氧化氮释放型n s a i d s 就是基于n 0 药理学 研究的基础,根据拼合原理发展起来的一类新型的n s a i d s 由阿司匹林衍生 得到n oa s p i r i n 也具有良好的抗炎和抗血栓作用,但对胃肠道的损害较原药 明显减小。n on s a i d s 将可能成为治疗风湿性、类风湿性关节炎等疾病的重要 药物 。 3 选择性c o x 一2 5 一l o x 双重抑制 研究表明,n s a i d s 可阻止花生四烯酸( 从) 受c o x 催化变成p g s ,因p g s 减少 而引起正或副作用,从的两条代谢途径存在一定的平衡关系,c o x 活性被抑制 后,5 - l o x 的活性增强,其代谢产物白三烯产生增多等,自三烯亦为一类重要 的致炎物质,因而一个较全面的n s a i d s 应对c o x 一2 和5 一l 0 x 双重抑制,如替 山东大学磺士学位论文 尼达普( t e n i d a p ) ,临床试验表明,其对r a 有明显疗效,明显优于双氯芬酸和 萘普生,不良反应较少,主要表现为胃肠不适 1 3 达布飞龙简介 达布飞龙是由美国华纳一兰伯特( w a r n e r - l a m b e r t ) 公司开发研制的, 用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎的一种新型非甾体抗炎药物它属于噻唑 酮双特丁基酚类化合物,是一种5 一脂氧化酶( 5 一l o x ) 和环氧化酶一2 ( c o x 一2 ) 双重抑制剂,为一种非致溃疡性抗炎药一项对d a r b u f e l o n e 与c o x 作用的具体 研究吲表明,该化合物可抑$ i j c o x - 2 活性,而对c o x l 几乎无作用,且对c o x 和5 一l o x 表现出一种平衡的抑制括性,此外该化台物还能抑制磷酸二酯酶 的活性,进而抑制内毒素诱导的肿瘤坏死因子的释放试验显示,d a r b u f e l o n e 抑制c o x 一2 的i c “为0 4 8 u m o l l 一,但是不抑制c o x l ;抑制白细胞中c o x 和 5 一l o x 的i 分别为0 7 和1 1u m 0 1 l 一d a r b u f e l o n e 具有优良的药代动力 学性质大鼠口服l ? l m g k g 后其生物利用度为9 9 3 ,血浆半衰期为4 8 4 9 4 , 时,口服与静脉注射无差异,d a r b u f e l o n e 的这一动力学性质在临床试 验中也得到了证实嘲嗍达布飞龙对环氧合酶的抑制具有选择性,对环氧合 酶一j ( c o x 1 ) 几乎无作用,主要作用于环氧合酶一2 ( c o x - 2 ) ,这使该品基 本无胃肠道副作用达布飞龙的主要适应症为类风湿性关节炎和骨关节炎, 此外还能用于治疗哮喘、阿尔茨海默氏病、中风、多发性硬化等该品的双 重抑制作用确定它有强效作用及独特优越性,使其成为值得关注开发的产品 达布飞龙用于类风湿性关节炎( r a ) 治疗,己通过期临床试验,效果 良好,现用于r a 和骨关节炎( o a ) 的期临床试验,胃肠道安全性相当好, 与疗效确切的c o x 一2 抑制剂相似,国外医学界对其给予较高的评价目前, 国内治疗类风湿性关节炎的药物不多,因而这种具有双重抑制作用的新药具 有广阔的应用前景据英国p j b 公司的估计,d a r b u f e l o n e 有5 0 1 0 0 亿美元 的市场空间 关于达布飞龙的合成,中国专利c n1 0 5 5 1 8 0 ( 相应专利:u s 5 1 4 3 9 2 8 , j p 4 2 2 1 3 7 1 ,i e 9 1 1 0 0 6 ,f 1 9 1 1 4 4 3 ,e p 0 4 4 9 2 1 6 ,p t 9 7 1 6 9 ,f 1 1 0 3 5 0 8 b ,c a 2 0 3 9 0 5 6 , e p 4 4 9 2 1 6 ) 公布了其合成方法这些专利中是用2 一亚氨基噻唑啉一4 一酮与3 , :坐奎查兰堕主兰垒丝兰 5 一二叔丁基一4 一羟基苯甲醛和无水醋酸钠在无水乙酸中回流反应2 1 个小时 制得( z ) 一5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基 一2 一亚氨基一4 一噻唑啉酮( e l 一1 0 0 4 ) ,产物再在四氢呋喃中与甲烷磺酸反应得达布飞龙粗 品粗品经甲醇溶解后乙醚助析而得达布飞龙两步总产率为3 3 9 嚅上述方 法中,( z ) - - 5 - - ( 3 ,5 一二叔丁基) - - 4 - - 羟基苯基 亚甲基 一2 一亚氨基一 4 一噻唑啉( c i 一1 0 0 4 ) 的制备方法繁琐,反应时间长,且总产率低虽然人 们对此路线进行了部分改进i i l l1 但收率仍然不能让人满意。 + 玉一c h 3 c 0 0 h ( n 心 c h 3 s o ,, h 图2d a r b u f e l o n e 的专利合成路线 我们在前人工作的基础上,采用了一条新的合成路线,采用“一锅法”。 由易得的基本的化工原料制备( z ) 一5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基 一2 一亚氨基一4 一噻唑啉酮( c i 一1 0 0 4 ) ,与现有技术相比工艺更 简单:经两步反应得到最终产品,缩短了反应时间并能得到更高的产率,两 步反应总收率在5 5 以上而且,合成过程中,我们还制得了他唑非隆 ( t a z o f d o n e ) 的关键中间体c i 一9 8 7 消炎镇痛药他唑非隆在治疗炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和c h r o t m 氏病中 是特别有用的它是一个新的炎性肠疾病药物。它的氧化与人体微粒体细胞色 素氧化酶是有关人们通过研究人体外的他唑非隆两种代谢物对苯二酚、亚 砜代谢物,认为细胞色素氧化酶( p 4 5 0 ) 在肝脏中负责对他唑非隆生物转化 人们还发现c y p 3 a ( 细胞色素氧化酶的一种) 的定量免疫浓度与他唑非隆代 谢物亚砜和对苯二酚的形成速率密切相关。抑制研究表明:一种特殊的c y _ p 3 a 抑制剂三乙酰基竹桃霉素,几乎完全抑制了他唑非隆的两种代谢物的形成, 山东大学硕士学位论文 鼍v 蛩h 心3 。c 、l r - - _ 凸h 。l 苌h “ 山东大学硕士学位论文 第二章达布飞龙( v a r b u f e l o n e ) 的合成 目前,文献报道的达布飞龙的合成方法,其关键步骤均采用了专利保护 的方法,即2 一亚氨基噻唑啉一4 一酮与3 ,5 一:叔丁基一4 一羟基苯甲醛反 应制得c i - 1 0 0 4 ,再与甲烷璜酸反应制得最终产物我们采用了一条新的合 成路线,采用。一锅法”,更简单更高收率的制得了产物 2 1 实验材料 2 ,6 一二叔丁基苯酚c 。如0 分子量2 0 6 3 3 分析纯北京百灵威试剂 公司 六甲基四胺( c h 2 ) 她分子量1 4 0 1 9 分析纯江苏徐州化学试剂二 厂 “ 冰醋酸c h , c o o h 分子量6 0 0 5 分析纯山东中科泰斗化学有限公司 氯乙酸c h 2 c i c o o h分子量9 4 5分析纯广东汕头西陇化工厂 氯乙酰氯c h :c 1 c 0 c 1分子量1 0 1 分析纯中国医药集团上海化学试 剂公司 。 硫脲h 2 n c s n h 2分子量7 6 1 2分析纯天津市河东红岩试剂厂 甲烷璜酸c h , s o , h 分子量9 6 u 化学纯中国医药集团上海化学试 剂公司 碳酸氢钠n a h c o ,分子量8 4 0 1分折纯天津市鑫铂特化工有限公 司 7 三氯甲烷c h c i ,分子量1 1 9 3 8 分析纯山东中科泰斗化学有限公 司 二氯甲烷c h 1 :分子量8 4 9 4 分析纯莱阳经济技术开发区精 细化工厂 无水甲醇c h 。o h 分子量3 2 0 4分析纯山东鲁化生产力促进中心 二甲苯c i h 。分子量1 0 6 1 6分析纯天津市福晨化学试剂 无水乙醚c 。h ,o o 分子量7 4 1 2 分析纯天津市广成化学试剂有限公司 苯c 乩分子量7 8 1 1分析纯中科泰斗化学精细化工厂 l , 山东大学硕士学位论文 无水硫酸钠n a , :s o 分子量1 4 2 0 4 分析纯天津市福晨化学试剂厂 2 2 实验过程 1 3 ,5 一二叔丁基一4 一羟基苯甲醛的合成1 h e x a m e t h y l e n e t e t r a m i n e o 在1 0 0 0 m l 反应瓶中加入7 2 9 ( o 3 5 m o i ) 2 ,6 一二叔丁基苯酚,5 0g ( o 3 5 t 0 0 1 ) 六次甲基四胺,2 0 0m l 冰醋酸及4 0m l 水,n 2 保护下搅拌回流反应到 大量固体生成后,沸水浴加热继续反应3 0 分钟冷却到室温后,冰水洗涤, 滤出固体,固体经苯带水后真空干燥,得7 7g 浅黄色片状结晶,收率:8 5 5 , m p1 8 9 1 9 0 c ( 文献值:1 8 8 1 8 9 c ) 2 ( z ) - 5 - - ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基】亚甲基 - - 2 - - 亚氨 基- - 4 - - 噻唑啉酮( c i - 1 0 0 4 ) 的合成 c ( c h 魄 在干燥的5 0 0 m l 圆底瓶中,加入3 ,5 一二叔丁基- - 4 - - 羟基苯甲醛3 1 5 9 ( 0 1 4 m 0 1 ) ,硫脲l o 5 9 ( 0 1 4 m 0 1 ) ,氯乙酰氯1 5 8 9 ( o 1 4 m 0 1 ) 和苯4 0 0 m l , n z 保护下加热回流反应4 小时,最后水浴加热减压抽干残余物经冰冷的 n a h c o , 水溶液洗涤、水洗后干燥,再用热的c h :c l :2 2 0 m l 洗涤后真空干燥, 得产品( z ) 一5 一 ( 3 ,5 一二叔丁基) 一4 一羟基苯基 亚甲基 一2 一亚氨基 一4 一噻唑啉酮( c i 一1 0 0 4 ) 2 8 7 9 ,产率8 0 6 。 1 6 山东大学硕士学位论文 3 达布飞龙的合成 在2 0 0 m l 二氯甲烷中加入上步产品c i 一1 0 0 4 ( 0 0 6 5 m 0 1 ) 和甲烷磺酸 6 s 6 9 ( 0 0 6 8 m 0 1 ) ,室温下搅拌过夜减压水浴蒸干后固体用无水乙醚洗涤两 次,得最终产品达布飞龙2 5 3 9 ,产率9 1 $ 4 达布飞龙晶体的培养 将无水甲酵与等体积的二甲苯混合,加热煮沸后加入达布飞龙制成过饱 和溶液,快速过滤,滤液陈放于密闭容器中,放置约1 5 天后得到棱柱状晶体 5 他唑非隆( t 锄f e l o u e ) 的关键中间体5 一1 3 ,s 一二( 1 ,l 一二甲基乙基) 一4 一羟基亚苄基】- - 2 ,4 - - 噻唑烷二酮( c i - - 9 8 7 ) 的合成 c ( c h 也 在反应瓶中加入氯乙酸1 0 4 9 ( o 1 l m 0 1 ) ,硫脲8 4 9 ( 0 1 l m 0 1 ) ,3 ,5 一
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