（有机化学专业论文）四种取代四氟苯的合成与研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 本文对四氟苯的胺基、氰基、硝基和羟基四种取代化合物进行了合成研究。 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺是一种重要的医药，农药中间体，以它为原料可以合成多种作为消 炎和抗抑郁症的特效药物，具有良好的医药效果；而2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈则作为药物中 间体和液晶材料中间体有着较大的市场需求。 以2 ，3 ，5 ，6 一四氟苯甲酸为原料合成了2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺和2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈，并对合 成条件进行了研究，为后续的深入研究和工业化生产提供依据。该课题属于医药中间体 的研究领域。本文实验研究部分主要有五个方面：l 、霍夫曼降解法合成2 ，3 ，5 ，6 四氟苯 胺；2 、对2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺的霍夫曼降解动力学进行了实验研究；3 、合成了2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈；4 、合成了2 ，3 ，5 ，6 四氟硝基苯；5 、初步研究了由五氟苯相转移催化法合 成2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚的实验条件。 实验研究结果表明：1 、在2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺的合成中，2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺、氢氧 化钠和次氯酸钠的摩尔比为1 ：2 ：1 ，重排反应温度为0 - - , 5 ( 2 ，水解温度为7 0 - - - 7 5 ，水解脱 羧时间为lh ，所得产物的最终质量收率为7 6 5 ，产物纯度大于9 8 。2 、研究了不同 温度条件下2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺的霍夫曼降解反应动力学，研究表明反应级数为一级 反应，通过计算得到活化能e a - - 5 4 2 x1 0 3j m o l 。3 、在制备2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈中，得到 的较佳的条件是：氯苯为溶剂，氯化亚砜与2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺的摩尔比为1 5 ：1 ， 于9 0 滴加氯化亚砜后，保持回流3 小时。4 、由2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸经硝化、脱羧制得 的2 ，3 ，5 ，6 四氟硝基苯，收率为6 4 6 。5 、由五氟苯相转移催化法合成2 ，3 ，5 ，6 四氟 苯酚的较佳条件是：3 3 6 克五氟苯中加入6 4 4 克( b u ) 栅s 0 4 。，1 6 克5 0 氢氧化钠 溶液和2 5 毫升的环己烷，在5 0 反应2 小时，得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚，收率6 5 。 对本文中合成的产物进行了红外及核磁结构表征。 关键词：2 ，3 ，5 ，6 - n 氟苯胺；2 ，3 ，5 ，6 - n 氟苯甲腈；霍夫曼降解；动力学 四种取代四氟苯的合成与研究 t h e s y n t h e s i sa n dr e s e a r c ho f t e t r a f l u o r o b e n z e n ew i t hf o u rd i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s a b s t r a c t i nt h ep a p e r ，t e t r a f l u o r o b e n z e n e 谢t hf o u rd i f f e r e n ts u b s t i t u e n t s ，s u c ha sa m i d i n e c y a n o n i t r oh y d r o x y l ，w e r es y n t h e s i z e d 2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o a n i l i n ei s a ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o rm e d i c a t i o na n dp e s t i c i d e i n d u s t r y i tc a nb eu s e da sr a wm a t e r i a lf o rs y n t h e s i ss p e c i a le f f e c t i v em e d i c i n ew h i c hh a s g o o de f f e c to na n t i p h l o g i s t i ca n da n t i - d e p r e s s i o n w 1 l i l e2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l eh a s g r e a t m a r k e td e m a n da s t h em e d i c i n ei n t e r m e d i a t ea n dt h el i q u i d c r y s t a l m a t e r i a l i n t e r m e d i a t e w eu s e2 , 3 ，5 ，6 一t e t r a f l u o r o b e n z o i ca c i da sr a wm a t e r i a l 2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o a n i l i n e 2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l e i nt h ep a p e r ，w es y n t h e s i z e d2 , 3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o a n i l i n ea n d 2 ，3 ，5 ，6 - t e t m f l u o r o b e n z o n i t r i l et a k e2 , 3 ，5 ，6 一t e t r a f l u o r o b e n z o i ca c i da st h ef o u n d a t i o nr a w m a t e r i a l ，s y n t h e s i sc o n d i t i o no fl a b o r a t o r yw a ss t u d i e d ，w h i c hp r o v i d e dt h eb a s i sf o ri n - d e p t h r e s e a r c ha n di n d u s t r i a lp r o d u c t i o n t k st o p i cb e l o n g st op h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e s r e s e a r c hf i e l d t h e r ea r em a i n l yf o u ra s p e c t so ft h ee x p e r i m e n tp a r to ft h i sp a p e r f i r s t l y ， 2 ，3 ，5 ，6 - t e t m f l u o r o a n i l i n ew a ss y n t h e s i z e db yh o f f m a nd e g r a d a t i o na n dt h eo p t i m u mr e a c t i o n c o n d i t i o n sw a sd e t e r m i n e d s e c o n d l y ，t h ed y n a m i c so fh o f f m a nd e g r a d a t i o nw a ss t u d i e d ，t h e a c t i v a t i o ne n e r g yo ft h eh o f f r n a nd e g r a d a t i o nr e a c t i o no f2 , 3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o y la m i n e w a sd e t e r m i n e d t h i r d l y ，2 , 3 ，5 ，6 t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l ew a ss y n t h e s i z e da n dt h eo p t i m u m r e a c t i o nc o n d i t i o n sw a sd e t e r m i n e d f o u r t h ，2 ，3 ，5 ，6 一t e t r a f l u o r o n i t r o b e n z e n ew a ss y n t h e s i z e d ； f i f t h l y ，2 , 3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l ew a ss y n t h e s i z e da n dt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n s w a sd e t e r m i n e d n l er e s u l t ss h o wt h a t ：f i r s t ，mt h es y n t h e s i so f 2 , 3 ，5 ，6 - t e t m f l u o r o a n i l i n e ，t h em o l a r r a t i oo f2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o y la m i n e ，s o d i u mh y d r o x i d ea n ds o d i u mh y p o c h i o r i t ei s1 ：2 ：1 ， t h et e m p e r a t u r eo f r e a r r a n g e m e n tr e a c t i o ni s0t o5 ，t h et e m p e r a t u r eo fh y d r o l y s i s r e a c t i o ni s7 0t o7 5 ，t h et i m eo fh y d r o l y s i sa n dd e c a r b o x y l a t i o ni s1h t h et o t a lm a s s y i e l do fw a s7 6 5 ，t h ep u r i t yo ft h ep r o d u c t 9 8 s e c o n d ，t h ed y n a m i c so fh o f f m a n d e g r a d a t i o nr e a c t i o nw a sd e t e r m i n e dd u r i n g0 ，2 0 ，3 0 ，f r o mt h ec u r v ew ec o n c l u d e d t h a tt h eo r d e ro ft h er e a c t i o ni sn = l ，a c t i v a t i o ne n e r g ye a = 5 4 2 x10 3j m 0 1 t h r e e ，i nt h e s y n t h e s i so f2 , 3 ，5 ，6 一t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l e ，2 4 92 , 3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o y la m i n e ，2 5 m i c h l o r o b e n z e n ew a su s e d ，t h em o l a rr a t i oo ft h i o n y lc h l o r i d ea n d2 ，3 ，5 ，6 t e t r a f l u o r o b e n z o y l 大连理工大学硕士学位论文 a m i n ei s1 3 ：1 ，t h j o n y lc h l o r i d ew a sd r o p p e da t9 0 。c ，k e e p i n gr e f l u x i n gf o r3h ，o b t a i n e d1 4 9 g ，2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l e ，t h ey i e l do fw a s6 8 f o u r ，2 , 3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o n i t r o b e n z e n e w a ss y n t h e s i z e df r o m 2 ，3 ，5 ，6 - t e t r a f l u o r o b e n z o i ea c i db yn i t r a t i o na n dd e c a r b o x y l a t i o n ，t h e y i e l do fw a s6 4 6 f i v e ，t h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o no fs y n t h e s e2 , 3 ，5 ，6 t e t r a f l u o r o p h e n o l b yp h a s et r a n s f e rc a t a l y t i cm e t h o di s 3 3 6g r a mo fp e n t a f l u o r o b e n z e n e ，6 4 4g r a mo f ( b u ) 4 n + h s 0 4 。，1 6g r a mo f5 0 w wn a o hs o l u t i o n ，a n d2 5m lo fc y c l o h e x a n ea s s o l v e n t n 圮r e a c t i o n sw e r ec a r r i e do u tf o rt w oh o u r s e s ，t h ey i e l di s6 5 i nt h i sp a p e r , t h es t r u c t u r eo ft h ei n t e r m e d i a t ep r o d u c t s ，t h ef i n a lp r o d u c ta n do t h e r r e l a t e dc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e d k e yw o r d s ：2 , 3 ，5 ，6 t e t r a f l u o r o a n i l i n e ；2 , 3 ，5 ，6 一t e t r a f l u o r o b e n z o n i t r i l e ；h o f f m a nd e g r a d a t i o n ； k i n e t i c s 独创性说明 作者郑重声明! 本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：j 丞望三日期：趁生垒z 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名： j 马夔基 聊躲趣碰： 大连理工大学硕士学位论文 引言 含氟精细化学品主要包括含氟中间体、含氟医药、含氟农药、含氟表面活性剂等。 目前研制出来的芳香族氟化物有十几大类，近千个品种。这些氟化物大部分只在国外进 行批量化生产，在我国仅氟苯类、三氟甲基苯类、氟氯苯类、氟苯胺类化合物等有批量 生产。因此，进行含氟化合物的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。 由于含氟化合物具有模拟效应、脂溶性渗透效应、电子效应、阻碍效应等一些特性。 所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少，毒性低、药效高、代谢能力强等特 点，这使它在新医药农药品种所占的比例越来越高。 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺是一种重要的药物中间体，广泛应用于合成消炎药物应用于骨关节 炎，胰腺炎、哮喘、肾炎、类风湿性关节炎，慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病等等；2 , 3 ，5 ，6 一 四氟苯甲腈则可以作为合成药物和除草剂的重要中间体而越来越受到人们的关注，由于 含氟化合物的特性因素，含氟药物中间体往往是一些特效药物研究的突破口，因此近年 来对含氟化合物的研究越来越引起化学工作者重视。 目前，国内还没有报道2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺和2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈的合成工艺，开发比 较合适的工艺将具有十分有益的理论价值和现实意义。本文从相对廉价易得的原料 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸出发，研究了合成这两种化合物的合成工艺，另外还合成了2 ，3 ，5 ，6 - 四氟苯甲酰胺、4 硝基2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸、2 ，3 ，5 ，6 四氟硝基苯、n 一溴代- 2 ，3 ，5 ，6 - 四氟苯 甲酰胺和2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚，并对实验条件进行了研究。 四种取代四氟苯的合成与研究 1 文献综述 1 1 概述 含氟精细化学品主要包括含氟中间体含氟医药含氟农药，含氟表面活性剂等。目前 研制出来的芳香族氟化物有十几大类，近千个品种。【l 】这些氟化物绝大多数只在欧美日 已经批量化生产，在我国仅氟苯类三氟甲苯类氟氯苯类氟苯胺类化合物等有批量生产 【2 】。因此，发展含氟化合物合成的相关工艺己迫在眉睫。2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺是一种重要的 药物中间体【3 】，尤其是胺基被羟基取代后能够的到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚，后者则是合成的药 物广泛应用于治疗编程性细胞死亡导致的疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨 病、增殖性疾病、感染性疾病；还能应用于对于中风所导致的神经疾病、创伤性脑损伤、 脊髓损伤、阿尔海默氏病、1 9 巴金森氏病等一系列世界疑难病症，而最为广泛应用的则是 作为消炎药物应用于骨关节炎，胰腺炎、哮喘、肾炎、类风湿性关节炎，慢性甲状腺炎、 格雷夫斯氏病等等。1 4 巧1 如下是一系列的药物结构式： 种鼹$ 疑 a 田逸晦f 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈是合成药物重要中间体，国内尚无工业生产，进1 ：3 价格昂贵，随 着含氟药物研究的发展，预计今后在国内将会有较大的需求。 目前国内还没有报道2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺和2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈相关的合成工艺，而国 内外对其有较大的市场需求，因此探索得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺和2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈的合 成工艺具有重要的研究意义和现实意义。 1 2 含氟化合物的特性 由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的c f 键键能要比c - h 键键能 大得多，明显的增加了有机氟化物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较 高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收和传输速度，使生理作用发生变化。所以 很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点， 这使它在新医药、农药品种所占的比例越来越高。 大连理工大学硕士学位论文 1 2 1 模拟效应 氟原子的范德化半径( 1 5 3 a ) 与氢原子( 1 2 0 a ) 接近，生物体对其分辨不清，而 误把含氟化合物当作氢化物摄入组织并参与代谢过程，这个作用我们称其为模拟效应【6 1 。 1 2 2 脂溶性渗透效应 含氟芳香族化合物对细胞组织、细胞壁或细胞膜具有很高的脂溶性渗透性能，能使 活性成分易于吸收和传递，引起生理作用的变化，从而达到防止细菌、杀虫及除草之目 的，而且具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的特性。 1 2 3 电子效应 由于氟原子具有最大的电负性( 4 o ) 会改变分子内部电子密度的分布，影响了化合 物内部结构的酸碱性，进而使摄入生物体内的含氟芳香族化合物活性增加。 1 2 4 阻碍效应 由于c f 键键能( 4 5 1 4 8 5 k j m 0 1 ) 比c h 键键能( 4 1 0 k j m 0 1 ) 大，因此同氟原子 结合的部位稳定性高，使代谢过程受到阻碍，结果使病菌、害虫、杂草等有害生物的成 长受到阻碍，从而导致死亡。另外由于c f 键的键能大，键长短、无伸缩性、折光率小 等特点，含氟芳香族化合物合成的染料反应活性高，稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、 耐晒、耐烟熏、不易退色等优点。作为试剂、液晶、助剂等方面的应用，其活性、稳定 性、光泽性也得到加强。 1 3 胺类化合物的合成方法 1 3 1 含n 有机化合物还原法 其中含n 有机化合物还原法是一种最常用的方法。所谓含n 有机化合物包括：硝基 化合物、亚硝基化合物、腈、偶氮化合物、氧化偶氮化合物、氢化偶氮化合物等。而大 部分芳胺都是经由芳香族硝基化合物还原制得，这使得由芳香族硝基化合物还原制备芳 胺成为一类重要的有机合成单元反应。硝基还原的方法很多，目前工业上仍在应用的主 要有铁粉还原法，硫化碱还原法【7 j 及催化加氢还原法等。 铁粉还原法 铁粉在盐类电解质( 低铁盐和氯化铵等) 的水溶液中具有强的还原能力，可将芳香族 硝基和脂肪族硝基还原成相应的胺基。 用铁粉还原芳香硝基化合物制备芳胺是最早采用的芳胺制备方法，也是应用较广的 一种方法，无论国内或国外都曾长期采用此法生产苯胺。由于此法排出大量含芳胺废水， 四种取代四氟苯的合成与研究 铁泥废渣处理困难，环境污染严重且劳动强度大，产物中会残留f e 2 + 离子等缺点哺j 。目 前已逐渐被催化加氢还原法所取代。尽管如此，但铁粉还原法适用面广，生产容易控制， 产品质量高，工艺简单，技术经济较合理，尤其是可实现硝基的选择性还原，芳环上的 卤原子等敏感基团不受影响，因此对于一些含敏感基团的特殊芳胺通常仍采用此法生 产。 硫化碱还原法 硫化碱还原法是以硫化物作还原剂来进行还原。常用的硫化物为硫化钠、硫氢化钠、 多硫化钠，有时硫化锰、硫化铁也用作还原剂，工业上多采用硫化钠。芳香族硝基化合 物在硫化碱水溶液中进行还原反应，硫化物是电子供给体，水为质子供给体，反应后， 硫化物被氧化为硫代硫酸盐也溶于水，这给后续的分离提供了便利。 此法反应比较缓和，产物的分离也比较方便，反应设备易于密封、生产周期短、对 设备的腐蚀性较小等优点。但成本较高，收率一般低于铁粉法，产生的废液量大，处理 麻烦，污染环境。因此也已逐步被催化加氢法所取代。但硫化碱还原法，可使多硝基化 合物中的部分硝基选择性的还原，或只还原硝基偶氮化合物中的硝基而保留氮氮双键， 含有醚、硫醚等对酸敏感基团的硝基化合物，不宜用铁粉或催化加氢还原时，可应用硫 化物还原法，目前此法在工业上仍有一定应用。 c o i - 1 2 0 还原法 近年来，芳香族硝基化合物在水存在下，以c o 为还原剂制备相应芳胺的反应，因 其对硝基的高选择性、易控制、原料易得、同时具有原子经济性和对环境友好等特点而 日益引起人们的重视。1 9 8 0 年，a l p e re ta l t 9 j 发现下面的反应： c l a r n 0 2 + 3c o + h 2 0 + c l a r n h 2 + 3c 0 2 此反应是在室温和0 1m p a 的c o 条件下，使用r u ( c o ) 1 2 为催化剂，p h c h 2 n + ( c 2 h 5 ) 3 c i 为相转移催化剂，在c 6 h 6 c h 3 0 c h 2 c h 2 0 h n a o h ( 5 n ) 水溶液中进行的，由对氯硝基苯 ( p - c n b ) 还原得到对氯苯胺( p c a n ) 的产率为1 0 0 。 被人们普遍接受的反应机理是首先由a r n 0 2 和a r n o 与金属羰基化合物发生环加 成反应，脱去c 0 2 而产生金属氮烯中间物；接下来有两种可能的途径，一是异氰酸酯经 过三环中间物与水反应脱羰基生成相应的胺，一是氮烯金属羰基化合物先从水中夺取h 并脱去c 0 2 形成其氢化物，再发生分子内氢转移反应生成相应的胺。 催化加氢还原法 在化学工业中，催化加氢反应的应用十分广泛，在许多情况下，催化加氢方法常常 可以替代化学的还原方法。与化学方法相比催化加氢方法的优点在于产品纯度高，易分 大连理工大学硕士学位论文 离。芳胺是一类很重要的有机中间体，广泛用于合成染料、农药、医药、香料及橡胶助 剂等行业。催化加氢还原芳香族硝基化合物制备芳胺，由于生产能力大，产品质量高， 对解决环境污染问题有着显著的优越性，因此目前有些产品( 如苯胺、甲氧基苯胺、氯 代苯胺等) 已经成为工业上生产芳胺的主流。 催化加氢一般采用骨架n i 、p d c 或p t c 为催化剂1 0 , 1 1 】。但由于p d 、p t 是贵金属， 价格较高，各国都在积极寻找更廉价高效的催化剂，目前效果较好的有n i b 非晶态催 化剂1 1 2 j 。 气相加氢反应一般需要高温高压下进行，能耗大，对设备要求高，催化剂选择性和 稳定性会受到影响，为提高选择性和稳定性而加入的各种助剂会造成后处理的困难及生 产成本的增加。用氢气对芳香族硝基化合物液相催化加氢可使反应在常压和4 0 8 0 的 条件下进行，所用铂系金属催化剂( 铱、铂、钯) 活性高、选择性强。该法与传统的催 化加氢法相比，反应条件温和、无需催化剂过滤、废液排放更少，产品收率高，成本消 耗比传统的催化加氢降1 0 3 0 【”】。因此反应条件的温和也是液相催化加氢技术的一 个发展方向。 其它还原方法 其它还原方法还有电化学还原法，催化转移氢化法和金属氢化物还原法等。电化学 还原法是在无机酸电解液、溶剂、润滑剂、促进剂作用下，在阴极离解产生了原子氢， 进而对硝基化合物进行还原制得芳胺。此法产率高，操作简便，容易控制，环境友好， 不存在催化剂“中毒”问题，但能耗大，目前仅在实验室合成及半工业生产中应用较多。 1 3 2 卤烃，醇，酚等的氨解 用氨解法制胺可以简化工艺，降低成本，改进产品质量和减少三废，今年来其重要 性日益增加，应用范围不断扩大。 卤代烃胺解 卤烷与氨、伯胺或者仲胺的反应是合成胺的一条重要路线。由于脂肪胺的碱性大于 氨，反应生成的胺容易与卤烷继续反应，因此本方法合成脂肪胺时，得到的往往是混合 胺。 一般来说，小分子量的卤烷进行氨解反应比较容易，可以用氨水作胺化剂。大分子 量卤烷的活泼性较低，要求用氨的醇溶液或者液氨作胺化剂。卤烷的活泼顺序是i b r c i f 。叔卤代烷氨解时，由于空间位阻的缘故，副产物产生大量烯烃。由于得到的 是伯胺和仲胺、叔胺的混合物，要求要有庞大的分离系统，而且必须是廉价的原料卤烷， 因此多数的脂肪胺已不采用这条路线生产。 四种取代四氟苯的合成与研究 芳香卤化物的氨解比脂肪族困难的多，往往需要强烈的条件( 高温，催化剂和强氨 化剂) 才能进行反应。芳环上带有吸电子集团时反应容易的多，这是氟的取代速度远远 超过氯和溴，反应的活泼顺序是f c i b r i 。这是由于氟的电负性最强的原因。 醇和酚的氨解 大多数情况下醇的氨解要求较强烈的反应条件，需要加入催化剂( 三氧化二铝) 和 较高的反应温度。n 钔同时加入一些氢化催化剂也是十分有效的。n 司n 6 3 通常情况下得到的 产物也是伯、仲、叔胺的混合物。采用过多的醇，生成较多的叔胺；采用过量的氨，则 生成较多的伯胺。 酚类的氨解方法与其结构有密切关系。不含吸电子基团的苯，要求十分剧烈的反应 条件。由苯酚制苯胺的新工艺始于1 9 4 7 年，直到1 9 7 0 年才投入大型生产，称为赫尔康 合成苯胺法。 硝基氨解 芳环上含有吸电子的硝基化合物，环上的硝基是很活泼的离去集团，硝基氨解是其 实际应用的一个方面，但是反应中会生成亚硝酸铵，干燥时会有爆炸的危险，因此在工 业生产时要格外注意安全。 1 3 3 重排反应制胺 由羧酸及其衍生物转化成减少一个碳原子的胺，有四种不同的的方法，即霍夫曼重 排、寇梯斯重排、洛森重排和施密特重排。其中最有实用价值的是霍夫曼重排。 当羧酰胺与次溴酸钠作用时，首先生成异氰酸酯，不经分离，进一步水解得到伯胺。 人们普遍接受的历程是：反应第一步发生n 溴化生成n 一溴代酰胺；第二步就是在碱的作 用下失去一个质子；第三步就是脱去溴离子与芳基的位移同时发生。机理如下： r 一置一n h ，+ ，蛔r 一嚣一n 皿卧j ! 三! 二仝葚一n 壶r 一苎一n h 2+ b 力一r 一占一n 皿卧二竺! 一) 县一邕壶 广o厂a 二l l r 拶j r n c 一。旦l l r 娟一占一0 j o ；：。r n 一凸一咂_ 二! 兰三一r n h 2 ；= = = = r n 一c 一咂= + 咖2 由于溴的价格较高，生产上往往改用次氯酸钠做反应剂。霍夫曼降解法，采用的化 学原料比较简单，三废量少，副产物较少，反应原料都比较廉价，反应条件温和，从发 展的观点来看，它将称为一种重要的合成胺的工业方法。 大连理工大学硕士学位论文 1 3 2 酰胺还原法 根据酰胺还原反应的中间过程可将酰胺还原制备胺的方法大致分为两大类，即直接 还原法和间接还原法。所谓直接还原法指还原过程中不生成可以析离的中间体，直接得 到相应的胺的方法；间接还原法中通常是选用适当的试剂与酰胺生成中间体，再用还原 剂如n a a i 山等还原i l 7 j 催化氢化法 在金属氢化物广泛使用之前，催化氢化法是酰胺还原较早使用的方法。脂肪族或芳 香族的一级、二级或三级酰胺在高温高压下通过非均相催化反应，都能生成相应的胺。 常用的催化剂有氧化铜铬、瑞尼镍、瑞尼钴、钌炭以及氧化钌等 金属氢化物还原法 金属氢化物是酰胺还原反应中最常用的一类还原剂。酰胺中的羰基在收到氢负离子 进攻时，生成四面体过渡态，经c n 键或是c o 键的断裂而生成醛或胺。反应方向一 般取决于还原剂的结构和氮上取代基的性质等。还原反应中，常使用四氢呋哺【1 8 】或苯【1 9 1 等非质子性溶剂 在金属氢化物中，氢化铝锂及其相关的有机铝化合物是最常用的一类还原剂。最具 代表性的就是氢化铝锂，它的还原活性强，能还原底物中羰基、酯基、酰卤等多种不饱 和官能团，选择性不是很好。但氢化铝锂不影响分子中的碳碳双键和三键，所以可以用 它来还原一些不饱和的酰胺化合物【2 0 】 实际应用中，所选用的酰胺化合物往往都是具有多个官能团的复杂分子，要求还原 反应有较高的选择性。催化氢化、价格昂贵的强还原剂氢化铝锂等通常难以满足上述要 求。因此，价格相对低廉、具有中等还原活性的硼氢化钠日益受到人们的青睐。一般来 说，硼氢化钠不能还原羧酸、酯、腈以及酰胺类等物质【2 1 1 ，但加入一定催化剂将会提高 其还原活性，可以i l i o n 地将上述几类物质还原。 1 3 3 盖布瑞尔合成法 盖布瑞尔合成法是合成纯伯胺的好方法。【2 2 】 一r 墼r n h 2 四种取代四氟苯的合成与研究 制备n 烃基邻苯二甲酰亚胺的最好方法是将邻苯二甲酰亚胺的钾盐与卤代烃在甲 基甲酰胺中反应【2 3 1n 烃基邻苯二甲酰亚胺的水解可采用酸或者碱催化水解。由于叔卤 代烃在此反应条件下容易发生消除反应，因此制备n 叔烃基衍生物，可采用叔基取代 脲与邻苯二甲酸酐反应的方法【2 4 j 。利用此方法可以合成含有其他官能团的伯胺。如卤代 胺、羟基胺、氨基酸及硝基胺等，但是易皂化基团，如氰基胺、烷氧羰基取代胺，一般 不适宜用此方法。 1 42 ，3 。5 ，6 一四氟苯胺的合成方法 1 4 1 五氟苯胺制备2 ，3 ，5 ，6 一四氟苯胺 1 9 8 5 匀z k o b a y a s h i ，h ；s o n o d a , t ；t a k u m a ，k ；h o n d a , n ；n a k a t a , t 等人由五氟苯胺 与碘化钾和氢碘酸在加热的条件下反应1 2 d , 时，脱去胺基对位的一个氟原子制得2 ，3 ， 5 ，6 四氟苯胺，没有报道相关产率。【2 5 】 f f 1 4 24 一胺基- 2 3 ，5 ，6 一四氟苯甲腈制备2 ，3 5 ，6 一四氟苯胺 2 0 0 2 年h i r o t a , k o u i c h i 由4 胺基2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈在9 0 的硫酸中与1 1 0 0 反应1 5 小时，先酸性条件下水解再脱羧，制得y 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺，产率8 2 。 2 6 1 2_ h 2 玲：争败： 6 n 1 4 3 霍夫曼降解法制备2 ，3 ，5 ，6 一四氟苯胺 2 0 0 3 年w e n z l ，p e t e r ；d u e r h o l z ，f r i e d r i c h ；d i e h l ，h e r b e r tv 等人采用霍夫曼降解法由 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺在氢氧化钠和次氯酸钠作用下进行霍夫曼降解反应制备2 ，3 ， 5 ，6 四氟苯胺，产率9 3 【2 7 】 洲2n h 2 玲三 - 玲； 综上所述的方法中，方法一中要脱去氟原子，原子利用率不高，反应条件相对苛刻； 方法二的原料则相对价格昂贵，国内没有生产而且原料的利用率也不高；综合比较的结 果以方法三的霍夫曼降解法最为可行，原因是反应条件温和，而且采用的化学原料价格 p f f 牵 u 二 f 大连理工大学硕士学位论文 比较低廉，而通过硝基还原合成氟代苯胺的实验方法已有很多报道，因此设计采用了霍 夫曼降解法制备2 ，3 ，5 ，6 四氟苯胺。 1 52 3 ，5 ，6 一四氟苯甲腈的合成方法 1 5 1 五氯苯甲腈合成2 3 5 ，6 一四氟苯甲腈 19 9 7 年，日本的o k u m u r a ，y a s u n o r i ；k a i e d a , o s a m u 采用五氯苯甲腈通过与锌在含有 硫酸的苯腈中于1 0 0 反应四小时，然后用氟化钾氟代苯环上的氯原子得到了2 ，3 ，5 ，6 一四 氟苯甲腈，具体产率没有报道，存在很多副产物。乜町 c l c i 等2k f 竺型氅盐三1 ，k 从， 1 5 2 四氟对苯二甲腈合成2 ，3 。5 ，6 一四氟苯甲腈 1 9 9 8 年日本的m o n z e n ，h i r o y u k i ；m o r i n a k a , 由2 ，3 ，5 ，6 四氟对苯二甲腈在钯的催化氢 化作用下得到了2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈，产率7 3 。 2 9 1 c n lc n 雄f f 一玲三 6 n 7 3 。 1 5 3 五氟苯甲腈合成2 ，3 ，5 ，6 一四氟苯甲腈 1 9 9 4 年日本人k u m a i ，s e i s a k u ；s u g i m o t o ，k o j i 由五氟苯甲腈在乙醇为溶剂的硼氢化 钠作用下，脱去氰基对位的氟原子，得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈，收率8 2 。【3 0 】 c n f f 翌! 呈当- f e t o h f c n f f f 1 9 9 3 年，俄罗斯人k r a s n o v ，v i ：p l a t o n o v ，v e 等以五氟苯甲腈为原料，以d m f 、 水为溶剂，以锌和铜为催化剂，两步反应得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈，收率4 7 【3 1 】 c n f 圣娶c u - f圣娶c u - f d m f f c n f f f 综上所述的方法中，方法一存在很多副产物，而且氟取代的条件相对苛刻，造价较 高：而方法二的原料则相对昂贵，且没有现实意义；方法三、四均是采用了脱去氰基对 洲串 四种取代四氟苯的合成与研究 位的氟原子的办法，导致原料的浪费，鉴于此我们设计了2 , 3 ，5 ，6 四氟苯甲酰胺通过脱 水的办法来合成2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲腈的路线。 1 62 ，3 5 。6 一四氟苯酚的合成方法 2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚是一种重要的化学原料和医药中间体，它广泛应用在合成一系列的 消炎药物中，如，目前，2 , 3 ，5 ，6 四氟苯酚的合成方法国内还没有报道，国内需求基本依 赖进1 ：3 。国外的合成路线按起始原料大致有以下几条路线： 1 6 1 2 ，3 。5 ，6 一四氟苯甲醚裂解合成2 ，3 ，5 6 一四氟苯酚 19 7 9 年d e a c o n ，g b 等人，由原料出发在( c f 3 s 0 3 ) 3 t l 和a q n a i 的作用下得到了2 ， 3 ，5 ，6 四氟苯酚，没有详细报道产纠3 2 1 。 反应式如下： o m e o 1 d 盐三学玲三 后期又有工作者改进了此工艺，将2 , 3 ，5 ，6 四氟苯甲醚在三氯化铝粉末中于1 2 0 保 温3 小时后，冷却并磨成粉末，加入一定量的水水解后，用无水乙醚萃取有机相，干燥 减压除去溶剂之后得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚。 具体条件是1 5 克2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲醚中加入1 5 克三氯化铝加热到1 2 0 摄氏度，保 温3 小时后，将反应物磨成粉末，假如1 0 0 毫升水，用无水乙醚萃取有机相，无水硫 酸镁干燥，蒸馏分离得到2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚，收率4 6 ，化学式如下： o m eo h 玲；丛玲； 合成路线特点： 原料2 , 3 ，5 ，6 四氟苯甲醚价格较为昂贵，本身就是比较有用的药物中间体。合成路 线较为简单，只有一步反应。 总之，2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲醚制备2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚虽然能够得到一定的收率，反应条 件也比较简单，但是由于原料比较昂贵，现实意义不是很大，所以这不是一条可用的路 大连理工大学硕士学位论文 1 6 2 五氟苯合成2 3 5 ，6 一四氟苯酚 1 9 8 6 年，m i l l e r ，a o 等人报道了五氟苯和亚硝酸钠的反应【3 3 】，文献中报道了 c 6 f 5 r ( r = - n 0 2 , - c n ，e t 0 2 c ) 与亚硝酸钠在d m s o 中反应得到8 0 以上p - r c 6 f 4 0 h ，而五氟 苯在相同的条件下得到的产物是比例为3 ：1 的2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚和2 ，4 ，5 三氟6 硝基苯 酚，化学式： f n o ，q h 玲；黼2r ：h c 糕is ：h0 妗h 玲；+ 玲p t 影x ；f 多队f1 ， 2 7 f k 、夕，人f 十 亡亡 1 9 8 6 年，g e r a s i m o v a , t n 等人报道了c 6 f s x ( ) ( = f ，h ) 与乙醇胺在d m f 中与1 0 0 反应五小时得到了胺类取代的产物，但是当在含有氢氧化钠的d m f 溶液中进行反应 是得到了产率4 4 的2 ，3 ，5 ，6 四氟苯乙胺，产物进一步碱性条件下水解得到了2 ，3 ，5 ，6 四 氟苯酚，1 3 4 f 玲；+ h o c h 2 c h 2 n h 2 o h f f 1 9 8 6 年，f u r i n ，g g 等人报道了c 6 f s r ( r = h ，f ，c y a n o ，c f 3 ，n 0 2 ) 与r i r 2 c ：n o h ( rr 1 = m e ，m e ；m e ，p h ；p h ，a h ) 在碱性环境下反应得到的是氧取代产物的文章，也报道 了此方法能够得到2 , 3 ，5 ，6 四氟苯酚，【3 5 】没有报道详细的试验数据及产率报道。 f f 麟c ：9 3 2 - 9 0 - 1 o h f f 以上几条路线均采用了含氧的亲核基团，利用了氢原子对位的碳原子是最有利的亲 核取代的位置的有利条件，用亲电试剂进攻得到氧取代的产物。 反应大多不是一步反应，夹杂着许多的副产物，不利于分离，收率都比较低。 1 9 9 1 年f e l d m a n ，d a v i d 等人，以全氟代苯为原料合成五氟苯酚中，提及了采用四丁 基硫酸氢铵为相转移催化剂，在碱性条件下于反应得到了2 ，3 ，5 ，6 四氟苯酚，产率6 8 1 3 引， 化学式如下： 四种取代四氟苯的合成与研究 p t c n a o h f f 采用了相转移催化剂，取得了较为理想的收率，但是相转移催化剂的回收利用一直 是限制其大规模生产的原因。 1 6 3 五氟苯甲酸合成2 。3 ，5 ，6 一四氟苯酚 19 9 0 年，日本的y o s h i d a , m a s a h i k o ；m i y a t a , k a z u y o s h i 等人报道了由五氟苯甲酸出 发，先合成了4 羟基2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸，然后脱羧制备2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸的方法。【3 7 】 首先是五氟苯甲酸在氢氧化钙作用下下，亲核试剂首先进攻羧基对位的氟原子得到 了4 羟基2 ，3 ，5 ，6 四氟苯甲酸，然后，在氢氧化钠中加热回流2 小时，过滤，加硫酸中 和滤液中的碱，然后用无水乙醚萃取，干燥，减压蒸馏除去乙醚后，得到了2 ，3 ，5 ，6 四 氟苯酚，反应式： ! ：! 垦；鱼璺! q 旦超曼；丝2 q 1 2r ：h 2 s 0 4 s ：h 2 0 2 1 r ：n a o h s ：h 2 0 2 2h 2 s 0 4 s ：h ：z o 合成方法的特点： a 、合成路线较为简单，只有两步反应直接得到了目标产物 b 、反应从五氟苯甲酸出发，先是有亲核集团取代了羧基对位的氟原子，然后脱羧， 这对于羧基的原子利用率不高 c