（有机化学专业论文）噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究.pdf

摘要 噻吩并嘧啶类化合物是生物及医药活性很高的杂环化合物，如具有杀菌、除 草、杀虫及医药活性，具有重要的研究和应用价值。嘧啶类化合物是一类重要的 有机合成中间体，广泛应用于芳环和杂环化合物的合成中。本论文通过嘧啶环并 上噻吩环及吡啶环合成出新型噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶类化合物并探讨其生物 活性。 本文共设计合成了三个系列3 8 种未见文献报道的新型的噻吩并 2 ，3 d 】嘧啶 类衍生物和吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶类衍生物。其结构都经1 hn m r 、m s 、i r 和元素 分析确认。其具体类型如下： i 2 烷硫基3 丙基6 乙基噻吩并 2 ，3 d 嘧啶4 酮( 1 6 个) i i 3 丙基6 乙基噻吩并 2 ，3 d 嘧啶4 酮2 硫乙酰腙类化合物( 1 2 个) i i i 2 烷硫基4 甲硫基5 氨基6 乙氧羰基7 甲基吡啶并【2 ，3 d 】嘧啶( 1 0 个) 本论文研究了运用原料易得，条件温和及收率较高的一反应方法，来合成噻 吩并嘧啶类杂环化合物，并探索了所合成化合物的成环反应条件、生物活性，并 发现部分化合物具有一定的除草活性。 探索了一种简便而有效的合成吡啶并 2 ，3 d 嘧啶的方法，此方法由易制得的 氨基嘧啶化合物和试剂乙酰乙酸乙酯及催化剂四氯化锡通过一步缩合而实现，并 探索了所合成化合物的除草活性。 关键词：噻吩并嘧啶；除草；合成；吡啶并嘧啶；噻吩并【2 ，3 一d 嘧啶：嘧啶； 吡啶并 2 ，3 - d 】嘧啶；生物活性。 a b s t r a c t t h i e n o p y r i m i d i n e s a r e h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa l o n g w i t hw i d e s p r e a d b i o l o g i c a la n dm e d i c a la c t i v i t i e s ，s u c ha s ，s o m eo ft h e mh a v eb e e n u s e da sf u n g i c i d e ， h e r b i c i d ep e s t i c i d ea n dm e d i c i n e t h es c i e n t i f i ca n dp r a c t i c a ld e m a n d sf o rs u c h c o m p o u n d s a r ei n c r e a s i n g p y r i m i d i n e sa r eak i n do fv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e si no r g a n i c s y n t h e s i s i tc a l lb ew i d e l yu s e di nf o r m i n ga r o m a t i ca n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h e r e f o r e ，t h ec o m b i n a t i o no fp y r i m i d i n e sa n dt h i o p h e n eo rp y r i d i n ei sag o o dw a y f o rt h es y n t h e s i so ft h i e n o - p y r i m i d i n e sa n dp y r i d o - p y r i m i d i n e sa n dt h e i rb i o l o g i c a l a c t i v i t i e sw e r ea l s or e s e a r c h e d i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，a b o u tt h r e ek i n d sc o n t a i n i n gt h i r t y - e i g h tu n r e p o r t e d c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc o n f i r m e db ye l e m e n t a la n a l y s i s ，1 hn m r 、1 c n m r ，m s ，i r 、i c et h eg e n e r a lk i n d so ft h e s ec o m p o u n d sa r ea sf o l l o w i n g ： i 2 - s - a l k y l - 3 一p r o p y l 一6 一e t h y l t h i e n o 2 ，3 - d p y r i m i d i n 一4 一o n e i i 3 - p r o p y l 一6 一e t h y l - t h i e n o 2 ，3 - d p y r i m i d i n - 4 - o n e - 2 - s - a c e t y lh y d r a z o n e s i i i 2 一s - a l k y l - 5 一a l k l y 一6 - p y r i d o 2 ，3 - d p y r i m i d i n e s i nt h i sp a p e r , w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fn o v e lt h i e n o 2 ，3 - d p y r i m i d i n e st h a t h a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l ，m i l dc o n d i t i o na n dg o o d y i e l d s t h ec o n d i t i o nf o rc y c l i z a t i o nw a sr e s e a r c h e d s o m ec o m p o u n d sh a v eb e e n f o u n dt os h o wg o o dh e r b i c i d a la c t i v i t i e s a s i m p l ea n de f f i c i e n tp r o c e d u r ef o rs y n t h e s i so f2 - s - a l k y l - 5 - a l k l y p y r i d o 2 ， 3 - d p y r i m i d i n e si ss t u d i e d o n e s t e pc y c l o c o n d e n s a t i o nt a k e sp l a c eb e t w e e ne a s i l y a c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l ( a m i n o p y r i m i d i n e s ) ，a g e n t s ( e t h y la c e t o a c e t a t e ) ，c a t a l y s t ( t i nt e t r a c h l o r i d e ) t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e sw e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o wg o o d h e r b i c i d a la c t i v i t i e s k e y w o r d ：t h i e n o p y r i m i d i n e ；h e r b i c i d a l ；s y n t h e s i s ；p y r i d o p y r i m i d i n e ；t h i e n o 2 ，3 - d 】 p y r i m i d i n e ；p y r i m i d i n e ；p y r i d o 2 ，3 - d p y r i m i d i n e s ；b i o l o g i c a la c t i v i t i e s i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 学位论文作者签名：l 砗签字日期：w 年j 月碣日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：s 肆 签字日期：瑚罗年月动日 导师签名：乃窃 签字日期：多力乡年r 月讨切 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 第1 章文献综述 含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性，在医药和农药等人类健康和农业 生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明 显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低， 这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。嘧啶类杂环衍生物是一类 十分重要的杂环化合物，广泛存在于动植物体内，并对动植物体的新陈代谢起着 至关重要的作用，例如胞嘧啶、脲嘧啶和胸腺嘧啶等都是核糖核酸的重要组成部 分。同时，嘧啶杂环作为十分有效的活性因子广泛存在于已经商品化的医药、农 药以及正在开发的医药和农药的品种结构中。嘧啶杂环在农药中的影响远远高于 医药，仅就已经商品化的高效含嘧啶农药可达数十乃至上百种之多，其专利已达 4 0 0 多项，商品化品种已超过3 0 个，代表了除草剂的发展方向和前途。由于嘧 啶类化合物本身具有的广泛的生物活性，而将噻吩环和吡啶环引入到嘧啶环上会 大幅度提高其生物活性和药理活性。因此，噻吩并嘧啶和吡啶并嘧啶类化合物的 设计和研究具有较大的理论和应用价值。 1 1 噻吩并嘧啶类衍生物研究进展 噻吩并嘧啶类衍生物具有良好的生物活性和药理活性，早在七十年代就备受 人们的注意。据文献报道，许多噻吩并嘧啶衍生物具有抗菌【l 圳，抗过敏【5 。7 】，抗 炎8 - 1 3 1 ，磷酸二酯酶抑制剂，抗滤过性病原体1 5 1 ，抗惊厥及除掣1 7 1 等活性， 有些还可以作为镇定剂i l 引。 同时有文献报道含有噻吩并嘧啶类衍生物可以抗结核，抗哮喘【l 蛇，治疗帕 金森氏综合症【2 2 。2 6 】等。j a k u b o w s k i ，a 等人也发现噻吩并嘧啶类衍生物具有抗血 小板活性【27 。已商品化的消炎药i n d o m e t h a c i n 对防止关节中软骨退化非常有效 2 8 - 3 3 】。软骨衰退的主要原因之一是i l 1 ( i n t e r l e u k i n 1 ) 通过产生大量的分解蛋 白酶来刺激软骨退化。因为i n d o m e t h a c i n 属n s a i d ( n o n s t e r o i d a l a n t i i n f l a m m a t o r y d r u g s ) 的一种，n s a i d 可阻止i l 1 的增加。这样，通过抑制i l 1 的增加来防止 软骨退化【3 4 d 7 1 。同时有文献报道含有噻吩并嘧啶酮衍生物可以抗结核，抗哮喘， 如z a f i r l u k a s t 3 8 , 3 9 ，m o n t e l u k a s t 4 0 1 等。可见设计和合成新的噻吩并嘧啶类衍生物并 探讨其活性具有广泛的应用前景。 噻吩并嘧啶衍生物具有这种独特的结构及表现出来的众多生物活性，引起 了人们广泛的研究兴趣，因此寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的农 药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。文献中已报道了多种这类杂 硕士学位论文 环化合物的合成方法。 综合近年来的文献报道，噻吩并嘧啶衍生物合成方法主要有两种：一是从噻 吩环出发，经分子内环化稠合出一个嘧啶环得到目标化合物，另外一种是从嘧啶 环出发再稠合出一个噻吩环得到目标化合物。有大量的文献报道从噻吩环出发再 稠合出一个嘧啶环来合成噻吩并嘧啶类衍生物，而从嘧啶环出发再稠合出一个噻 吩环得到噻吩并嘧啶衍生物的则相对较少。以下主要从这两方面对此类化合物的 合成方法作如下综述： 1 1 1 从噻吩环出发合成噻吩并嘧啶衍生物 1 1 1 1 邻氨基噻吩酯和亲电试剂反应环化 利用异硫氢酸酯1 与肼或苯肼反应生成硫脲中间体再在碱催化下关环；邻氨 基噻吩酯2 与羰基异硫氰酸酯反应生成硫脲中间体，再在碱催化下关环后用盐酸 中和得2 硫代噻吩并f 2 ，3 - a 嘧啶4 酮衍生物3 【4 1 1 。 凡正c 0 0 f ! 型生r 1 丫f c 懈 r f s 。 ，v u c 6 h 5 n h n h 2 r j 弋s y - n h c n h r 3 1 s o 粤= 扔：蒜e _ 点s 匦袅予甄：! ：刚 兰n 8 n h c 0 1 一r 1 耳c n r o s 0 m e p 呼： 2 h 2 5 o 1 0 s r 3 r 1 噻吩并嘧啶及毗啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 2 0 0 2 年n o r a v y a n 4 3 】等人利用邻氨基噻吩甲酸乙酯1 1 与酰氯反应得到酰胺 1 2 ，酰胺中间体1 2 再与肼发生关环反应，得到噻吩并嘧啶衍生物1 3 。 。v 人s c o ：o 日一习河三一 1 1 1 21 3 b a h e k e r t 4 4 1 将呋哺取代的邻氨基噻吩甲酸乙酯与酸酐反应得到酰胺，酰胺经 过一系列的反应得到具有生物活性的化合物1 4 和1 5 。当r 为2 ，4 呋喃苯基时，化 合物1 4 和1 5 在浓度为2 0 0 u m o l l 对革氏阴性菌如大肠杆菌以及革氏阳性菌如金链 菌和枯草菌均具有抑制活性，且无毒副作用，其合成路线如下： ( c h 3 c 0 ) 2 0 c h 3 j n h 2 n h 2 h 2 0 c h r c h 3 t 4 t 5 2 0 0 8 年r o g e r 4 5 】等人利用邻氨基噻吩酯和硫脲反应关环得到2 ，4 二羟基噻吩 并 3 ，2 - d 】嘧啶。 晒 3 n h 2 c s n h 2 o h o h 2 0 0 8 匀z m a n i s h a t 4 6 】等人用邻氨基噻吩酯1 6 和甲酸反应先生成酰胺中间体1 7 ， 后在甲酸胺催化下与甲酰胺分子内缩合环化得噻吩并 3 ，2 - d 】嘧啶衍生物1 8 。 ，n h 2n h c i i h 咎吨m e 嚣廖吨m e 器 o 1 8 2 0 0 7 匀z d a v o o d n i a t 4 7 】等人利用邻氨基噻吩酯1 9 和异氰酸酯反应得到噻吩并【2 ， 3 一d 嘧啶- 2 ，4 - - 酮2 0 。 硕士学位论文 h 3 c _ 夕0 2 e t h 3 c 义s 父n h 2 一州 t - b u o h h 3 t - b u o k h 3 c 1 1 1 2 邻氨基噻吩腈和亲电试剂反应环化 u l r i c h 4 8 1 等人利用邻氨基噻吩腈2 1 和原甲酸三乙酯，氨反应生成亚胺中间体 2 2 ，再在乙醇钠作用下催化关环得到4 氨基噻吩并 2 ，3 d 】嘧啶化合物2 3 。 2 1 c n c h ( o e t ) 3 n h 2 n h 3 c n n a o e t - - - - - - - - - - - - - - - - - n = c h n h 2 s h i s h o o t 4 9 1 也曾用邻氨基噻吩腈2 4 5 1 氨基腈在酸性条件下发生两次加成反应 然后再重排得到2 6 。机理：噻吩环上氨基对氨基腈上腈基的亲核进攻得到胍中间 体，然后氯化氢对噻吩环上腈基的加成，然后缩合脱去一份子氯化氢而得到4 - 亚胺 1 h 噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶中间体2 5 ，再在氯化氢的作用下发生d i m o n h 重排得到噻 吩并【2 ，3 一d 】嘧啶化合物。 r 弑h ：一a r n h c n h n h c i h 2 。 n h a r y u 5 0 1 等人利用邻氨基噻吩腈2 7 和甲酰胺反应生成亚胺中间体再缩合得到4 一 氨基噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶化合物2 8 。 h c o n h 2 r 1 r 2 2 7 2 8 2 0 0 5 年，邻氨基噻吩腈2 9 与酰氯反应先生成酰胺中间体3 0 ，然后在吡啶回流 及三乙胺作用下，先是硫化氢对腈基加成，后缩合环化得到噻吩并 2 ，3 一d 嘧啶衍 生物3 1 【5 l 】。 4 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 m m 莨e 颐：2 = m m e 训e 孤c n 喇 m h 2 s 式i 百一 3 1 w a m h o f f 【5 2 1 等人利用2 氨基。3 腈基噻吩3 2 和异硫氢酸酯反应得到硫脲中间 体3 3 ，在碱的作用下发生分子内的缩合环化得到4 - 亚氨基噻吩并【2 ，3 d 嘧啶一2 一 硫酮3 4 。 n h 麟2 堂。嚣峪。一 3 2 1 1 1 3 其它反应方法 利用邻氨基噻吩酯3 5 与p p h 3 、c 2 c 1 6 、e t 3 n 反应生成膦亚胺3 6 ，再利用氮 杂w i t t i n g 反应与芳基异氰酸酯制备碳二亚胺3 7 ，后者于室温条件在催化剂乙醇 钠作用下即可与胺发生成环反应，得到噻吩并嘧啶衍生物3 8 1 5 引。 听c o o e tp p h 3 , c 2 c i 6 阿徙竖 e t s n h 2e t 3 ne t 入s a n = p p h 3 ： 3 5 3 6 i r ，c o o e th n r 2e t o n a e 。贝s 见北严咒 3 7 3 8 2 0 0 3 年r a f a t 5 4 1 等人利用2 氨基4 ，5 ，6 ，7 四氢苯并噻吩3 羧酰胺3 9 为原料和 苯基异硫氢酸酯反应先生成硫脲中间体后在三乙胺催化下分子内缩合环化得2 - 巯 基3 苯并噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 酮4 0 ；化合物3 9 与原甲酸三乙酯在醋酸酐作用下反 应先生成亚胺中间体后分子内缩合环化得四氢苯并噻吩并【2 ，3 d 嘧啶衍生物4 1 ； 化合物3 9 与酰氯反应先生成酰胺中间体后在硫酸作用下分子内缩合环化得苯并噻 吩并【2 ，3 d 嘧啶4 2 。 硕士学位论文 o ：饕 o h 4 1 r 通过对称双氮杂环w i t t i n g 反应得到对称的噻吩并嘧啶衍生物4 3 【5 5 1 。 c n c h 2 c o o e t 一 2 a r n c o a r n p h 3 p c 2 h 8 皿一 q u i n t e l a ：5 6 】用磷亚胺和异氰酸酯、二氧化碳或二硫化碳反应再发生分子内亲 核加成环化得到吡啶并噻吩并 3 ，2 - d 】嘧啶。 n e t o p h 3 i n n r 1 t o n e t o r 1 = p h 4 m e p h 4 m e o p h ；r ：2 = e t ，4 - ( 3 1 p h 4 f p h ，4 m e - p h x n 膏：i ：r 2 n c o ( i ) 。c 0 2 ( i i ) ，c s 2 ( i i i ) 1 1 2 从嘧啶环出发合成噻吩并嘧啶衍生物 嘧啶环上的卤原子被巯基取代而引入硫，另外一种就是嘧啶环上的硫酮被烷 基化得到中间体4 4 ，再在碱作用下催化关环4 5 【5 7 ，5 8 1 。 r 1 z r 1 = h ，m e ，r 2 f a r ，r 3 - - m e ，z = c o o h ，c o o e t ，c o n h r ，c n ，c o r 6 汨 柑 o 归 3 似 忙 。 叉万 扩 。 似 阽 l _ c h u 孙 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 2 0 0 8 生1 z ，e i s s a t 5 9 1 等人通过4 巯基5 腈基嘧啶4 6 被烷基化得到中f n j p q k 4 7 ，再 在乙醇钠作用下发生分子内亲核加成重排即得到5 一氨基噻吩并 2 ，3 一d 】嘧啶4 8 。 a r a ra r ：c h 火扭ns c h c i c h 2 c o o e t s 入n 扩j v o n i i s c h 2 c o 竺o e t 、秘加二s h 火於s c h 蕊丙- h 3 c s 入n 一1 。c s 氐火s 人c o 咀 1 2 吡啶并嘧啶衍生物研究进展 吡啶并嘧啶类化合物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一。 药理学研究表明：这类化合物可用在杀菌【6 0 , 6 2 】、消射6 3 1 、抗痛风【6 3 1 、抗兴奋剂【6 3 】、 抗过敏剂【6 3 1 、抗真菌畔，6 5 1 、抗心血管疾病【6 6 】、抗肿瘤和癌症【6 7 - 7 1 1 、护肝剂【7 2 】、 抗支气管判7 2 - 7 4 1 、杀虫剂7 5 1 、植调【7 6 1 、利尿剂【7 7 ，7 8 1 、抗癫痫【7 7 ，7 羽、抗叶酸【7 9 1 、 抗病毒【8 0 】和磷酸二酯酶抑制剂阳等方面具有很好的化疗作用。根据许多文献和 专利的报道，吡啶并嘧啶类化合物主要表现为药理学活性，其农药学活性报道很 少。因此近几年来吡啶并嘧啶类衍生物显著的生物活性引起了我们的广泛关注。 依据已有文献报道的此类化合物的结构特点，吡啶并嘧啶化合物的并环可分为三 类，吡啶并 2 ，3 d 嘧啶类化合物、吡啶并【l ，2 - a 嘧啶类化合物、吡啶并【4 ，3 一d 】 嘧啶类化合物。 其中，吡啶并 2 ，3 d 嘧啶及其氧代衍生物【8 l 8 2 】具有潜在的生物学和药理学活 性，该类化合物是人们合成和研究得最多的一类吡啶并嘧啶类衍生物。归纳起 来，主要是在吡啶并嘧啶环上的2 位，3 位，4 位，5 位和6 位等取代基进行结 构修饰。 ( 1 ) 2 一位修饰 k r a k e r 8 3 】等人在吡啶并嘧啶类衍生物中2 位上用不同的取代苯胺加于修饰 来研究一系列吡啶并 2 ，3 d 嘧啶化合物a 对c s r c 酪氨酸激酶等的抑制作用，研 究表明：其大部分化合物i c 5 0 值小于1 0 n m ，具有明显的抗肿瘤功效。 a ( 2 ) 3 一位修饰 k u m a r 8 4 1 等人在2 0 0 1 年报道了一系列具有杀菌活性的吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶类 衍生物一氨基5 ，7 二取代1 【2 ，3 ，5 三氧代苯甲酰a d 呋喃核糖基 吡啶并【2 ， 3 d 】嘧啶2 ( 1 h ) 硫酮b 。通过在嘧啶环上3 - 位连接a - d - 呋喃核糖基，提高了其杀 菌活性。 7 硕士学位论文 r s b s l a d o w s k a s 5 】系统的研究了三类吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶化合物对家鼠的药理学活 性。在“四极板”测试中，第一类化合物c 1 8 6 j 使家鼠的自发活动受到抑制，鼠温 降低，而且具有抗焦虑作用，但毒性较大。为此，将酯基用氨基代替，合成了第 二类具有无毒( l d 5 0 2 0 0 0 m g k g ) ，强止痛功效的化合物d 【8 7 】。但这类化合物抑制 家鼠的自发活动较弱，而且高剂量( 5 0 2 0 0 m g k g ) 。因此，对化合物d 类结构进 一步优化，合成了第三类化合物e ，它具有低毒，弱止痛功效，其 l d s o = 2 4 5 5 4 0 5 7 m g k g 。对家鼠的药理学活性测试表明：部分化合物( 如c l 、 c 4 ) 对家鼠施药1 h o u r 后能较强抑制其自发活动，而且低剂量( 9 7 3 4 0 5 7 m g k g ) 。 c d h 3 ( c h 2 ) 4 - r e ( 3 ) 8 一位修饰 1 9 9 7 年q u i n t e l a 船1 等人研究了类似d s c g 结构的吡啶并 2 ，3 d 嘧啶的合成 以及抗组胺剂的生物活性。影响血管活化的介体释放包括组胺素( h i s t a m i n e ) ， 白细胞素( 1 e u k o t r i e n e s ) 和- f i i j y u 腺素( p r o s t a g l a n d i n s ) 。临床上表现为：过敏性 支气管哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、遗传性过敏性湿疹和对食物过敏反应【8 9 1 。支 气管哮喘是一种危及生命的慢性疾病，目前有四类药物( 1 3 - s y m p a t h o m i m e t i c a g e n t s ，b r o n c h o d i l a t o r s ，a n t i a l l e r g i ca g e n t s 和c o r t i e o s t e r o i d s ) 应用于抗击这种疾病， 其中最有效的治疗药物是c r o m o g l y c a t e 双钠盐( d s c g ) 。缺点是口服效果较差而 必须制成吹粉用药。 近年来，类似d s c g 结构的口服药物已经用于临床上，如9 甲基3 ( 1 h 四 唑5 基) 4 h 吡啶并【1 ，2 d 】嘧啶4 酮钾盐f 1 9 训。 ：一叫a d s c g f 白鼠干细胞抗组胺( 体内、体外) 免疫学和非免疫学介入刺激试验表明：化 8 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 合物g 能有效抑制组胺的释放，为较好潜在组胺抑制剂( 3 0 4 0 ) ，刺激量： 3 5 m g m la n t i g e n ( 抗原) 高于药物d s c g 抑制率( i c 5 0 a - c 。n h 净h ( c h 2 ) 2 c o o h y a y l o r 等人【9 9 】制得d h f r 抑制剂t ，用标准方法研究t 对b d f l 家鼠中 l 1 2 1 0 和p 3 8 8 白血病有特殊的功效。如对p 3 8 8 白血病的毒性8 m g k g d a y ，每 天施药2 m g k g ，共施药9 天，家鼠寿命增加7 7 等。各种药理学测试值与m t x 叫w n h z c h 2 n h 舯h c o o h c h h 2 c h 2 c o o h g a n g i e e 等【1 删也研究了二氢叶酸还原酶抑制剂叫，4 二氨基6 取代吡啶 并 2 ，3 d 嘧啶化合物u ，对肿瘤生长抑制的i c 5 0 为1 0 m ，优于m t x 。 h 2 n n h 心c h ：。n h 6 c h o c 2 h h ：c h ：c 。：h u ( 6 ) 4 一位修饰 j a r v i s 1 0 1 1 等人研究了a b t - 7 0 2 10 2 】对来源猫、狗和老鼠的腺苷激酶 ( a d e n o s i n ek i n a s ea k ) 抑制作用，其a k 的i c 5 0 = 1 7 0 0 5 n m ，该化合物具有消炎、 止痛的功效。 w a n g 1 0 3 】研究嘌呤核苷类似物v 可能使核苷细胞生长减弱，抑制癌细胞生 长，为先导药物。 a b t 7 0 2 综合近二十年来各类文献，其合成方法有如下两大类：其一是从吡啶环出发 通过相应的取代基关环合成嘧啶环，其二是从嘧啶环出发通过相应的取代基关 环合成吡啶环从而得到吡啶并嘧啶类化合物。 吡啶并 2 ，3 。d 】嘧啶化合物的合成有如下几种方法： 芦一 o o 硕士学位论文 1 2 1 从吡啶环出发合成吡啶并嘧啶衍生物 a ，二腈在卤化氢作用下，进行环化反应是一个非常有用的合成方法【1 0 4 1 。 v i c t o r y 等【1 0 5 】利用该反应成功合成了一系列吡啶并【2 ，3 - d 嘧啶化合物，并发现 随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物。当h x 为溴化氢或碘化氢时则同时生 成两种异构体4 9 和5 0 ，当h x 为氯化氢时生成化合物4 9 。后又发现溶剂对反应 的选择性也有很大影响，若采用甲苯作溶剂，加热或室温条件下分别与氯化氢或 溴化氢反应，只得到一种关环产物4 9 ，且收率也有明显的提高，若h x 为溴化氢 时4 9 的收率大于7 5 。 o o c nc n h x h x = c i ，b r 1x - - - b r ，i 4 9 s o 采用3 氨基2 氰基吡啶化合物与盐酸胍发生m i c h a e l 加成反应关环【 0 6 1 。 + 2 1 hh c n - c ；4 h g o n a + h 2 n 儿n h 2丽 h 2 n n h 2 1 9 9 7 年q u i n t e l a 8 8 】等人研究了类似d s c g 结构的吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶的合成以 及抗组胺剂的生物活性。选用富电碳原子合成子n ，n 二甲基二氯亚甲基亚胺氯 与氨基吡啶5 l 反应1 0 7 ，1 0 8 ，1 0 9 1 。由合成中间体5 2 经分子内关环而得到目标产物 5 3 ，收率8 0 9 0 。 ：玲：2 一c 1 2 c n m e 2 c ：墩每 的n c 火y 於 nm e 芦： y i m e z - c i 5 3 5 4 k u m a r 8 4 1 等人在2 0 0 1 年报道了一系列具有杀菌活性的吡啶并 2 ，3 d 嘧啶类 衍生物。以查耳酮( c h a l c o n e ) 为原料，无水乙醇作溶剂，与丙二腈、乙酸铵经 m i c h a e l 缩合得到2 氨基烟碱腈5 5 ，再与硫脲加热反应得4 。氨基5 ，7 二取代吡 啶并 2 ，3 d 】嘧啶- 2 ( 1 h ) - 硫酮5 6 ，该类化合物具有一定的杀菌活性。 1 2 噻吩并嘧啶及n 比啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 r 1c h = c h c o r 2 + c h 2 ( c n ) 2 c h 3 c o o n h 4 e t o h k c n n h 2 c s n h 2 _ _ - _ _ _ - _ - i _ _ _ _ _ n h 2 r s r 2 r 29 r 1 h c o n h 2 r 2 r 1c n 2 h c o o h r 1 即囝。诹c i 旷 u c l o r u 町 由2 氨基烟碱腈与原甲酸三乙酯在催化剂乙酸作用下生成n ( 3 氰基吡啶 基2 ) 乙醚脒中i - j 体6 2 ，再与亲核小分子反应关环，经d i m r o t h 重排而生成4 一 取代氨基5 三氟甲基2 ，7 二取代吡啶并 2 ，3 - d 嘧啶6 3 1 1 3 1 。 c n + r 1 c ( o e t ) 3 n h 2 + r 2 n h 2 1 0 e t 3 氨基吡啶甲酸甲酯还可以与胍反应而关环【1 14 1 。 2 n h o + h 2 n 儿n h 2 r n h 2 r 1 硕士学位论文 环得化合物6 5 ，后烷基化得到吡啶并 2 ，3 - d 嘧啶化合物6 6 。 m p 瞩艮一 r 2 x k o h e t o h o o 6 6 1 2 2 从嘧啶环出发合成吡啶并嘧啶衍生物 u i r i c h 1 1 6 】研究了6 氨基2 ，4 嘧啶二酮6 7 与m a n n i c h 碱3 二甲基氨基丙酰肪 基盐酸盐6 8 ( 双亲电试剂) 的环缩合反应。选择性生成7 肪基吡啶并 2 ，3 - d 】嘧 啶6 9 。 m 冷e n 呲k o 州c i m 协e - n j 认大盆等 o m e 6 9 6 氨基4 嘧啶酮分别与查耳酮和亚苄基酸反应是合成吡啶并【2 ，3 - d 嘧啶的 有效方法。还可以与亚苄基丙二腈作用来合成1 17 1 。作用机理：嘧啶环上亲核碳 原子与0 【，p 不饱和亚苄基丙二腈发生m i c h a e l 加成反应，再进行m i c h a e l 中间体 环化【1 1 8 ，1 19 1 。 o h 攀凡 + h 3 c x 氐火n h 2 c h = c i 囝 l r 7 2 ( c n ) 2 e t 3 n e t o h - - _ 。- _ 。_ 。- _ - _ _ _ _ _ _ _ - 。 r e f l u x 1 5 h h 3 c x 1 4 7 3 c n n h 2 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 k a s p a r e c 1 2 0 1 等人由嘧啶醛7 4 为起始原料，经与乙酸乙酯反应得到吡啶并 2 ， 3 d 】嘧啶中间体7 5 ，再经氧化，脱去砜得三取代吡啶并 2 ，3 - d 嘧啶7 6 。该方法 是制备该类化合物较为传统的方法。 。敏s 呲絮 7 4 c h 3 c o o c 2 h s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ - - - - - - - p y r e f l u x h a c s 7 5 i r 1 p d ( p p h 3 ) 4 r 1 h n 【o 】r 2 n h 2 _ - - - - - 。- _ - = 二- - - - - j o c l c l s c h a t 7 6 r 1 o 2 0 0 5 年，r i c h a r d 1 2 1 1 等人通过以取代乙烯为原料，再与碘代氨基嘧啶，芳醛 高温下反应得到中间体7 7 ，后经重排得到6 ，7 二取代4 氨基吡啶并 2 ，3 - d 嘧啶 化合物7 8 。 c a t e c h o l b o r a n e h 署罩量置_ - r 6 + b ( o h ) 2 ；人r 6 n 。h 2 m 虻融 a r 7 c h o ( p p h 3 ) 4 p d n h ，hn h 2h i ! 捻：_ 取zk a 阳k 於妒r 7 7 8 6 氨基2 ，4 嘧啶二酮7 9 、芳香醛8 0 、丙二腈或氰乙酸乙酯8 1 在微波催化下 三组分反应一步合成得到收率较高的2 ，4 二酮吡啶并【2 ，3 一d 嘧啶化合物8 2 ，产 率9 0 。与传统的方法比较，该方法反应时间短，且产率高【1 2 2 1 。 r 弘l n 4 n 儿x c h 。+ r 3 c h 2 c n 型l x = n h 2 ，n h o h r 3 = c n ，0 0 0 c 2 h 5 o p h r 2 8 2 r 3 n h 2 2 0 0 3 年，b h u y a n 等【1 2 3 1 采用异唑并【3 ，4 d 嘧啶8 3 与不饱和腈类化合物8 4 在 催化剂三乙胺作用下，一步生成具有生物活性的吡啶并 2 ，3 - d 】嘧啶氧化物8 5 ，收 硕士学位论文 率大于8 0 。 o i m e 8 3 e t 3 n e t o h o m eo 8 48 5 + r i c h o r 2 = c n ，c o o c 2 h 5 ，c o n h 2 8 8 或8 9 。在钯( p d ( o a c ) 2 ) 催化剂作用下，带有甲脒或乙脒的碘尿嘧啶8 6 与 取代烯烃1 2 4 ，1 2 5 1 或乙炔类化合物8 7 【1 2 6 】在d m f 中反应，关环形成吡啶并【2 ，3 - d 】 嘧啶衍生物在碘尿嘧啶与乙炔类化合物反应中，氯化锂的存在对于反应选择性起 着键性作用。当氯化锂存在时，产物主要为8 8 的收率为9 3 。反之，没有氯化 锂存在时，产物8 8 和8 9 的收率为6 7 与2 7 ，该方法首次将金属催化# w j 弓l 入 吡啶并【2 ，3 d 嘧啶衍生物中。 o 焱爻n + 8 6 i op h p h c c p h 型仝型! 垒呈垒 8 7 d m f op h p h + n ( c h 3 ) 2 p h h 8 8 8 9 j a i r oq u i r o g a 1 2 7 】利用微波催化下由4 氨基嘧啶4 酮9 0 ，二甲基环已烷二酮 9 1 和芳醛9 2 通过三乙胺作用下三组分反应一步合成得到收率较高的化合物9 3 。 h 。龄呲 h 3 c x 上n 人n h ， e t 3 n +a r c h o m w oa ro 邺撇 h 9 2 9 3 2 0 0 7 年n a d i a 1 2 8 1 等人由6 氨基2 硫脲嘧啶9 4 与芳醛反应生成偶氮甲碱中间 体9 5 ，再与烯酮【4 + 2 】环缩合得到最终产物9 6 。该类化合物具有抗癌和抗菌生物 活性。 1 6 噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶衍生物的合成与性质研究 o h n 弋 办n 人n h 9 4 a r c h o h 2 d m f - a c o h oc o r h n 火 s 厶n 人h o r k n m e 2 h 9 6 综上所述，嘧啶类杂环化合物( 吡啶并嘧啶和噻吩并嘧啶衍生物) ，在已经 商品化或正在开发中的大量医药和农药的有效成分的结构中起着重要的作用，由 此导致了近年来医药和农药的新商品中含杂环品种越来越突出的地位，嘧啶类杂 环化合物尤其如此。因此，研究合成新的更多的嘧啶类杂环化合物对于研究发现 新的医药和农药品种，甚至改良动植物体内的不良基因，从而达到进一步保障人 类的生活健康、丰衣足食都有着十分积极和重要的意义，也一直是杂环化学界长 期追求的目标。虽然随着有机合成技术的发展，嘧啶类杂环化合物的合成也已经 有了十分众多的方法，但对于杂环化学的发展，嘧啶类杂环化合物在医药和农药 的研究开发以及生物化学研究方面还是远远不能满足的。所以，研究开发新型嘧 啶类杂环化合物的合成方法，合成新型的嘧啶类杂环化合物对于研究和开发新的 含嘧啶医药、农药品种以及杂环化学的发展都有着直接的促进和发展意义。 1 3 课题的提出 嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，因其广泛的生物活性在医药、农药等领 域备受关注，它在新型农药创制中发挥着越来越重要的作用。大量研究表明该类 化合物具有较好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等。又由于嘧 啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点因此其分子设计、合成与生 物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。为了寻找具有较好 生物活性的嘧啶类杂环化合物，我们在查阅文献的基础上发现：将不同基团引入 嘧啶结构中，经过结构修饰能产生一系列具有生物活性的嘧啶衍生物；通过嘧啶 环上取代位点和取代基的多样性变化，使具有较好生物活性的嘧啶类化合物日 益丰富；而将嘧啶环分子中引入杂环、稠杂环等结构，也可得到具有较好生物活 性的嘧啶类杂环化合物。因此本论文是通过嘧啶环并不同的杂环来合成具有生物 活性的嘧啶类杂环化合物，并比较它们的生物活性有什么区别，以便寻找具有高 活性、低毒、对环境友好的农用化学品。 1 7 硕士学位论文 由于噻吩类化合物本身具有的广泛的生物活性，我们通过嘧啶环引入到噻吩 环能合成噻吩并嘧啶衍生物，根据上述文献综述可知，噻吩并嘧啶衍生物是具有 良好的生物活性，具有优良的杀菌活性，具有多种农药活性，并且有一部分具有 很好的医用活性。本课题拟主要设计与合成通过嘧啶环引入到噻吩环合成噻吩并 嘧啶衍生物，再通过2 位硫代烷基化引入各种不同类型的取代基团，以取代基对 母体生物活性的影响来指导进一步的合成与性质研究。 由于吡啶类化合物本身具有的广泛的生物活性，我们通过嘧啶环并吡啶环能 合成吡啶并嘧啶衍生物，根据上述文献综述可知，从吡啶并嘧啶类化合物合成方 法中看出，文献中已报道了多种这类杂环化合物的合成方法。我们发现从嘧啶环 出发再稠合出一个吡啶环得到吡啶并嘧啶衍生物的则相对较少。本课题拟主要设 计与合成从嘧啶环出发再稠合出一个吡啶环得到吡啶并嘧啶衍生物，再通过嘧 啶环上的取代基团的变化来比较其对生物活性的影响。然而，在查阅文献时，我 们发现吡啶环合成的困难在一定程度上限制了吡啶类化合物的发展，因此在查阅 文献的基础上我们试图采用新的合成方法合成新颖的吡啶环。我们发现v e r o n e s e 等人报道四氯化锡可以催化二羰基化合物和腈的反应，二羰基间的亚甲基和氰基 之间形成新的碳碳键。在研究中我们发现含氰基和氨基嘧啶化合物也具有类似结 构，如果可能，便能合成出一系列结构全新的吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶类化合物。 本论文就是继前人所从事的噻吩并嘧啶及吡啶并嘧啶类化合物研究基础上 展开的。通过对它们相关文献的查阅和总结，主要对噻吩并【2 ，3 d 嘧啶和吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶骨架进行结构修饰和改造，通过取代基的变换和位置的变化，合成了 噻吩并【2 ，3 d 嘧啶和吡啶并 2 ，3 d 】嘧啶三系列化合物，在确定其结构的基础上， 积极探索和建立一些新的