（有机化学专业论文）利用13环加成反应合成c氮杂糖苷衍生物.pdf

摘要 摘要 氮杂糖( a z a s u g a r ) 是一类糖环上氧原子被氮取代的糖类衍生物。由于与糖结构相 似，氮杂糖表现出强的糖苷酶抑制活性，可调控在生物识别及酶结构控制中起重要作用 的糖蛋白的生物合成与水解。因此这类抑制剂有望成为与糖代谢紊乱有关的疾病的治疗 药物，如：抗糖尿病、抗病毒感染( 包括艾滋病) 、抗菌及抗肿瘤等药物。正是由于氮 杂糖的重要生物活性及诱人的药用开发前景，近年来，有关氮杂糖及其衍生物的合成、 生物活性及应用研究备受关注。其中c - 氮杂糖苷，一类氮杂糖与配基通过碳原子相连的 化合物，由于其良好的生物活性以及合成的挑战性，受到越来越多的关注。 本文在对近年来氮杂糖及其c 糖苷衍生物的合成方法进行综述及本实验室研究的 基础上，以葡萄糖为起始原料，经具有降冰片烯结构的双环缩醛中间体，经1 2 步反应， 以1 8 的总收率合成了部分羟基保护的五员氮杂糖硝酮1 2 ，进而以其为反应物，研究 了与一系列烯类化合物的l ，3 偶极环加成反应，合成了一系列新型异噫唑烷g 氮杂糖苷 衍生物。探讨了微波辐射对1 ，3 偶极环加成反应的促进作用，极大提高了反应效率，使 反应时间由4 0 9 0 小时缩短到5 2 0 分钟，产率提高到8 8 。环加成反应产物经苯甲酰衍 生化后，经硅胶柱层析分离得到了立体异构体；并在锌粉和醋酸的作用下，立体专一性 的得到相应的并环c - 氮杂糖苷类衍生物。合成中间体和立体异构体的结构及相对构型通 过1 hn m r , 1 3 c 1 h 1 hc o s y , h s q c ，n o e s y 和f a b m s 等分析方法确定。 关键词：氮杂糖，c 氮杂糖苷，l ，3 偶极环加成，异嗯唑烷，糖苷酶抑制剂 a b s t r a c t a b s t r a c t s a z a - s u g a r si nw h i c ho x y g e ni nt h er i n gh a sb e e ns u b s t i t u t e df o ran i t r o g e na t o ma r eo n e o ft h e v e r yi m p o r t a n t m i m i c so f s u g a r s t h ep o t e n t i n h i b i t i o na c t i v i t i e so n c a r b o h y d r a t e p r o c e s s i n ge n z y m e sh a v es u g g e s t e dt h e i ru s ei na 、析d er a n g eo fp o t e n t i a l t h e r a p e u t i cs t r a t e g i e si n c l u d i n gt h et r e a t m e n to f v i r a li n f e c t i o n s ，c a n c e r , d i a b e t e s ，t u b e r c u l o s i s ， l y s o s o m a ls t o r a g ed i s e a s e s ，a n dp a r a s i t i cp r o t o z o ag r o u p s r e c e n t l y , t h ei m p o r t a n tb i o l o g i c a l a c t i v i t ya n de x c e l l e n tf o r e g r o u n do np h a r m a c e u t i c a la p p l i c a t i o nh a v ea t t r a c t e dg r e a ta t t e n t i o n t ot h es y n t h e s i so ft h e i rn e wd e r i v a t i v e sa n da n a l o g u e s ，a m o n gt h e m ，a z a - c - g l y c o s i d e s ，t h e a z a s u g a r s 谢t l lac - l i n k e da g l y c o n ，h a sb e c o m eah i g h l i g h tb e c a u s eo ft h e i ri m p o r t a n t b i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n ds y n t h e t i cc h a l l e n g e i nt h i st h e s i s ，o nt h eb a s i so fr e v i e w i n gt h er e c e n tp r o g r e s so ft h e s y n t h e s i so f c - g l y c o s i d e sa n da z a s u g a r s ，as e r i e so fn o v e la z a - c - g l y c o s i d e sw a sd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d t h u s ，ap a r t i a l l yp r o t e c t e d5 - m e m b e r e da z a s u g a rn i t r o n e1 2w a ss y n t h e s i z e dv i at h ek e y i n t e r m e d i a t eo fn o r b o n y ll i k eb i c y c l i ca c e t a lu s i n gd - g l u c o s ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l s a f t e r o p t i m i z i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h es y n t h e t i cp r o c e s sb e c a m ec o n v e n i e n ta n de a s y o p e r a t i o ni n c l u d i n go n l yt h r e et i m e so fc o l u m nc h r o m o g r a p h i cp u r i f i c a t i o n si na l lo ft h e12 s t e p sa n d 、) i ，i t l lt o t a ly i e l do f18 c o n s e q u e n t l y , 1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d t i o no ft h e 绷u g a r n i t r o n e 、析t ha l k e n e sw a sc a r r i e do u ta n das e r i e so ft h e c o r r e s p o n d i n gi s o x a z o l i d i n e a z a - c - g l y c o s i d e sw e r ea f f o r d e d t h em i c r o w a v ea s s i s t e d1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d t i o nr e a c t i o n w a si n v e s t i g a t e d u n d e rt h ei r r a d i a t i o no fm i c r o w a v et h er e a c t i o nu n d e r w e n te f f e c t i v e l yw i t h t h er e a c t i o nt i m es h o r t e n i n gf r o mu s u a l4 0 - 9 0h r st o5 - 2 0r a i n sa n dt h ey i e l di n c r e a s i n gu p t o 8 8 t h ed i a s t e r e o i s o m e r so ft h ea d d u c t sw e r es e p a r a t e db ys i l i c ac h r o m a t o g r a p h yc o l u m n a f t e rd e r i v a t i o n 谢t l lb zg r o u p f u r t h e r m o r e ，t h eo b t a i n e di s o x a z o l i d i n e sw e r et r a n s f o r m e d i n t ot h eo t h e rk i n do fa z a c - g l y c o s i d e sd e r i v a t i v e sb yt h et r e a t m e n t 、析mz ni na c e t i ca c i d t h es t r u c t u r e so fa l lo ft h es y n t h e t i ci n t e r m d i a t e sa n d a z a c - g l y c o s i d e sd e r i v a t i v e sh a v eb e e n c h a r a c t e r i z e do nt h eb a s i so ft h ea n a l y s e so f1 hn m r , u cn m r , h - h c o s y , h s q c ，n o e s y a n dm ss p e c t r a k e y w o r d s ：a z a s u g a r , a z a - c - g l y c o s i d e s ，1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d t i o n , i s o x a z o l i d i n e ， g l y c o s i d a s ei n h i b i t o r i i 河北大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人 已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书所 使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示了致谢。 作者签名： 基本笙 日期：三坐l 年互月l 日 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密回。 ( 请在以上相应方格内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：型1 1 年互月上日 日期：丝乒年月上日 保护知识产权声明 ( 履褂芗) ，是河北大学化学与环境科学学院的( 二。化 )届 ( 省表酿学) 研究生。 本人为获得河北大学( 理学硕) 学位证书所提交的题目为： ( 季1 帛l ，3 ，鲜妇咀献反虚秀菇纱袤隽帮铬仞壁物 ) 的 ( 理学顽壬) 学位论文，是我个人在导师( 李小六表故 ) 指导并与 导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得的研究成果是在河北大学所 提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完全了解并严格遵 守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法律、行政法规以及河北 大学的相关规定。 本人声明如下：本人以任何形式公开和传播科研成果和科研工作时， 包括发表的学术论文、学术交流、科技咨询和科技成果转让等行为时，如 果涉及到本论文所包含的研究内容和研究成果，本人将征得指导教师 ( 夸心峡 教授) 和河北大学的书面同意和授权。如果违反本声明，本人 承担法律责任。 声明人：签名( 章) 氍毋芩 日期：撕zf 第1 章c 氮杂糖前及其衍生物合成的研究进展 第1 章c - 氮杂糖苷及其衍生物合成的研究进展 1 1 引言 氮杂糖( a z a s u g a r ) 是一类糖环上氧原子被氮取代的糖类衍生物，又称为亚氨基糖 ( i m i n o s u g a r ) 。氮原子的存在使得氮杂糖较糖基阳离子中间体更易与糖苷酶结合，参与 其催化的代谢过程，从而表现出强的糖苷酶抑制活性，可调控在生物识别及酶结构控制 中起重要作用的糖蛋白的生物合成与水解【1 捌。因此这类抑制剂有望成为与糖代谢紊乱有 关的疾病的治疗药物，如：抗糖尿病【3 1 、抗病毒感染( 包括艾滋病) 1 4 、抗菌及抗肿瘤 等药物【5 】。目前，对于氮杂糖类萄糖苷酶抑制剂的合成、生物活性及应用都有较系统的 研究报道，有些已作为降糖药物用于临床。随着研究的不断进展人们发现了氮杂糖存在 着如选择性及稳定性差等缺点，所以通过对氮杂糖进行修饰来改进其性质从而达到更好 的治疗效果受到广泛的关注。氮杂糖d m d p ( 1 ) 是1 9 7 6 年首次从一些豆类植物的叶子中 分离到的，之后在1 9 8 8 年从新热带区的藤蔓植物中提取出了a h n j ( 2 ) ，并通过化学手 段合成出来【6 】。从结构上看这类化合物由氮杂糖通过一个碳原子与其他基团相连，所以 被称为c - 氮杂糖苷，研究发现这类化合物选择性和稳定性比氮杂糖更强，如f l e e t 等人 【7 】发现q h n j ( 2 ) 只对a 葡萄糖苷酶和海藻糖酶有抑制作用而对其他糖苷酶无抑制作用， 这是由于c l 位置有羟甲基使得选择性增强。p - h n j ( 3 ) 对q 葡萄糖苷酶有专一的抑制作 用( i c 5 0 = 1 0l x m ) 。同样发现q h m j4 【8 】对a 甘露糖苷酶有较好的选择性。化合物6 对所 有的a 葡萄糖苷酶都有抑制作用，同时对a 牛乳糖苷酶抑制性比p 牛乳糖苷酶要强。 正是由于d 氮杂糖苷类衍生物良好的生物活性和潜在的实际应用性，近年来这类化合物 的合成成为了一个研究热点。 n h 吼o h h r 2 h r 1 2 ：r 1 c h 2 0 h ：r 2 = h 3 ：r 1 = h ：r 2 = c h 2 0 h r r 2 h o 4 ：r i = c h 2 0 h ：r 2 - h 5 ：r 1 = h ：r 2 = c h 2 0 h f i g jn a t u r a l l yo c c u r r i n ga z a - c - g l y c o s i d e s 图- 从天然产物中提取的萨氮杂糖苷化合物 o h 6 河北大学硕十学位论文 1 2c _ 氮杂糖苷类衍生物及其分类 氮杂碳糖苷根据结构的不同可分为五员c - 氮杂糖苷、六员c - 氮杂糖苷、氮杂二碳 糖苷和并环c - 氮杂糖苷等。五员c - 氮杂糖苷如( 豫2 ) ，其中化合物7 【9 1 、8 【10 1 、9 t 1 1 1 对旺 甘露糖甘酶有抑制活性，而1 0 【1 2 1 对a d 一牛乳糖苷酶有潜在的抑制活性，也已证明l l 【1 3 】 和1 2 【1 4 】或1 3 【1 5 1 和1 4 t l q 对a 和b d 葡萄糖苷酶有强的抑制活性。 h 7 o h h o 乞h 8 o h h o 乞h h 9 h h o 一斟h 佘h h 6 o h h h o hh o h h o h ，八o h o h h o m e 1 21 3 1 415 f i g 2f i v e m e m b e r e da z a - c - g l y c o s i d e s 留2 五员c 氮杂糖苷类化合物 六员c - 氮杂糖苷( 玩3 ) 如化合物1 6 【1 7 】、1 7 【18 1 、1 8 【1 9 】p 2 、1 9 【2 0 1 、2 0 2 1 1 、2 1 【冽亦具有 较好的生理活性。 h o h o 、 t o h h o 、 h ( + ) 一a d e no ph o r i n e 1 6 h 斑r r = h ：c a l y s t e g i n eb 2 r = o h ：c a l y s t e g i n ec 1 19 p h o h 1 7 o h 2 0 ，o h h o h h o h 1 8 ( c h 2 ) l o c h 3 o h a r 2 1 h f i g 3s i xm e m b e r e da z a - c - g l y c o s i d e s 留3 六员c 氮杂糖苷类化合物 c - 氮杂二糖苷即氮杂糖通过碳原子与糖类化合物相连( f i g 力，按其结构可分为两 类，第一类氮杂糖通过碳原子与糖苷配体异头碳或末端碳相连，如化合物2 2 和2 3 ；第二 类是氮杂糖通过碳原子与糖苷配体的其他位置相连，如化合物2 4 。1 9 9 4 年j o h n s o n 等人【2 3 1 2 第1 章c 氦杂精苛及其衍生物合成的研究进展 ii lzzzz m 首先报道了第一类c 氮杂二糖苷( d a z , a i n ，i a i l b c h 2 一( 1 6 ) - d m a n 一0 【一o m e ) 的合成，随后 m a r t i n 【2 4 】，v a nb o o m 2 5 】p 3 ，d o n d o n i 2 6 1 等人分别相继合成出了其他第一类c 氮杂二糖昔。 第二类c - 氮杂二糖苷于1 9 9 6 年f l ：l b a u d a t t 2 7 1 等人合成。c 氮杂二糖苷由于新的糖配基2 5 的 引入具有更好的生物活性。 h x x i 2 4 o h h r r ，r = h ，c h 2 0 h ，c o o rm e h = 2 ，3 x = c h 2 ，c h ( o h ) ，c h ( y ) o h h f i g 4a z a c - d i s a c c h a r i d e 图4 c 氮杂二糖苷类化合物 此外，氮杂糖苷衍生物还包括两个氮杂糖相连的连c - 氮杂双糖苷( f i g 5 ) ，如化合物 2 5 【2 8 】，并环类氮杂碳糖苷如吲哚烷类生物碱、双吡咯烷类生物碱等。这些化合物也都具 有较好的生物活性。 o h 2 8 h o h o o 2 5 h o h o 2 9 h h 一、 o h h n v h 2 6 ，o h h 3 0c a s t a n o s p er m i n e o hh o h o 、 h h o h o h 、o h 31s w a i n s o n i n e o h h 3 2h y a c i n t h a c i n ea 1 3 3h y a c i n t h a c i n eb 13 4 a u s t r a l i n e3 5c a s u a r i n e 3 呛v 磁 r 旷 河北大学硕十学位论文 3 6a l e x i n e h 、o h 7 0 h h , o h ，o h 3 73 83 9 f i g 5o t h e ra z a - c - g l y c o s i d e s 图5 其他c - 氮杂糖苷类化合物 4 0 p o h 1 3c _ 氮杂糖苷类衍生物合成 c - 氮杂糖苷的合成，视其结构可选择不同的方法，通常是以含手性碳原子的糖、氨 基糖或非糖化合物( 如氨基酸、酒石酸) 等为起始物，选择适当的路线进行合成，其关 键是利用立体专一性环化反应构建氮杂环骨架并引入糖苷配体。目前合成c - 氮杂糖苷的 方法主要有以下几种1 2 9 1 ：( i ) 双羰基还原氨化，( i i ) 分子内还原氨化，( i i i ) 分子内亲核取 代，( i v ) 环加成，( v i ) 过渡金属催化环化氨化和( v i i ) 酶催化分子内还原氨化。本部分对 近年来氮杂c - 糖苷及其衍生物的合成方法进行简要的总结概述。 1 3 1双羰基化合物的还原氨化环化 通过双羰基化合物的还原氨化环化构建氮杂环的方法是一类比较经典的反应，其关 键步骤在于以糖或非糖化合物为原料，经过官能团保护，修饰后得到双羰基中间体并引 入糖苷配体，在使其与伯胺进行两个反应中心的双还原氨化从而关环得到氮杂环，在关 环的过程中，一般采用n a c n b h 3 或n a b h ( a c o ) 3 作为还原剂。 m a s s o n l 3 0 j 等报道了以山梨糖衍生物4 l 为原料，经过十步反应合成了c - 氮杂糖苷4 6 ， 总产率2 3 2 7 ( s c h e m e1 1 ) 。此合成方法的关键是中间体化合物4 5 的合成，首先对4 l 伯醇进行保护，然后选择性去保护得到化合物4 2 ，再将仲醇选择性保护、氧化，化合物 4 3 与苄胺缩合得化合物4 4 ，化合物4 4 与不同的格氏试剂加成得到相应的化合物4 5 ，通过 改变格氏试剂来引入不同的糖苷配体，经三氟醋酸溶液水解，最后在n a b h a c n 作用下还 原氨化得到c - 氮杂糖苷4 6 。 4 第1 章c 氮杂糖茁及其衍生物合成的研究进展 一，o h 4 1 一卧：m d v b n 0 ，c l b n 一，o b n j h c ” b n o 岫h 2 h n m b n 0 4 3 ，0 b n 。- o b na c o ， 皇 - r 、 4 5 a 4 5 b 暑 s c h e m ej 一，r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) i n a h ，b n b r , n f ；i i a c t o n e ，h 2 s 0 4 h 2 0 ；b ) i t r c i ，p y ，4 0 c ；i i n a h ，b n b r , t h f ；i i i h b r a c o h ，1 0 c ；i v p c c ，c h 2 c 1 2 c ) b n n f l 2 ，0 c d ) r m g b r , e t 2 0 e ) i c f 3 c o o h h 2 0 ；i i n a b h s c n ，c h 3 c o o h ；i i i a e 2 0 ，p y r i d i n e ，4 0 c a u g u s t i n 1 9 埘等人以非糖物质为起始原料通过双羰基还原氨化的方法合成了化合物 5 5 ( s c h e m e1 - 2 ) 。 弋，od t 。b h d 陌l 婿例幽舭上妙刚小剑。 s p h 4 7 s p h r 4 8 ：x = o 一4 9 ：x = c h 2 5 0 5 1 ：r = h 5 2 ：r = a c ( c h 2 h s c h 3 厂、5 4 ：r = t b d s 尺。= ( c h 3 ) 2 c ， r ”= a c 、一，5 5 ：r = r = r = h s c h e m e1 - 2r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) s t e a r i ca c i d ，d m a p , p h i l ；( b ) t e b b er e a g e n t , p y , t h f t o l u e n e ， 91 t w os t e p s ；( c ) m e o t f , d t b m p , c h 2 c 1 2 ，8 7 ；( d ) b h s ，t h f , 7 6 ；( e ) ( i ) b u 4 n f , t f ；( i i ) h c i ， m e o h ，8 7 ( a ) o s 0 4 ( c a t ) ，n m n o ，a c e t o n e ，8 0 ；( b ) a c 2 0 ，e t o a c ，d m a p9 5 ；( c ) p c c ，c h 2 c 1 2 ， c e l i t e ，n a o a c ，m s4 a ，8 2 ；( d ) n h 4 h c 0 2 ，n a c n b h 3 ，m e o h ，7 2 ；( e ) ( i ) k 2 c 0 3 ，m e o h ；( i i ) b u 4 n l t h f ；( i i i ) h c i ，m e o h ，t h e nn a o m e 5 7 1 9 8 3 年r o u z a u d $ 1 1 s i n a y t 3 1 1 利用双羰基还原氨化的方法合成了c _ 氮杂二糖苷( s c h e m e 1 3 ) ，关键步骤是二溴代烯5 7 与b u l i 反应得到炔基锂衍生物5 8 ，然后与全保护的葡萄糖 内酯反应得到混合物半缩醛5 9 ，v a nb o o m 2 5 1 p 5 等人用n 出h 4 还原，然后氧化得二酮6 0 ， 最后通过双羰基还原氨化并脱保护合成c _ 氮杂二糖苷6 2 。 5 河北人学硕十学位论文 o b n o o m e b n oo b n , 5 6 b n o b b n o b n h 5 9 o m e b n oo b n 5 7 e c - b n o b n b b n 0 0 b n 5 8 9 m e o b n 6 0 。o b n d - - + b n 、o m e h c i ，o h 6 1 6 2 s c h e m e1 - 3r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) p h 3 p m e b r , b u l i ；b ) b u l l ；c ) i n a b h 4 ，m e o h c h 2 c 1 2 ；i i d m s o ， ( c f 3 c o ) 2 0 ，e t 3 n ，一7 0 ；d ) n h 4 h c 0 3 ，n a b h 3 c n ，m s4 a ，m e o h ，c h 2 c 1 2 ；e ) h 2 p d c ，e t o a c ，i m h c l 】巳t o h 1 3 2 分子内还原氨化 分子内还原氨化环化的方法在氮杂碳糖苷衍生物的合成上应用十分普遍，关于此类 方法的报道有很多，此方法一般以单糖衍生物3 2 。7 1 或非糖化合物如氨基酸等为原料，采 用不同的方式引入胺基和羰基，继而两个官能团在分子内连接关环以构建氮杂环。胺基 一般由叠氮基等含氮基团还原或由糖类化合物羰基的亚胺化还原得到，而羰基大多是通 过氧化反应或其他反应引入。 c i p o l l a l 3 8 1 等人以葡萄糖为起始原料，经过选择性保护、脱保护得化合物6 3 ，再与苄 胺反应得化合物6 5 ，从而在分子中引入氮原子，然后与格氏试剂反应，经保护、氧化、 去保护，而后在分子内进行还原胺化环化得到c - 氮杂糖苷6 8 ( s c h e m e1 - 4 ) 。此路线通过 改变格氏试剂而达到合成多种碳糖苷的目的。 b n 卫b n r r = o h r = n h b n r n b n 上一b n 。 r 1 6 7 r 1 5 ：r = h 6 ：r = f m o c b o b 几 n 6 8 r 1 s c h e m e1 - 4r e a g e n 招a n dc o n d i t i o n s ：a p h c h 2 n h 2 ，p t s a ，c h 2 c 1 2 ，4 am o l e c u l a rs e i v e s ( m s ) ；b 6 第1 章c 一氮杂糖苷及其衍生物合成的研究进展 r i m g b r , e t 2 0 ；f m o c ，d i o x a n e ，n a c 0 3 ；p c c ，c h 2 c 1 2 ，4 am s ，p i p e r i d i n e ，d m f ；c n a h b ( o a c ) 3 ，a c o h ， d r yn a 2 s 0 4 ，1 , 2 一d i c h l o r o e t h a n e ，- 3 5 c s h i l v o c k 3 9 1 等人利用分子内还原氨化合成了p h g j ( 7 2 ) 。内酯6 9 通过与金属有机物 的反应得到7 0 ，从而在分子内引入了羰基，然后用1 0 p d c 还原氨化得到单一构型的 7 1 ，最后脱保护得到7 2 。用同样方法，通过改变糖内酯可得到不同的产物，例如由内酯 ( 7 3 ) 合成了0 【h g j ( 7 4 a ) 和( 7 4 b ) ，而由内酯7 5 合成了7 6 a 和7 6 b ( s c h e m el 一5 ) 。 c 儡 a n 3m o m 6 9 c h 2 0 t b d m s 7 0 ( 识伪= 7 3 ( r = c rh 2 0 t b d m s ) m i d 、n 3 n 3 且h h 2 0 t b d m s + o h + 7 1 c h 2 0 m o m o h o h 7 2 s c h e m e1 - 5r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) b u 3 s n c h 2 0 m o m ，n - b u l i ，t h f ，- 7 8 。c ；( b ) t b a f ，t h f ，8l ； ( c ) i h 2 ，10 p d c ，e t o a c ，9 4 ，i i h c i ，m e o h ，8 5 2 0 0 0 年p a t i l 【柏1 等人以葡萄糖为起始原料合成了c - 氮杂糖苷8 0 ，关键步骤是利用苄胺 与0 【，p 不饱和酯7 7 通过分子内m i c h a e l 加成引入氨基，经过一系列反应得到化合物7 9 ，然 后利用10 p d c 催化分子内还原氨化得至r j s o ( s c h e m e1 6 ) 。 “r 。o r o b - h o h 7 o h 7 77 8 7 9 8 0 s c h e m e1 - 6r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) b n n h 2 ；b ) t f a - h 2 0 ( 3 ：2 ) ，r t , 2 h ；10 p d c ，h 2 ，m e o h 1 3 3 取代( 胺化) 环化 利用取代( 胺化) 环化方法合成c 氮杂糖苷要求在分子内同时存在胺基和一个离 7 姣厂o 洞北人学硕十学位论文 去基团，离去基团一般是甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等基团h h 9 1 。也可 通过对原料的修饰得到双离去基团的中间体，然后与伯胺进行双取代反应关环【4 7 ，4 9 ，5 0 1 。 d o n d o n i t 5 1 】等人利用取代胺化的方法合成了c 氮杂二糖苷。以2 ，3 ，5 三d 苄基d 阿拉伯糖8 1 为原料，与苄基羟胺反应得硝酮8 3 ，再与锂试剂反应，然后还原得到带有 一个羟基的氨基化合物8 5 ，此时将羟基用三氟甲磺酸酐活化，通过取代胺化得8 6 ，还 原得8 7 ( s c h e m e1 7 ) ，化合物8 7 经氧化，与另一分子糖类化合物8 9 经w i t t i g 反应合成 了c - 氮杂二糖苷9 1 ( s c h e m e1 8 ) 。 b 8 1 8 2 一h 旦一o y b n ，t h b b n 。v h q ) o b n h v vv ，t h _ 。vy 丫 o b nn i ( o h ) b n o b nn h b n 8 5 a i c 8 3 啪：旦呈：t h o b nn h b n 8 5 b 杈u h 2 0 h 8 7 a 8 7 b s c h e m e1 - 7 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) b n n h o h ；b ) ( a c o ) 2 c u , z n ；c ) t f 2 0 ，p y r i d i n e ；d ) t f o m e ；t h e n n a b i 4 ；t h e na g n 0 3i nm e c n h 2 0 + b n o , , 1 b n o b n 、c h o + 0 b n 8 8 h o b - h o h o , o h ，o h 一卧 吣击 第1 章c ，氮杂糖订及其衍生物合成的研究进展 j e a n b e r n a r db e h r 并1 g e o r g e sg u i l l e r m l 4 8 i p 9 利用这一方法，以l 木糖为起始原料合成 了五员c - 氮杂糖苷。通过选择性保护、脱保护只使异头碳上的羟基游离，并在此位置引 入胺基，采用格氏试剂使4 位羟基游离出来同时引入了糖苷配体，甲基磺酰基活化，从 而被氮取代过去，同时达到关环的目的( s c h e m e1 9 ) 。 氓q o 一上b n q 帅n 弋 h o o h 卧o 9 3o 卧 卧o 9 4 0 卧 n _ 9 2 lb 卧o - ”c 揣n 卧芒炊 b n o 9 5 a o b n b n 69 5 b b b n i c j c l dj d r 、”凸、。h 0 、 o rr o 9 7 a s c h e m e1 - 9r e a g e n 捃a n dc o n d i t i o n s ：a ) i m e o h h c i ，10 0 ，i i b n b r , b a ( o h ) 2 ，d m f , 4 0 ，i i i a q h c i ， r e f l u x , d i o x a n e ，5 0 ，i v b n n h 2 ，c h 2 c 1 2 ，4am s ，9 8 ；b ) a l l y l m a g n e s i u mc h o r i d e ，t h f , 0 0 c ，91 ；c ) m s c i ，p y9 2 a ，7 9 ；9 2 b ，9 7 ；d ) i h 2 s 0 4 ，0 3 ；t h e nn a b h 4 ，m e o h ，7 4 ，i i 10 p d c ，h c o o n i - h ， m e o h ，6 0 ，4 0 d h a v a l e t 5 2 1 等人以相同的起始原料合成了c - 氮杂糖苷1 0 4 ，9 8 与盐酸羟胺反应得肟 9 9 ，再与e t m g b r 和t i ( o i - p r ) 4 反应得到重要的中间体1 0 1 ，然后脱保护，用甲基磺酸活 化羟基，通过取代氨化关环得c 氮杂糖苷1 0 4 ( s c h e m e1 1 0 ) 。 9 河北大学硕十学位论文 b n o b n o o b n 1 0 2 h 洲 b n o1 0 3 0 b n b n 00 b n 10 1 h h o 1 0 4o h n h 2 s c h e m ej - 1 0r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) n h 2 0 h h c l ，n a c 0 3 ；b ) p i v c ! ，p y ；c ) ( i - p r o ) 2 t i ；d ) m e o n a m e o h ；e ) m s c i ，p y j o h n s o n 和j o h n s 5 3 1 利用此方法以非糖类化合物为起始原料，合成了一系列类似 p 1 一c - 芳基m d n j ( 1 1 2 ) 的c - 氮杂糖苷，以乙烯基溴代物1 0 7 和相应的芳基硼酸反应作为 c c 形成的关键步骤，臭氧氧化，选择性还原氨化，通过分子内还原氨化而得1 1 2 ( s c h e m e 1 - 1 1 、。 1 0 6 o h o h o t b s z h oa r 10 9 h o o z h n a r 11 0 t b s o 1 0 7 o t b s 1 1 1 、n h z b - - - - - - - - - - - a r 1 0 8 h d h 0 - - - i d - h o a r 1 1 2 h h c s c h e m ej 一1 1r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) a r b ( o h ) 2 ，p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ，2m a q n a 2 c 0 3 ，t h f ，r e f l u x , 2 - 2 4h ；b ) 0 3 ，d m s ；c ) n a b h 3 c n ，p h4b u f f e r , t h f ；d ) i 1 0 p d c ，h 2 ，m e o h h 2 0 ，i i 6nh c i ，t h f ，r t ，1 2h ， 8 2 9 9 1 3 4 环加成 加成的方法包括氨基与双键的m i c h a e l 加成以及环加成反应，环加成反应包括1 ，3 - 环加成【5 5 5 7 1 ，狄1 j - - 7 ：d n 成【5 s 】等。1 ，3 环加成是通过醛和羟胺形成硝酮，而后与烯烃反应而 引入糖苷配体并同时构建氮杂环的过程。 c o m p e r n o l l e 5 9 1 等人利用分子内氨基与碳碳双键的1 ，4 加成合成了氮杂碳糖苷1 1 9 。关 键步骤是利用碘代三甲基硅烷去除中间体的n b o c 保护，游离出氨基，使加成反应能够 1 0 吧 卧 - 厂弋o ，o 一 卧 队一 n ，一 卧鱼 h 一 厂h ho悖 饼 一 9 ，呐 o ，b b 上 町囟俩陡 第1 章c 一氮杂糖苷及其衍生物合成的研究进展 m li_i l 进行。使用不同的格氏试剂可得到不同的c - 氮杂糖苷。 州摊o ho h 洲：c 0 煞土 7 1 1 3 1 1 4 卜9 呲 r o 、。n h 2 ：琰o h c o 洲e ： h 1 15 o m e h o - - - - - 。h o 1 1 8 3 p = c h c o z m e ，m e o h ；b ) o 11 9 c 11 6 o h 1 1 9 a h c 0 2 h ，r t 10r a i n ；a q n a z c 0 3 ； h h 利用l ，3 一环加成的方法引入糖苷配体，从而经系列反应得到氮杂碳糖苷1 2 9 ( s c h e m e 1 - 1 3 ) 。 d - r i b o s e 1 2 0 b n 蕊蕈孚 b l l 2 2 br = o h dq 1 2 4 b 1 2 3 a r r = 0 = h h 1 2 5 1 2 6 1 2 7 1 2 8 1 2 9 r s c h e m ej 一1 3r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) i m e s c l ，n e t 3 ，i i a l l i i - h ，e t 2 0 ；b ) p d c ，h 2 ；c ) n h 2 0 h ；d ) c l s i m e 2 t b u ；e ) i m e s c l ，n e t 3 ，i i n b t l 4 f , m e c n ；0c 2 c h ，5 0 c ；g ) b n b r , 5 0 c ；h ) l i a i h 4 e t 2 0 ，i ) i 6 n h c i i i h 2 ，p d c w i g h t m a n 删等人利用1 , 3 偶极环加成反应合成了c 氮杂二糖苷。以2 ，3 0 - 异丙叉基 河北大学硕十学位论文 d 木糖为起始原料经基团保护、转换，得硝酮1 3 1 ，然后与烯糖加成得1 3 2 ，再经一列 反应最终得到c - 氮杂二糖苷1 3 3 ( s c h e m e1 - 1 4 ) t b n o 刚lh 电d o o 、q 1 3 0 1 3 1 炒 h o _ r n h o h g b e 。o m e 1 3 2 e 1 3 3 s c h e m ej 4 4r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) h z n o h h c l ，n a h c 0 3 ，m e o h h 2 0 , 2 0 ；b ) t o l u e n e ，r e f l u x 1 3 5 过渡金属催化环化氨化 过渡金属催化环化氨化合成氮杂碳糖苷的方法与上述胺与双键m i c h a e l 加成反应路 线比较接近，不同之处在于当分子中引入氨基和双键后利用汞盐或钯盐来协同环化氨化 反应，其优点在于金属盐的引入使反应使立体选择性更高。 2 0 0 0 年y o k o y 锄a 等人以