（有机化学专业论文）124三唑并合的三环型稠杂环类化合物的合成研究.pdf

摘要 许多苯并氮杂卓类化合物，具有显著的生理活性。当卓环与一些五元杂环， 特别是三唑环并合后，其活性可得到进一步改善或提高。目前，这类6 7 5 型三 环化合物已引起足够的重视，被广泛研究。近年来，人们仍不断设计具有新的环 系特征的此类稠杂环。 本论文从易得的a 四氢萘酮出发，经成腙、1 , 3 偶极环加成、扩环等反应， 合成了一类具有新颖稠合模式的三环系1 , 2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】苯并氮杂卓1 2 。 此 外，利用此合成路线，以2 ，3 二氢1 茚酮为底物，合成了相应的1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】 苯并二氢喹啉2 1 。 论文的第一章介绍了1 ，3 偶极环加成反应及其应用；并介绍苯并氮杂卓这一 杂环体系的研究背景、发展动态及前景展望。 论文的第二章介n t 1 ，2 ，4 1 - 三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓1 2 a - c 的合成，并对 我们课题组以往的一些方法进行了改进。比如用四乙酸铅代替次氯酸叔丁酯氧化 腙，再将乙酰氧基取代的中间产物所衍生的偶氮基正离子与腈发生环加成、重排， 合成了这类新的三唑并合的6 7 5 1 稠杂环，并对重排机理进行了讨论。 论文的第三章介绍了【1 , 2 ，4 1 三唑并【1 ，5 一a 】喹啉2 1 a c 的合成。这是把我们课 题组开发的合成路线运用于更广泛的领域，从而进一步印证了这条路线的广泛适 用性。并且通过对新化合物结构的进行表征，为研究反应机理提供了更多依据。 论文的第四章介绍了2 - 氧代1 ，2 ，4 - 三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓3 1 和2 一硫代 - 1 ，2 ，4 - 三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓3 6 的合成。这也是合成苯并氮杂卓的一条有效 途径，并且由于在三唑环上引入新的官能团，为寻找新的具有生理活性的物质提 供一条途径。 论文第五章为实验部分，介绍了前四章所提到的化合物的具体合成方法及其 表征数据。 关键词：q - 四氢萘酮2 , 3 一二氢- 1 茚酮1 ，3 - 偶极环加成 【1 ，2 】- 迁移 扩环 1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 - a 】苯并氮杂卓1 ，2 ，4 一三唑并【1 ，5 - a 】- 二 氢喹啉 a b s t r a c t m a n yb e n z o a z e p i n ea n dc o m p o u n d sw i t ha na d d i t i o n a lt r i a z o l or i n gf u s e do nt h e s e v e n - m e m b e r e dr i n gh a v eb e e ne x t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e dd u et ot h e i rw i d es p e c t r u m 0 fi nv i v oa c t i v i t i e s n o w a d a y s e f f o r t sa r es t i l lb e i n gd e v o t e dt ot h es t r u c t u r a l m o d i f i c a t i o no ft h e s ep h a r m a c e u t i c a l l yi m p o r t a n tm o l e c u l e s ，f o r e n h a n c i n gt h e a c t i v i t yo rm o d i f y i n gt h ea c t i v i t yp r o f i l e i nt h ep r e s e n tt h e s i s ，o x i d a t i o no fc t - t e t r a l o n ee t h o x y c a r b o n y l h y d r a z o n ew i t h l e a dt e t r a a c e t a t ea f f o r d e dt h eb i c y c l i c g e m i n a le t h y la z o e s t e r o n a d d i t i o no f e q u i m o l e c u l a ra l u m i n u mt r i c h l o r i d e ，t h ea z o c a r b e n i u ms a l tw a sg e n e r a t e di ns i t ua sa r e a c t i v ei n t e r m e d i a t e ，w h i c hc o u l db et r a p p e db yc y c l o a d d i t i o n st ot h et r i p l eb o n do f n i t r i l e sg i v i n g3 h - 1 ，2 ，4 - t r i a z o l i u ms a l t s t h e s ei n i t i a l l yr e s u l t e dc y c l o a d d u c t sc o u l d n t b ei s o l a t e db u tu n d e r w e n ts m o o t h1 , 2 - - a r y l s h i f tw i t hc o n c u r r e n tr i n ge n l a r g e m e n ta n d i n s e r t i o no fan i t r o g e na t o mt ot h ec a r b o ns k e l e t o nt op r o v i d et h et r i c y c l i cs a l t s ，f r o m w h i c ht h el i t e r a t u r eu n p r e c e d e n t e d 【1 , 2 ，4 】- t r i a z o l o - 【1 ，5 - a 1 b e n z a z e p i n i u mp i c r a t e s 1 2h a v eb e e no b t a i n e di n2 3 5 6 y i e l d su p o nh y d r o l y t i cr e m o v a lo ft h en - e t h o x y c a r b o n y lg r o u pa n ds u b s e q u e n tt r e a t m e n to ft h ef u s e dh e t e r o c y c l e sw i t hm e t h a n o l s o l u t i o no f p i c r i c a c i d a n a l o g o u s l y , t h e n o v e l 4 , 5 一d i h y d r o 一【1 ，2 ，4 】- t r i a z o l o - 【1 ，5 - a q u i n o l i n i u mp i c r a t e s 2 1 h a v e b e e n p r e p a r e d s t a r t i n gf r o m2 3 - d i h y d r o 1 - i n d a n o n ei nm o d e r a t eo v e r a l ly i e l d s t h ef i r s t c h a p t e rs e r v e s a sab r i e ft r e a t i s eo nt h ew i d ea p p l i c a t i o no fa z o c a r b e n i u mi o n sf o rt h es y n t h e s i so f1 , 2 ，4 一t r i a z o l ed e r i v a t i v e s t h er e l a t e dt r i a z o l o f u s e d 【6 - 7 - 5 】b e n z o a z e p i n ec o m p o u n d sh a v ea l s ob e e nd e s c r i b e d t h es e c o n d c h a p t e r i sa b o u tt h e s y n t h e s i so f 【1 , 2 ，4 t r i a z o l o 1 ，5 - a l 1 】 b e n z a z e p i n i u mp i c r a t e s i np l a c e o ft e r t - b u t y lh y p o c h l o r i t et h a th a sw e l lb e e n e x p l o i t e di no u rg r o u pp r e v i o u s l y , l e a d ( i v ) a c e t a t eh a sb e e na p p l i e df o ro x i d i z i n gt h e h y d r a z o n e s t h u s ，s t a r t i n gf r o mt h er e a d i l ya t t a i n a b l eb i c y c l i ck e t o n e ，e a t e t r a l o n e ， t h en o v e lt r i c y c l i c h e t e r o c y c l e s 1 2 a ch a v e b e e ns y n t h e s i z e d t h es t r u c t u r a l a s s i g n m e n th a sb e e nd o n eb ys p e c t r a lm e t h o d sa l o n gw i t hm i c r o e l e m e n t a la n a l y s i s ， a n dt h em e c h a n i s mo ft h er e a r r a n g e m e n ta l s od i s c u s s e d 2 t h et h i r d c h a p t e r a i m sa t t h e s y n t h e s i s o f n e u t r a l 4 , 5 _ d t h y & o 。【1 ，2 ，4 】一t r i a z o l o 一【1 ，5 一a q u i n o l i n i n mp i c r a t e s2 1 a ci nas i m i l i l a rs y n t h e t i c s e q u e n c eb ys t a r t i n gf r o m2 , 3 - d i h y d r o 1 - i n d a n o n e t h er e s u l t sd e m o n s t r a t et h ew i d e a p p l i c a b i l i t yo ft h ep r o t o c o la n dp r o v i d ea d d i t i o n a lf a c t sf o re l u c i d a t i n gt h ep l a u s i b l e r e a c t i o nm e c h a n i s m i nc h a p t e rf o u r , t h es y n t h e s i so fo t h e rt r i a z o l of u s e d 【6 - 7 5 】b e n z o a z e p i n e sw h i c h a l em o d r e di nt h et r i a z o l or i n gh a v e b e e na t t e m p t e d ，w i t hap l a nt os c r e e nn e w l e a d c o m p o u n d so fb i o l o g i c a ls i g n i f i c a n c e t h ec h a p t e rf i v ei st h ee x p e r i m e n t a ls e c t i o n ，w h i c hc o r r e s p o n d st ot h es y n t h e s i s o it h ec o m p o u n d sm e n t i o n e di nt h ef o r m e rc h a p t e r s f u r t h e r m o r e ，t h es p e c t r ad a t a h a v ea l s ob e e np r e s e n t e d k e y w o r d s ：1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n ；r i n ge n l a r g e m e n t ；【1 ，2 ，4 t r i a z o l o 1 ，5 a 】【1 】 b e n z a z e p i n e s ；【1 , 2 ，4 t r i a z o l o 1 ，5 一a q u i n o l i n e s 3 复旦大学硕士学位论文第一章前言 第一章前言 1 - 1 杂环化合物的重要性 杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类化合物。据统计，在现今已知的有 机化合物中，杂环化合物的数量占总数的6 5 以上。因此，杂环化合物在有机化 学的各个研究领域中都占有极其重要的地位【1 l 。 近代，人们从模拟、改造活性天然杂环化合物进而提出根据需要设计一些具 有特别功能和用途的杂环化合物，称为功能性杂环化合物。其所涉及的领域十分 广泛，大致可分为下列诸类： ( 1 ) 药物：已合成的杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应 用于各种疾病和医疗领域。 ( 2 ) 生物模拟材料：如模拟合成酶及代血浆的合成等。 ( 3 ) 有机导体和超导材料：现在已经发现的有机导体中，绝大多数都是杂 环化合物。第一个有机导体就是四硫代富瓦烯 z q ，第一个有机超导材料是四硒化 合物( 图1 ) 【驯。 四硫代富瓦烯 双四甲基四硒富瓦烯 图1 2 ( 4 ) 贮能材料：通过某些杂环分子的扩环和缩环反应，将太阳能贮存起来， 这是近代发现的杂环化合物的一个重要新用途。例如吡唑衍生物在光照下发生缩 环反应，生成环丙烷取代的重氮化合物，后者可贮能8 3 2j g ( 图2 ) 1 3 1 近年发 现的有机太阳能电池所用的贮能材料，大多是些含杂环的大共轭体系。 ( 5 ) 工程高分子材料：从6 0 年代开始，人们从聚酰亚胺得到启发，相继合 成了各种各样的杂环高分子材料。其中多数都具有优良的耐高温、耐酸碱、耐氟 化物和电绝缘性能，可以广泛用作工程材料【4 j 。 4 1 【- 复旦大学硕士学位论文 第一章前言 孙价呱 广心 c h f 图2 c h 3 - - - - - - - n ( 6 ) 杂环染料：最普通的含杂环的染料是阴丹士林r s n ，这是一种多环还 原染料。它是由两分子的葸醌和一分子的二氢吡嗪并合而成的分子。常用染料靛 蓝是两分子p 一羰基吲哚通过双键连接起来的对称结构( 图3 ) 。 阴丹士林r s n o 图3 h 靛蓝 0 ( 7 ) 有机发光材料：近年来，有机非线性光学材料的研究是一个非常活跃 的领域，其中一个重要原因是某些有机材料具有比无机材料大得多的二阶非线性 系数。在激光的倍频、集成光学和光学通信等方面有着潜在的应用前景f 5 j 。 综上所述，杂环化合物不但类型多、数量大，而且在自然界中的分布也十分 广泛。各种类型的人工合成杂环化合物更是千变万化，有着各自特殊的性质和重 要用途。杂环化合物的合成方法可谓不胜枚举，但就构建五员杂环来说，1 ，3 偶 极环加成反应备受瞩目，已成为构建五员杂环骨架极其重要和有效的途径。 1 - 21 , 3 - 偶极环加成反应及其应用 1 , 3 - 偶极环加成反应，是由h u i s g e n 教授等【6 j 在研究重氮烷烃的加成反应中 首次提出的。它是基于三原子如电子的3 轨道偶极体系【7 】( 即1 , 3 偶极体) 与亲 5 复旦大学硕士学位论文 第一章前言 偶极的重键2 兀电子的2 轨道体系，发生分子内或分子间【3 + 2 】环加成反应，形成 五员杂环化合物。其通式如下( 图4 ) 。 邶却出去纱n d i p o l a r o p h i l ed = e 1 1 3 蛳o l e a + t 一- b j d i p 。1 a m p h i l ed = = e 图4 仑，仑 该环加成反应速率不受溶剂的介电常数及极性的影响嗍，且反应容易进行， 具有较负的活化熵a s 9 1 ，同时具有立体、区域、非对映专一性和选择性 1 0 1 。1 , 3 偶极环加成反应的独特性使其在杂环和天然产物的合成上迅猛发展，新方法、新 策略不断出现。1 ，3 偶极环加成反应的内容也日益丰富多彩。非电中性的1 , 3 偶 极环加成反应便是其中的一种。 所谓“1 ，3 偶极体”就是具有两性离子结构且符合八隅体结构规则的一类化 合物。其共同特征之一是它们都有一个烯丙型负离子尬4 体系【“】。若在垂直于此 烯丙型负离子的分子轨道上还有一个兀轨道，此时的1 ，3 偶极体便以线性的丙二 烯型1 ，3 偶极形式存在( 图5 ) 。 中性的1 ，3 偶极体一般表现为亲核性，易与贫电子的亲偶极体反应，而与富 电子的亲偶极体反应则较为困难，从而使它的应用受到很大限制。随着研究的深 入，化学家们发现了一类离子型的偶极体系与亲偶极体的环加成反应，s c h m i d t 称其为极化环加成反应( p o l a rc y c l o a d d i t i o n s ) 【l “，以区别于传统的中性1 , 3 偶 极环加成反应。这类偶极体系包括带正电荷的1 ，3 偶极子和带负电荷的1 ，3 一偶极 子( p o s i t i v e l y o r n e g a t i v e l yc h a r g e d l , 3 d i p o l e s ) ，通过电荷离域而稳定。它们易与 富电子的亲偶极体反应，也能与贫电子的亲偶极体反应，而且在环加成反应时表 现出许多特有的性质，为杂环化合物的合成开创了新路。 6 复旦大学硕士学位论文第一章前言 烯丙型 图5 丙二烯炔丙型 各种电中性1 , 3 一偶极子已广泛用于有机合成【1 3 】。有关带正电荷的三中心四电 子的1 ，3 一偶极子报道较少。p a s s m o r e 掣1 4 。1 6 1 报道了s = n + = s 的制备和应用； s h a t z m i u e r 掣1 刀报道了 c + c = n _ 的环加成反应；w a n g 等1 9 9 2 年报道了偶氮 基取代的碳正离子 c - - n + - - n 在三唑类杂环合成中的应用。 偶氮基碳正离子( a z o c a r b e n i u mi o n s ) 是杂累积烯烃正离子中的一种，它能 够发生极化的环加成反应。通常可方便地通过a 氯代偶氮化合物在低温下与 l e w i s 酸的作用，制得偶氮基碳正离子 c = n + = n - 【1 8 1 。它是一种很活泼的反应中 间体，能与多种亲偶极体发生环加成反应，已报道的可作为亲1 ，3 偶极子的化合 物包括脂肪或芳香腈【1 9 】、炔烃、碳化二亚胺【2 1 】、异氰酸酯【2 2 】等。偶氮基碳正 离子的1 ，3 偶极环加成具有如下一些特点：( a ) 偶极环加成过程具有逆需电子的 特征，反应速度快，逆反应趋势小，反应完全彻底；环加成具有高度的选择 性；( c ) 涉及一类独特的重排反应，能够生成具有独特取代模式的杂环化合物。 这种新颖的1 ，3 偶极体己被作为新的三唑环的构建方法，应用于各类新型 1 ，2 ，4 一三唑衍生物的合成。对此，我们课题组已相继开展了一系列合成研究工作。 刘现军博士合成了含c f 3 的偶氮基碳正离子，并应用于合成含c f 3 的三唑杂环 i ”1 ( 图6 ) 。此外，他还利用环酮衍生的偶氮基碳正离子的环加成反应，通过迁移 扩环来合成特殊结构的稠杂环( 图7 ) ：1 ，2 ，4 三唑并【3 ，2 d 】【1 ，5 】_ 苯并氧氮杂卓类 化合物【2 5 。2 6 1 和其硫属元素类似物【2 刀。 亍一 。 一 豁0 泓 复旦大学硕士学位论文第一章前言 r 1 f 。矿n _ - r 2 f 。- - h 己c 也n d n n r 2 ；3 s b 瓯： 巳鲁一f 3 c 首n 翻- r 2 上1 一巳磷呼 v r i 3s b c l 6 i t - b u o c l ； i i 1 2e q u i v s b c l 5 ，1 0 。c ； i i i 1 6e q u i v r a c n ，1 0 3 0 。c ，3 h 图6 曲h 贷刊1上土s b 呲一一魏p i 扣b u o c l i i 1 2e q u i v s b c l 5 ，- 5 0 。c ； i i i 1 6e q u i v r 2 c n , - 5 0 3 5 。c3 h 图7 刘毅从频纳酮出发，合成了一系列特殊取代模式的中性三唑化合物【2 8 】( 图 8 ) ，此外他还将偶氮基碳正离子的偶极环加成反应应用到枝状结构分子的构建 中，合成策略是将偶氮基碳正离子与特定结构的多腈基化合物反应，成功合成了 、一 + 、卜 刚，z 、 痧 f 铀 复旦大学硕士学位论文第一章前言 分子中含多个正电荷的枝状化合物【2 9 】( 图9 ) 。 h 3 气 ， ! 呈! ! ! ! ，h 。c 一- n = n c c = n - n h r r 1 1 1 1 1 ， 一 i + “3 。“+ t - b u c h 2 c 1 2 ，o 。c ，3 h t - b u c h 2 c 1 2 ，6 0 0 c 1s b c l s 。 r 2 c n - - - - - - - - - - - - - - - - 6 0 0 c 。3 h n a o h ( a q ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 7 0 一8 5 图8 督 1 。2 - s h i f t - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i - 一h 2 c = c f c h 3 ) 2 c ( c h 2 0 h ) 4 + 4c h 2 = c h c n 。c ( c h 2 0 c h 2 c h 2 c n ) 4 夸r 2 恻羽- 隆r 2 汹、i t 3 三 s b c i s - c h 2 删辩n 删r 1 - i 4 0 - 5 0 。c 3 h ； i i i 6 0 3 0 。c ： c 卜h 划鼢 i i s b c l 5 ，c h 2 c 1 2 ，- 6 0o c ； i v 3 0 。c 1 h 9 图9 1，llllj m 呲 嚣- 酽 1 叫 麓 一 一 错 复旦大学硕士学位论文 第一章前言 杨海艳从6 , 7 二氢苯并【b 】噻吩- 4 ( 5 - ) - 酮出发，合成出一系列特殊取代的1 , 2 - 二取代5 ，6 二氢4 日- 噻吩并【2 ，3 f 】1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】氮杂卓化合物( 图1 0 ) 。 s b c l 5 叫壶 r l n 冬n 一彩 h ，n 、r s b c i s t - b u o c i c h 2 c 1 2 - 3 0 t o - 6 0 1 h 一1 0 0 r 2 c n c h 2 c 1 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 6 0 t o3 0 3 h 图1 0 r 1 = e t o c o 2 nn a o h 0 3 0 m i n r 1 s b c l 6 。1 j 最近李诤博士从色满酮出发，利用其芳腙与异氰酸【3 + 2 】环加成，经氧化、 环化、重排，合成出具有三唑酮结构的2 氧代一【1 ，2 ，4 】- 三唑并【】【】苯并氧氮杂卓化 合物【3 叫( 图1 1 ) 。 r 型望l r a r 4 1 a r n h n h 2 2 k n c o h o a c r a ? 竺! 竺r r a e h o r 4 1 m e c n 兰竺! ! ! !r 图1 1 1 0 n 玲 之 。l 吣 复且大学硕士学位论文第一章前言 大量文献曾报道，三唑环与七员环的并合可以在很大程度上增强药物活性或 表现出其他有用性质【3 4 1 。为合成这一家族的新成员，许多化学工作者都做了不 懈的努力1 3 5 。3 | 7 】。 1 - 3 苯并氮杂卓体系 卓类化合物由于七元环引起的特殊结构、电子状态以及具有广泛的药理活性 而在杂环化学领域开拓了新局面。苯并氮杂卓就是其中的的杰出代表。许多苯并 氮杂卓类化合物，具有良好的生理活性。例如，多巴胺是一种重要的神经传递素 t 3 = 1 ( i i1 2 ) ；而c c r 5 拮抗剂是一种很有希望的a n t i h i v - 1 侯选药物【3 9 j ( 1 l1 3 ) 。当 卓环与一些五元杂环，特别是三唑环并合后，其活性常可以得到进一步改善或提 高i “。目前，这类6 7 5 型三环化合物受到广泛的重视例如4 h - 1 ，2 ，4 1 一三唑并 【4 ，3 a 】【1 】苯并氮杂卓可作为脂肪氧合酶抑制剂【加】，而【1 ，2 ，4 】- 三唑并【3 ，4 _ b 】【3 苯并 氮杂卓则具有良好的抗过敏活性【4 ”近年来，人们仍不断设计具有新的稠合模 式的此类稠杂环。 够巳鬻蓉一 铲国 图1 2 在现今已有的6 7 5 _ - - 环系杂环化合物中，三唑并氮杂卓类化合物以其独特 的药用价值越来越受到研究者的瞩目。目前，【1 ，2 ，4 】三唑并合苯并氮杂卓构建方 法主要有两种，包括基于腈基亚胺( n i t r i l i m i n e ) 类化合物与各种苯并氮杂卓的c = n 键发生【1 ，3 卜偶极环加成【4 2 1 ，以及利用酰肼和活泼的苯并氮杂卓衍生物的缩合反 应【4 3 j 据我们了解，目前研究合成的此类三环化合物，其( 氧) 氮杂卓与 1 , 2 ，4 】三 唑并合的位置主要为【3 ，4 】位( 图1 4 ) 。 1 1 复旦大学硕士学位论文第一章前言 朗。鹏糕 b u 图1 3 国荔 “取 o ho 。 【3 ，4 。d 】【1 ，5 1【4 ，3 e l i 4 ，1 】 【4 ，3 a l 1 ，4 】1 4 ，3 d 】【1 ，4 】 图1 4 本论文从易得的。四氢萘酮出发，经成腙、1 ，3 偶极环加成、扩环等反应， 合成了一类具有新颖稠合模式的三环系【1 ，2 ，4 1 一三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓1 2 。在 此工作基础上，利用此合成路线，以苯并五元环酮2 ，3 二氢1 茚酮为底物，合 成了相应的1 ，2 ，4 一三唑并【1 ，5 - a 】苯并二氢喹啉2 l 此外，还尝试了从a 四氢奈酮出发，与芳肼反应生成的腙与i - i n c o ( i - i n c s ) 原位发生【3 + 2 】环加成反应，加成产物氧化得到偕偶氮异( 硫) 氰酸酯，然后在h b f 4 的催化下发生环化- 扩环重排反应，得到具有三唑( 硫) 酮结构的【1 ，2 ，4 】- 三唑并 【1 ，5 - a 【1 】苯并氮杂卓化合物3 1 ，3 6 。 弋 、 复旦大学硕士学位论文第二章 第二章 1 , 2 ，4 】一三唑并 1 ，5 一a 】【1 】苯并氮杂卓的 合成口，飒 2 1 引言 利用1 ，3 偶极环加成反应可以成功地构建五员杂环，其中1 ，2 ，4 三唑类化合 物以其具备的广泛的生物活性而备受瞩目。近年来，许多包含有1 ，2 ，4 三唑环的 三环系杂环体系，由于具有较好的生理活性和药用价值而被广泛地研究【3 5 3 7 】。 c a t h e y 4 4 指，含有c c n - n 骨架的有机分子对植物生长有促进作用，而三唑 类化合物及其c 核苷在医药等领域已得到了广泛的应用【4 5 】。由于非核苷类化合 物具有毒性低、疗效好的特点，近年来科学家已开始将目光转向对非核苷类化合 物的研究。而带有1 ，2 , 4 三唑结构的非核昔类化合物因具有较强的抗病毒活性 【裕侧，可用于抗菌，消炎，抗癌，治疗肿瘤和爱滋病等，从而成为抗病毒药物研 究的重点。 卓类化合物由于七员环引起的特殊结构、电子状态以及具有的广泛的药理活 性，使其为杂环化学领域开拓了新局面。研究范围从单环的氮杂卓类化合物，不 断地扩展到稠合氮杂卓类化合物。单环的氮杂卓类化合物常用作镇静、催眠剂和 抗精神失常药物。其与五、六员杂环并合形成的二环杂环是一类具有特殊杂环结 构、显示特殊药理作用的化合物群，为4 0 年来发展起来的一类镇静、催眠、抗 焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛，抗惊厥等作用。 对于苯并氮杂卓化合物，目前国际上已有其相关药物的开发和上市 4 9 , 5 0 l 。通 过文献检索，迄今为止还未有【1 ，2 ，4 】三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓类化合物的报 道。根据已知药物分子的结构，设计具有类似结构但环系新颖的杂环，是寻找生 理活性先导化合物的有效途径。因此，我们从最简单的原料6 - 6 双环酮出发，经 成腙、制备1 ，3 偶极子等步骤，合成了一系列取代模式和稠合模式独特的【1 ，2 ，4 】- 三唑并【1 ，5 ，a 】【1 】苯并氮杂卓类化合物。对其结构进行的分析和表征，也为反应机 理提供了进一步的佐证，从而对进一步研究构建环方法和扩环机理具有重要意 义。该【6 7 5 三环系列化合物具有与一些已知的三环类药物相似的结构，研究其 可能具有的生理活性，也将是一个非常有意义的课题。 复旦大学硕士学位论文 第二章 2 - 2a 四氢萘酮的合成 起始原料苯与丁二酸酐经过f i e d e l c r a f s 反应生成4 苯基- 4 氧代丁酸1 【5 ”，1 经w j l 停s h n e r - 黄鸣龙还原得到4 苯基丁酸2 1 5 2 - 5 3 ，最后在p p a ( 多聚磷酸) 催化 下，再经分子内f i e d e l c r a f s 酰化反应，完成目标酮化合物a 四氢萘酮3 的合成 s i l 。( 图1 5 ) 图1 5 3 k o h , 8 5 n h 2 n h 2 1 9 0 - 2 0 0 0 c ，3 4 h ( h o c h z c h z ) 2 0 第一步反应，苯既是底物，又是溶剂。第二步反应，由于要求反应温度很高， 所以要选用高沸点溶剂，同时为了起到相转移催化的效果，使k o h 充分发挥碱 性催化剂作用，我们使用7 - 缩乙二醇【5 3 1 。并且在后处理中，鉴于溶剂和产物 的极性大，沸点高的特点，难以通过其他方法分离，我们发现可以用甲苯从二缩 乙二醇中有效的萃取出还原产物3 。关环反应可用试剂很多，如s o c l 2 【5 5 】，p p a a c 2 0 p ，p 2 0 5 c h 3 s 0 3 h ( p p m a ) t 5 ”，使用p p a 反应时间仅需7 分钟，且产率 高，处理简便，为我们所采纳。最终历经三步反应，以5 0 收率合成了目标芳 香环酮化合物3 ：c t 一四氢萘酮。 2 3q 四氢萘酮腙的合成及其q 一乙酰氧基化 2 - 3 1 腙的制备 关于腙的制备，文献已经报道了很多。我们选用了乙氧羰基肼4 和原料酮1 旦 。厂。旷 复旦大学硕士学位论文 第二章 反应生成相应的乙氧羰基腙5 。反应用监测，在醋酸催化下，一般3 小时 能反应完全。产率最高能达到8 5 。而由水合肼和碳酸二乙脂反应可以方便的 制得乙氧羰基肼4 ( 图1 6 ) 。【7 2 】 h 2 n n h 2 h 2 0 + c o ( o e t ) 2 。- - h 2 n n h c 0 2 e t 4 h o n ，n 、 h + h 2 n n h c 0 2 e t 一 a 3 4 图1 6 5 2 - 3 - 2 腙与四乙酸铅的反应：n 一偶氮一a 一乙酰氧基化合物的制备 c 0 2 e t 我们课题组在以往的工作中，制备偶氮基碳正离子8 均采用次氯酸叔丁酯 ( t - b u o c d 先对腙进行氯代产生一偶氮一q 一氯代物6 ，再用l e w is 酸( 如s b c l 5 ) 夺取c 1 一 2 3 , 2 4 】。但我们发现，氯代反应的条件不易控制，产物的化学性质活泼而 不易久存，分离提纯困难，因此该方法对腙5 不适用。于是我们尝试用四乙酸铅 ( l t a ) 代替t b u o c l ，发生类似的乙酰氧基化反应，可以很方便的制得a 一偶氮 一d 一乙酰氧基化合物7 【5 鼬引，最高产率达到9 2 ，并且产物性质较氯代产物要 稳定，可以通过柱层析分离和提纯。而在l e w i s 酸作用下，同样可以顺利地生成 偶氮基碳正离子( 图1 7 ) 。 5 5 、c 0 2 日 t - b u o c l 一 ：n , c 0 2 日 n s 日 耐刊一 68 0 2 t m 一耐一, c o e t 出 27 c 0 2 日 7 图1 7 1 5 8 复旦大学硕士学位论文第二章 2 - 4 【1 , 2 ，4 】- 三唑并【1 ，5 - a 】【1 】苯并氮杂卓的合成 2 - 4 1 偶氮基碳正离子与腈的环加成 在l e w i s 酸a i c l 3 的作用下，甜乙酰氧基代偶氮化合物7 脱除a c o 一而生成 活泼的中间体偶氮基碳正离子盐8 。8 可被腈类化合物俘获，通过环加成反应首 先生成3 螺取代的3 h - 1 ，2 ，4 三唑盐9 。由于中间体9 的n ( 2 ) 具有六隅体n + 共振 结构，所以在升高温度时，c ( 3 ) 上的取代基可进一步发生1 ，2 迁移重排反应，n 2 插入到碳环的骨架中导致扩环，得到 1 ，2 ，4 】- 三唑并【1 ，5 a l 1 苯并氮杂卓盐1 0 ( 图 1 8 ) 。为了能方便的分离纯化产物，我们首先将1 0 通过稀碱水解以产生中性杂环 碱n 。根据三唑具有碱性这一特征，尝试加入一种大分子量的有机强酸苦味 酸，结果生成相应的苦味酸盐沉淀1 2 。化合物列于表一。 7 9 r 纠c 1 3 o a c 一心毒一 一 8 1 0 i 1 2e q u i v a i c l a j c h 2 c 1 2 ，一6 0 0 c ； i i 1 5e q u i v r c n - 6 0 0 c 一3 0 。c ，2 h ； i i i 1 0e q u i v 2 nn a o h i v 1e q u i v p i c r i ca c i d m e o h 图1 8 1 2 坐 。 严。i 6 a c j 汪 o ， 心 复旦大学硕士学位论文第二章 表一【1 , 2 ，4 1 - 三唑并【1 ，5 - a l 1 苯并氮杂卓的苦味酸盐1 2 的合成 化合物编反应温度反应时间 r 产率( )熔点( o c ) 号 ( o c ) ( h ) 1 2 am e一6 0 一3 025 61 9 0 1 9 2 1 2 b p h一8 0 一3 5 3 3 2 1 8 8 1 2 c p h c h ， 8 0 3 532 31 3 8 - 1 4 0 为了防止偶氮基碳正离子中间体发生分解产生重氮盐，同时由于l e w i s 酸易 水解，反应需在n 2 气氛下进行。我们发现，不同的腈类化合物，在相同当量条 件下，与偶氮基碳正离子发生环加成，最终产物的收率差别很大。例如用乙腈反 应，总产率可以达到5 6 ( f l q 腙开始计算，下同、。而用苯甲腈，产率降到3 2 。 可能由于苯取代基体积远大于甲基，并且由于苯环的吸电子共轭效应，降低了腈 基的电荷密度，使其对偶氮基碳正离子的进攻能力相对于乙腈减弱，导致苯甲腈 的环加成更困难。但用位阻效应和吸电子共轭效应弱于苯甲腈的苄腈反应，产率 却比用苯甲腈更低，对此我们尚难以给予令人信服的解释。 1 ，3 偶极环加成是低温反应，而具体反应温度取决于腈的类型。一般而言， 乙腈最容易和1 , 3 偶极子进行环加成，而苯甲腈由于位阻以及苯环的吸电子共扼 效应，相对较难。不同腈类对1 ，3 偶极子环加成的难易程度，主要体现在最终产 物的产率上。由于偶氮基1 ，3 偶极子的不稳定性，如果不能和腈及时进行环加成， 就会分解。所以，对于难以反应的腈类，只能进一步减低反应温度，延长1 ，3 偶极子的寿命。但过低的温度显然又不利于反应的进行，因此选择合适的温度也 是提高产率的一个关键。 化合物1 2 的n m r 谱图及m 谱图有如下的典型特征： ( 1 ) 在2 4 2 3 1 7 p p m 处有积分为2 h 的三组多重峰，可归属为卓环上三 个相连亚甲基的氢吸收峰。 ( 2 ) 在9 0 1 - 9 1 2 p p m 处，有积分为2 h 的单峰，为苦味酸苯环上的氢吸 收峰。”c n m r 中，在约2 2 3 0 p p m 处，都有三个吸收峰，为卓环 上的三个亚甲基的吸收峰；在1 5 5 1 6 1p p m 均观察到了三唑环中两 个c = n 的吸收。此外1 2 a 在1 3p p m 处有吸收峰，为甲基( r ) ；1 2 c 复旦大学硕士学位论文第二章 在3 2 p p m 处有吸收峰，为r 上的亚甲基。 ( 3 ) i r 谱中在1 5 6 8 1 5 4 1 c m 4 处有中等强度吸收峰，为c = n 的吸收峰。 底物7 中d 2 9 5 处c h 2 的化学位移，在产物1 2 中仅向低场移动了0 0 6 0 2 2 p p m ，说明化学环境没有很大的变化，因此在扩环重排反应中仅苯环发生迁移， 而脂肪链不迁移否则，c h 2 与n 原子相连，其化学位移值应移向更低场。对产 物的1 h n m r 和”c n m r 的谱图分析表明：产物1 2 源于中间体9 发生了苯基的 迁移，并且迁移到了n 2 上，而不是n 4 上。这恰与我们课题组所合成的1 ，2 ，4 三唑并苯并氮杂卓系列化合物的迁移重排结果相吻合，即均是芳基发生了迁移， 且迁移终点为n - 2 。 2 4 2 以其他具有富电子不饱和键的化合物和偶氮基碳正离子进行环加成的尝 试 鉴于前面讨论过的，中间体偶氮基碳正离子盐可被腈类化合物俘获，通过环 加成反应生成3 螺取代的3 - - 1 ，2 ，4 三唑盐。我们考虑，是否可以用其他具有富 电子不饱和键的化合物代替腈，和偶氮基正离子发生环加成反应。这样我们可以 就利用这条合成路线，合成出更广泛的具有不同取代基，甚至不同环构造的杂环 化合物。我们尝试了用( 1 ) i n 样具有三键结构的炔烃化合物苯乙炔。( 2 ) 具有二 烯结构的碳化二亚胺化合物n ，n 二异丙基碳化二亚胺f 图1 9 ) 。 o n 儿o e t + 矿一 o n 儿。日 + n ：c ：n m e ，i - p r e t ，p h m e 等等。 哿- r 3 一督蝌 i - i f ，6 - 3 1 g 产 图2 2 一般情况下，1 , 2 ，4 三唑中的n 4 比n 2 的碱性稍大，一个游离的烷基正离 子主要与n 4 作用得到n 4 烷基化的三唑盐。k r o e m e r 等的计算结果表明：迁 移基团有部分碳正离子的特性，但在迁移过程中并没有自由的迁移基团正离子存 在，可见迁移的方向与n 一2 或n 4 的碱性无关。 一个合理的解释是迁移通过分子内的兀络合过渡态9 a 【6 9 - 7 0 】的方式进行f 图 毋 一举。一 带一 艾。 复旦大学硕士学位论文第二章 2 2 ) 。重排是分子内的，即迁移的起点和终点都在同一分子内，迁移基在整个重排 过程中始终没有和分子的其余部分相脱离，迁移基团重排到n 一2 上，而不是迁移 到n 4 上。因为按照后一机理迁移到n 一4 上需要经历一个能量上极为不利的有 正负电荷分离的络合物9 b ( 图2 3 ) 。 图2 3 部 我们组选择最简单的体系即全部取代基均为氢的1 ，3 ，3 ，5 四取代3 日1 ，2 , 4 三 唑盐中间体重排生成1 , 2 ，3 ，5 四取代1 h - 1 ，2 ，4 - 三唑盐的过程在6 3 1 g +