（有机化学专业论文）新型喹诺酮类化合物的设计合成及抗菌活性.pdf

摘要 由于喹诺酮类抗感染药物具有抗菌活性强，抗菌谱广的特点，近年来对其的研究报 导层出不穷，本文对该类药物的发展历程，药理活性，合成方法，改造路线等方面进行 了综述，对该类药物的合成及改造方法进行了研究，合成了一系列新的喹诺酮类衍生 物。 经过对喹诺酮类抗感染药物的合成方法、构效关系、抗菌活性优缺点等方面的分 析，我们发现近年来人们对喹诺酮类药物的研究热点大都集中在喹诺酮6 ，7 ，8 位的改 造和3 位羧基的拼合方面，期望筛选出抗菌效果更好的药物。 鉴于以上工作，我们首先以2 ，4 一二氯一5 一氟苯甲酸为原料，经六步反应台成了3 个喹诺酮类先导化合物1 3 ：环丙沙星，诺氟沙星，恩诺沙星。然后以诺氟沙星、环丙 沙星为先导化台物，利用它们7 位哌嗪环上4 位氮的活性，把磺酰基、酰基、烷氧羰基 通过酰氮键与以上甄种喹诺酮类药物结合，合成了两个系列的氟喹诺酮衍生物一一化台 物4 2 l 。同时利用所合成的化合物3 ，1 4 ，1 6 为模板，对它们的3 位羧基进行了酯化反 应合成了4 个喹诺酮酯类化合物：化合物2 2 2 5 。并经i r 、h n m r 、元素分析等方法确 定了所合成化合物的结构。 o h 0 氟喹诺酮衍生物化合物4 2 l( r l = 乙基，环丙基) f o c o o r 。 i e t e t ， o r 喹诺酮酯类衍生物化合物砧4 - - 2 5 化合物4 - - 2 1 经初步体外活性测试，发现化合物4 - - 7 对3 种常见细菌的生物活性高 于对照药物诺氟沙星、环丙沙星，其它化合物的活性与对照药物相当。 r o r a b s t r a c t q u i n o l o n ea n t i b a c t e r i a la g e n t sa r et h eg r o u po f t h em o s ta t t r a c t i v ed r u g si nt h ea 矗t i i n f e c t i v e c h e m o t h e r a p yf i e l d av a r i e t yo fq u i n o l o n ea n t i b a c t e r i a l sa r eo f c h a r a c t e r so f s t r o n ga n t i b a c t e r i a a n dw i d es p e c t r u m i nt h i st h e s i s ，w eh a v er e v i e w e dt h er e c e n ta d v a n c e si nt h es t u d i e so nt h e c o m p o s i t i o n ，s y n t h e s e s ，s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，s t r u c t u r a lm o d i f i c a t i o na n dp h a r m a c o l o g y o f q u i n o l o n e ，s t u d i e dt h em e t h o d s o f s y n t h e s i z i n ga n dm o d i f y i n gq u i n o l o n e ，s y n t h e s i z e das e r i e s o fn e w f l u o m q u i n o l o n ea n a l o g u e s a sa n t i b a c t e r i a l s r e c e n tr e s e a r c h e sa r ef o c u s e do i lt h es t r u c t u r a lm o d i f i c a t i o no f6 ，7 ，8 p o s i t i o n s o f q u i n o l o n e a n da n n e xo n3p o s i t i o n ，i no r d e rt oo b t a i nh i g h e re f f i c i e n c yd r a g s o nt h eb a s i so fa b o v e m e n t i o n e ds t u d i e s ，w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h r e eq u i n o l o n e a n a l o g u e s ( c o m p o u n d s1 t o3 ) ，c i p r o f l o x a c i n ，n o f l o x a c i n ，e n r o f l o x a c i n ，f r o mt h e2 ，4 一d i c h l o m 一5 一f l u r o b e n z o i ca c i d 。t h e n ，w eo b t a i n e dt w os e r i e so fn e wf l u o r o q u i n o l o n ea n a l o g u e s ( c o m p o u n d s4t o2 1 ) b yr e a c t i o no fc o m p o u n d s1 a n d2w i t hc h l o r i d eo fa c i d ，c h l o r o c a r b o n i c e s t e n f i n a l l y , w eg a i n e d f o u re s t e r i f i a b l e q u i n o l o n ea n a l o g u e s ( c o m p o u n d s2 2 t o 2 5 ) b y m o d i f y i n gt h es t r u c t u r e so fc o m p o u n d3 ，1 4a n d1 6o n3p o s i t i o n ，a n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r e c o n f i r m e db yi r ，h n m ra n d e l e m e n t a r ya n a l y s i s b a c t e r i a la c t i v i t i e so fc o m p o u n d s4t o2 1i nv i t r ow e r et e s t e d t h ea c t i v i t i e so ff o u r c o m p o u n d s a r eh i g h e rt h a n c i p r o f l o x a c i na n d n o f l o x a c i n - - 2 一 第一章前言 1 喹诺酮类抗感染药物的发展历程 喹诺酮类是继磺胺类全合成抗感染、抗菌药物之后的又一类疗效优异的抗感染化疗 药物。自上世纪6 0 年代问世以来，由于其良好的抗菌性能、低毒、广谱、长效、口服吸 收好等良好特性，从而得以迅速发展，成为现在广泛使用的一大类抗感染化疗药物。从 开始仅对部分革兰氏阴性菌( g 一) 起作用，扩展到对革兰氏阳性菌( g + ) 、需氧菌和厌氧 菌起作用。据最新报导，有些还具有抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫等药理活性作用”。 回顾喹诺酮类抗感染药物研究开发历程，大致可分为四个阶段： ( 1 ) 第一代喹诺酮类抗感染药物( 1 9 6 2 1 9 6 9 ) 自1 9 6 2 年，l e s h e r 合成第一个喹诺酮类抗感染药物萘啶酸( n a l i d i x i ca c i d ) 以来， 到1 9 6 9 年的奥啉酸( o x o l i m i ca c i d ) 问世，经历了七年时间，仅有三个品种出现，除前 两者之外，还有吡咯酸( p i r o m i d i ca c i d ) ( 图1 1 ) 。他们仅对部分革兰氏阴性菌起作用， 对革兰氏阳性菌几乎没有活性( 表1 一1 ) 。优点是与其它抗菌素之间没有交叉耐药性作 用。 第一代喹诺酮类药物的出现，对当时临床上广泛应用的磺胺类药物不断增加耐药株 的情况起到缓解。但他们也存在着局限性，主要表现在体内易被代谢和失活，抗菌谱 窄，易产生耐药性并有中枢神经系统副作用等缺点，限制了在临床上的使用，现在已很 少使用。 表l第一代喹诺酮的抗菌活性 m i c ( 1 - tg m 1 ) 菌株 萘啶酸吡咯酸 金葡菌2 0 9 p j c 15 06 2 5 表葡菌82 53 1 3 化脓性链球菌a 6 5 1 0 01 0 0 肺炎链球菌1 1 0 0】0 0 类肠球菌2 4 7 3 1 0 0 1 0 0 大肠杆菌j c 21 5 66 2 5 鼠伤寒沙门氏菌s - 93 1 3 1 25 弗氏志贺氏菌2 a e w l 03 1 31 2 5 y e n t e r o c o i t i c a m y 一7 93 1 36 2 5 副溶血孤菌s 1 1 5 61 5 6 奇异变形杆菌i f 0 3 8 4 9 4 1 2 55 0 摩根氏菌i f 0 3 8 4 80 ，7 81 5 6 肺炎杆菌p c1 6 0 23 1 31 25 肠道产气杆菌a t c c 3 1 32 5 弗氏柠檬酸杆菌p 一6 8 0 2 3 1 32 5 粘质杆菌1 2 1 0 01 0 0 ( 2 ) 第二代喹诺酮类抗感染药物( 1 9 7 0 1 9 7 5 ) 第二代喹诺酮是在第一代喹诺酮的基础上发展而来的，主要代表物有五个：西诺沙 星( c i n o x a c i n ) 、吡哌酸( p i p e m i d i ca c i d ) 、氟甲喹( f l u m e q u i n e ) 、米喏沙星 ( m i l o x a c i n ) 、罗索沙星( r o s o x a c i n ) ( 图1 1 ) 。通过结构的改造，第二代喹诺酮增宽 了抗菌谱，体内代谢方面也有较大的改善，临床用量相对较小。其中，吡哌酸具有良好 的组织渗透性，在大多数组织中的浓度大于血药浓度，人们认为7 一位碱性哌嗪基存在是 主要原因，所以此后喹诺酮类药物均在7 位含有各种碱性氨基。 ( 3 ) 第三代喹诺酮类抗感染药物( 1 9 7 6 1 9 8 5 ) 1 9 7 7 年，日本杏林制药公司研制成功诺氟沙星，突破了以前的喹诺酮类抗感染药物 仅对部分革兰氏阴性菌具有抗菌活性的特点。诺氟沙星的结构特征是在母环6 一位引入 f ，7 位引入哌嗪基，提高了抗菌的广度与强度。1 9 7 9 年，法国r o g e o b e l l o n 公司与日 本杏林制药公司合作研制成了培氟沙星，后在此基础上相继推出了许多类似代表物( 氧 氟沙星、依诺沙星等) 。1 9 8 3 年，德国拜尔制药公司推出了至今仍在广泛使用的环丙沙星 及盐酸洛美沙星。 表2第三代喹喏酮的抗菌谱 m i c ( u g m 1 ) 菌株 诺氟沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星洛美沙星 金葡菌2 0 9 p j c 10 3 9o 3 9o 2o 10 3 9 表葡菌80 7 80 3 9o 2o 10 3 9 化脓性键球菌a 6 51 5 63 1 30 f 3 9o 23 1 3 肺炎链球菌3 1 36 2 51 5 60 7 83 1 3 类肠球菌3 ，1 36 2 5 1 5 61 5 6 3 1 3 大肠杆菌n i h jj c 。2o 1o 1o 0 50 0 0 6 30 0 5 鼠伤寒沙门氏菌s 。9 0 0 5o 10 0 2 50 0 0 6 3o 0 5 弗氏志贺氏菌2 a e w l 00 1o 1o 0 5o 0 1 2 50 0 5 y e n t e r o c o l i t i c am y 一7 90 10 1 o 1 o 0 1 2 5o 1 副溶血孤菌s 一1o - 2o 2o 2o 0 5o 1 奇异变形杆菌i f 0 3 8 4 9 40 10 7 80 3 9o 1o 3 9 摩根氏菌i f 0 3 8 4 80 0 50 0 50 0 2 50 0 0 6 30 0 2 5 肺炎杆菌p c1 6 0 20 1o 10 0 1 2o 0 0 1 60 0 2 5 肠道产气杆菌a t c c 1 3 0 4 80 2o 1o 10 0 1 2 50 i 弗氏柠檬酸杆菌p 一6 8 0 2 0 1o 1o 1o 0 1 2 5o 1 粘质沙雷氏菌i f 0 3 7 3 6o 20 2 o 20 0 5o 3 9 绿脓杆菌1 2o 7 80 7 8 0 7 80 10 7 8 恶臭假单孢菌p 5 5 2 2 3 1 33 1 36 2 50 3 96 2 5 乙酸钙不动杆菌p 6 9 0 1 3 1 30 7 80 3 90 2o 3 9 类产碱菌p 一7 0 0 1 6 2 51 5 6o 7 8o 7 81 5 6 m b o v i sp 7 1 0 13 1 33 1 31 5 63 1 31 5 6 黄杆菌属p 7 2 0 13 1 3 i 5 60 3 90 3 9o 7 8 第三代喹诺酮主要代表物有：诺氟沙星( n o f l o x a c i n ) 、依诺沙星( e n o x a c i n ) 、培氟 沙星( p e f l o x a c i n ) 、环丙沙星( c i p r o f l o x a c i n ) 、洛美沙星e ：( l o m e f l o x a c i n ) 等( 图1 一1 ) 。它 们具有广谱、高效、低毒、与其它抗生素无交叉耐药等特点，其抗菌谱扩大为g + 菌、g 一 菌等( 表1 2 ) ，与毗哌酸之间具有不完全交叉耐药性，但对萘啶酸，毗咯酸高度耐药株 仍保持很高的抗菌活性( 表1 3 ) 。 表3 第三代喹喏酮对第一代喹喏酮高度耐药菌株的抗菌活性 m i c ( m g m 1 ) 菌株 诺氟沙星依诺沙星吡哌酸吡咯酸萘啶酸 大肠杆菌1 5 3 4 a 0 7 81 5 61 2 5 4 0 04 0 0 大肠杆菌2 5 6 8 0 7 81 5 62 5 4 0 04 0 0 大肠杆菌4 1 1 7 0 7 81 5 61 2 5 4 0 0 4 0 0 普通变形杆菌4 2 3 7o 3 9o 7 86 2 5 4 0 02 0 0 雷极氏变形杆菌4 1 5 11 5 63 1 3 2 5 4 0 0 4 0 0 无恒变形杆菌4 0 3 5 1 5 63 1 32 5 4 0 0 4 0 0 肺炎杆菌4 1 9 2 1 5 61 5 62 5 4 0 02 0 0 肺炎杆菌4 5 8 7 6 2 56 2 51 0 0 4 0 04 0 0 肺炎杆菌4 6 9 2 1 5 63 1 52 5 4 0 02 0 0 粘质沙雷氏菌4 0 1 4 6 2 56 2 51 0 0 4 0 0 4 0 0 粘质沙雷氏菌4 1 5 9 6 - 2 56 _ 2 55 0 4 0 0 4 0 0 粘质沙雷氏菌4 3 4 6 2 52 51 0 0 4 0 0 4 0 0 绿脓杆菌4 0 0 1 6 2 56 2 55 0 4 0 0 4 0 0 绿脓杆菌4 0 3 l 6 2 56 2 51 0 0 4 0 0 4 0 0 绿脓杆菌4 2 6 13 1 33 1 3 2 5 4 0 04 0 0 肠道阴沟杆菌4 6 3 26 2 51 2 5 5 0 4 0 04 0 0 肠道阴沟杆菌5 1 3 4 1 2 53 1 31 0 0 4 0 0 4 0 0 肠道产气杆菌4 5 6 5 2 51 2 ，51 0 0 4 0 0 4 0 0 弗氏柠檬酸秆菌4 6 2 5 6 ，2 56 2 55 0 4 0 0 4 0 0 弗氏柠檬酸杆菌4 7 6 3 6 2 56 2 51 0 0 4 0 04 0 0 弗氏柠檬酸杆菌9 3 7 8 3 1 36 r 2 52 5 4 0 0 4 0 0 此类喹诺酮的结构特征是母核的6 位有氟，7 位有碱性哌嗪取代基，故亦称为氟喹喏 酮。含氟喹诺酮在体内均具有良好的组织渗透性，除脑组织和脑髓液外，它们在各种组 织和体液中均有良好的分布，这些性质使得它们不仅具有广谱活性，且有广泛的适应 性。由于它们对包括其它抗生素耐药菌在内的各种病原菌具有广谱、高效的特点，从而 引起化学工作者和药物工作者的极大关注，出现了大量的有关此类物质的化学修饰、临 床应用、作用机制与耐药机制研究报告，许多优异的代表物被相继推出，极大地改善了 人们的生活质量。 ( 4 ) 第四代喹诺酮类抗感染药物( 1 9 8 6 至今) 第四代喹诺酮类抗感染药物主要的代表物有妥舒沙星、左氧氟沙星( l e v o f l o x a c i n ) 、 司帕沙星( s p a r f l o x a c i n ) 和超威沙星( t r o v a f l o x a c i n ) 、盐酸芦氟沙星( r u f l o x a c i n ) 和氟 罗沙星( f l e r o x a c i n ) 等( 图1 1 ) 。 1 9 9 2 年，氟罗沙星开始在瑞士上市，在我国于1 9 9 5 年1 月1 2 目获得卫生部批准投 产上市。盐酸芦氟沙星是由意大利m e d i o l a n u m 制药公司创制，1 9 9 6 年1 2 月在我国上 市，1 9 9 3 年，日本的第一制药株式会社研制成功左氧氟沙星，1 9 9 4 年5 月在我国申请行 政保护生效。以上均为较为成熟的第四代喹诺酮代表物。目前正在我国进行申报及临床 研究的品种还有环依沙星，这是作为一类新药由我国首先进行深入开发研究的喹诺酮类 抗感染药物。同时正在研究中的还有司帕沙星和对甲苯磺酸妥舒沙星【2 j 。 第四代喹诺酮在某些方面克服了第三代喹诺酮的不足，如妥舒沙星和司帕沙星对金 葡萄球菌的活性是环丙沙星、氧氟沙星的8 倍，诺氟沙星的3 2 倍，对砂眼衣原体的活性 是环丙沙星、氧氟沙星的8 - 1 6 倍，是诺氟沙星的2 0 0 倍以上( 表1 4 ) 。司帕沙星对结 核分技杆菌的活性是第三代喹诺酮的3 ，3 0 倍，与异烟肼和利福平相当。支原体感染常给 人体健康、动植物及细胞生物学研究造成巨大危害。自9 0 年代以来，人们对支原体危害 的严重性有了更深的认识，国内外都十分重视支原体污染的防治研究。司帕沙星、超威 沙星的研制成功使人们有了更好的抗支原体药物p j 。这方面的研究已经成为当前的一个热 点。 表4第三代、第四代吡酮酸抗菌活性比较 m i c 5 0 ( p m 1 ) 第三代吡酮酸第四代吡酮酸 菌株 左氟托舒斯帕诺氟依诺氧氟环丙洛美氟罗 沙星沙星沙星沙星沙星沙星沙星沙星沙星 金葡球菌1 5 6 1 5 6o f 3 90 3 90 7 80 ，7 80 2o 0 50 0 5 肺炎链球菌 6 2 56 2 51 5 60 7 86 2 56 2 50 7 8o 2o 2 大肠杆菌 0 1o 10 10 0 2 50 20 1o 0 50 0 2 50 0 2 5 绿脓杆菌1 5 6 1 5 61 5 60 3 93 1 31 ，5 61 5 6o | 3 91 5 6 脆弱拟杆菌 5 02 53 1 30 3 93 ，1 36 2 51 5 60 3 90 7 8 砂眼衣原体 2 5 8 01 01 02 02 o0 50 1 2 50 0 3 6 肺炎支原体 6 2 56 2 50 7 80 7 81 5 6 o ，50 20 1 结核分枝杆菌 3 03 01 _ o0 31 03 ，0 1 oo 1 第四代喹诺酮类抗感染药物的抗菌谱更宽，它们对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原 体、枝原体的抗菌活性优于第三代喹诺酮，其中某些代表物已经成为临床上治疗各种感 染的主要药物。然而，随着其广泛使用，耐药菌株逐年增多已经成为临床治疗的棘手问 题。寻找新一代广谱、高效、低毒、价廉的喹诺酮类抗菌药物是当务之急。现已有数十 种有希望上市的新型喹诺酮类抗菌药物正在各国竞相开发。 我国喹诺酮类抗感染药物的研究开发一直紧跟着世界的步伐。由起始阶段的仿制到 自己主动开发新品种、新工艺，做出了许多有益的创新研究工作。值得一提的是对诺氟 沙星、环丙沙星、依诺沙星等新合成路线的探索，从原料到合成工艺条件均做了许多改 进工作【4 】a 但我国在这方面的研究开发还有待进一步提高。 图1 1喹诺酮的结构式 i e t 萘啶酸 o 西诺沙星 o h 3 c ，。 米诺沙星 o 依诺沙星 吡咯酸 毗哌酸 o f e t 奥啉酸 氟甲喹 h 罗索沙星诺氟沙星 培氟沙星环丙沙星 o 洛美沙星妥舒沙星 左氧氟沙星 oo 厶 0 h d 耐扩 9 眺 司帕沙星超威沙星芦氟沙星 氟罗沙星 2 喹诺酮类抗感染药物的母核特征 喹诺酮类抗感染药物的母核有以下四类 q u i n o l i n e1 ，8 - n a p h t h y r i d i n e c i r m o l i n e p y r i d o ( 2 ，3 - d ) p y r i m i d i n e 喹啉1 ，8 一萘啶噌啉吡啶并嘧啶 从环结构上看，它们均属于电子等排体。从现有构效关系的研究结果看，在取代基 完全相同的前提下，其抗菌谱和抗菌活性没有显著改变。例如氟哌酸与氟啶酸。 喹喏酮类抗感染药物的母环常见有以上四种，但以n 原子在萘环9 位作为母环的化 合物也有报导垆l 。 以上母环均为二元环系，此外还有以三元环系为母环的化合物如氟甲喹、氧氟沙 星、芦氟沙星等，以及以四元环系为母环的化合物。 3 喹诺酮类抗感染药物的药理特点 喹诺酮类药物与其他抗菌药的作用机制不同，它可抑制细菌细胞( 属原核细胞) 的 脱氧核糖核酸( d n a ) 螺旋酶，从而抑制细菌的d n a 半保留复制和合成；人的细胞属真 核细胞，故喹诺酮类药物对细菌显示选择性毒性。喹诺酮类药物抗菌活力强，与其他抗 菌素无交叉耐药性，在体内分布广，适用于各系统感染性疾病的治疗。 药物动力学研究显示，该类药物具有以下几个特点：分子相对较小；分子结构 中含氟( f ) 原子，具有一定脂溶性，易透过血脑屏障进入脑组织，使中枢兴奋性增高； 能抑制脑内抑制性递质y 一氨基丁酸( g a b a ) 与受体部位结合而增强中枢神经系统兴 - - 8 - - o 妒 耐审， 猃摊 呲 奋性；消除半衰期较长，如培氟沙星和氟罗沙星半衰期为1 0 h 左右，左旋氧氟沙星和 氧氟沙星半衰期为5 8 h 。 4 喹诺酮类抗感染药物的研究方向 目前新型喹诺酮类抗感染药物的研究主要集中在以下几个方面： ( 1 ) 原料 一些喹诺酮类抗感染药物的合成原料在国内无工业品存在，例如：合成司氟沙星所 需的五氟苯甲酸、2 一硝基一3 ，4 ，5 ，6 一四氟苯甲酸等原料，全部依靠进口，成本高，无 法进行工业化生产。有一些新合成路线有较高的收率，但因为起始原料较昂贵，也不能 用于工业生产。所以寻找用于合成喹诺酮类抗感染药物低成本的可替代原料是目前的一 个研究方向。 ( 2 ) 合成路线的改进 改进合成路线的主要目的是降低成本。选择原料来源便宜、合成路线短、利于工业 化合成的高收率合成路线是合成喹诺酮类抗感染药物的另一研究方向。目前已经非常成 熟的上市品种，例如环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星等的合成路线都在改进。 合成喹诺酮类药物在母环7 位引入哌嗪环是一个关键的步骤，往往收率较低。人们 已经知道用硼螯合法可提高收率，选择更合适的螯合剂及反应介质对该工艺进行改进将 促进喹诺酮类抗感染药物的开发进展。 ( 3 ) 抗菌活性的提高 喹诺酮类抗感染药物对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强药效，被广泛用于治疗各种 细菌感染。但提高抗菌活性和扩大抗菌谱仍然是该类药物开发的重点工作。 目前所开发的喹诺酮类药物的抗菌性能改善主要表现在：增强了对肺炎链球菌、 粘膜炎莫拉菌和流感嗜血菌等病菌的抗菌活性。例如革替沙星( g a t i f l o x a c i n ) 对细菌性 肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎的临床有效率达9 8 ，对患者的细菌学评价表明，革替 沙星的感染菌根除率达1 0 0 ，优于左氟沙星【6 】。发挥喹诺酮类药物抗其它特定细菌的 作用。例如对一些耐药性强的革兰氏阳性菌，包括耐万古霉素的嗜麦芽苛养单胞菌、粘 质沙雷菌、大肠杆菌和阴沟肠杆菌，用与其它抗菌药物合并用药的方法，杀菌效果良好 7 1 。通过结构改造，探索喹诺酮类药物的抗肿瘤活性以及抗真菌活性。例如杨玉社等合 成了左旋氧氟沙星类似物，将烷化剂与喹诺酮结合，利用喹诺酮易与细菌d n a 作用的同 时，把烷化剂带到作用区，减少了它的毒副作用，合成了一些有潜在抗肿瘤活性和抗支 原体感染的药物1 8 j 。 ( 4 ) 药代动力学与代谢方面的改进 增强口服生物利用度，减少一些金属离子制剂的影响，提高血浆峰浓度，延长血浆 中的药物半衰期，提高药物与血清蛋白结合率，均为开发喹诺酮类抗感染药物的工作重 点。 ( 5 ) 减少毒副作用 喹诺酮类药物抗菌作用显著，随着临床广泛应用，由其引发的药品不良反应 ( a d r ) 日趋显现。 临床资料显示喹诺酮类药物不良反应表现在以下几个方面 9 ：在皮肤及其附件表现 为斑疹，红斑，皮肤瘙痒，水疱等；在神经系统表现为失眠，烦燥，头痛，四肢痉挛 抽搐等；在免疫系统表现为过敏反应( 急性喉头水肿、休克) ，全身皮肤疼，哮喘： 在消化系统表现为恶心，呕吐，腹胀；在血液系统表现为白细胞下降：用药的局部 损害表现为注射部位肿胀红痒。 如何减轻或消除上述毒副作用也是研究喹诺酮类药物的努力方向。以往经验表明： 在n 一1 位上具有环丙基最理想：c 一6 位有f 或c 1 可增加细胞亲和力与穿透性，但含氟 喹诺酮具有光毒性且损害骨骼；c 一7 位对抗菌谱及药代动力学影响很大，由哌嗪环向氨 基毗咯环转变可提高抗菌广谱性；c 一8 位结构改造表明用c l 或- - o c h 3 替代原有的f 原 子，可降低光敏毒性。 5 喹诺酮类抗感染药物的合成与结构改造 5 1 喹诺酮类抗感染药物母环的合成 5 1 1 取代芳胺与c 。h 。o c h = c ( c o ：c ：h ；) 。( e l s e ) 缩合后成环 e m 忸 n h 21 1 0 一1 3 0 r 电e i o o c 歹日百p p a 如芦氟沙星和诺氟沙星类化合物的成环反应吣1 1 】： 0 f f 0 r o e t 詈秽0 0 e l 苯醚 一2 6 0 h y = h ，r = i p i p e r a z i n y l ，为诺氟沙星：y = h ，r = 3 - m e t h y lp i p e r a z i n y l ，为洛美沙星： y = h ，r = 4 m e t h y lp i p e r a z i n y l ，为培氟沙星。 在这类成环反应中，原料的热稳定性对于环合剂有较高的要求，对热不稳定的化合 物制各时必须用l e w i s 酸合成，如p p a 、p p e 等【2 】： o o 对于那些对热稳定的化合物可直接高温环合，如氟罗沙星合成中的一步【”1 o f ，u l 歹, e t o o cc罴ooet 有时同一反应物，反应条件不同，环合的主要方向也不同【1 4 】 o ( 主) c i o | i 电 hh 一黾等 r 曲r 2 c o 。e l ( r 。= f , c i , n 0 2 ) 在这类反应中，离去基团可以是卤素，如环丙沙星合成中的一步： k 2 c o a d m f r l = c 1 ，r 2 = h ，r 3 = c 1 ，r 4 = h 时，为环丙沙星合成中的一步【4 ； r j = f ，r 2 = f ，r 3 = f ，r 4 = f 时，为司氟沙星合成中的一步1 5 1 ： r 1 = f ，r 2 = m e o ，r 3 _ f ，r 4 = h 时，为革替沙星合成中的一步。 同样离去基团也可以是芳环上的硝基： o 。：的 能 5 1 3 经苯并曝嗪二酮合成喹诺酮酸酯 o o 2 n o o e f 一芯。篡警一锻日8 弋沙、n 太f 气而万i ：广8 弋o 几r 2 r 1 r 1 丙二酸酯型化合物可为c h 2 ( c o o e t ) 2 、c h 2 ( c n ) 2 、n a o c h = c h c o o m e 1 7 1 8 o 5 1 4 经d i e c k m a n n 环化成环1 1 7 | 此法适用于制备n l 位上为烷基或环烷基喹诺酮，不适用于制各n l 位上为芳基的喹 诺酮。 h 科 耐 同样此法可用于1 ，8 一萘啶环系，也可用于喹啉环系。 一飞一c o o r + l i 、c c 等o o r 驾r r 弋艾c 扣o o rc o o r r 詈r 取u 迕l - t r 鬏c 。o c h 等3r 倍r o 盈2 h c i r 鼬o h r 弘r 驰s o 2 m 鱼r s 0 2 n 5 1 6 催化羧基化环化 此法适用于制备2 一取代的喹诺酮类。 o 5 2 喹诺酮母环上取代基的引入及构造关系 对于喹诺酮类药物，母环上取代基的引入主要有两种方式：一是在母环环合成后， 于不同的取代位上进行取代反应，引入各种取代基；二是在合成母环的同时，引入所需 要的取代基，或者是潜在的基团，在经适当的反应，转化为所需要的基团。 5 2 1 n l 位取代基引入与改造 通常未引入哌嗪基前，在k 2 c 0 3 、d m f 存在下与卤代烷反应引入l 位取代基，特别 是环丙基、苯基、叔丁基要在未成环前引入【19 1 ，以避免哌嗪环的4 位氮发生烷基化。 若哌嗪环上有乙酰基，可直接引入环丙基1 2 。如： f 习y o 。丛b r h o 若用t s o c h 2 c h 。f 作烃化剂，可制氟乙基化产物【1 1 1 。如 oo ；w i i c 焉o o e t 裂 f c 邺h 3 ，o 若苯环上有强吸电子基团，可直接引入环合基团： o o 鼬 6 h h o 妁拶0 0 j c h 2 c h 2 f n 0 2 若引入不饱和烃基或卤代烃基，则用卤代乙醇好于二卤代烷( 因为用二卤代烷副产 物多) 。 o r 抟墨里翌r 釜 r 铘里哆专更c ，h 歹2 c h 掣2 0 h oo 翌。劬咖e i c ih ，c c ih c i = c h 2 c h 2 c h 2 c i 季铵盐和亚砜也可作为向n l 位引入烯基的被消除基团。 o o o 妁书e 1 人 o f r c 0 0 荆0 0 e 人，s o p h 太 n 1 位的改造是近年来喹诺酮类化合物的一个重要研究部位，陈建新等【2 】在n l 位上引 入了含呋哺环系，异咏唑环系及取代苯基，同时7 位为不同取代氨基的喹诺酮类化合物。 测定结果表明：所合成的化合物对大肠杆菌、金葡菌的体外活性不理想。 忻涛等【2 2 1 引入氨基并与苯基形成共轭体系( - - n = c h - - a r ) ，合成一系列1 一( 羧基或 卤索取代苯亚甲基) 氨基一6 一氟一l ，4 一二氢一4 一氧代一7 一( 取代) 哌嗪基一3 一喹啉羧 酸类化合物。测定结果：可能n l 位引入基团太大，不易与母环形成共轭体系，而导致抗 菌活性下降乃至消失：有人引入兼容低级烃和苯基两个结构单元取代基1 2 ”，合成了卜苄 基喹诺酮类化合物。测定结果：所得化合物抗菌活性均较低，有的甚至消失：在n 。位上日 入4 - - f c 。h 。和2 ，4 - - f ：c 。乩，环丙基，乙基1 2 4 的同时，在c 一7 位上引入- - n h - - n y ( y = c h 3 n ， o ) ，合成了一系列化合物( 图卜2 ) 。 d 命慨 c 0 0 h 图卜2 ( r = h ，n h 。：x = c h ，c f ，n ) - 测定结果：n 1 位上有不同取代基将显著影响合成物的抗菌活性，并且，n l 位上引入 环丙基在所有制备的化合物中抗菌性最好。 5 2 2c 3 位上- - c o o h 形成与改造 一般在成环同时生成3 一羧酸酯，然后水解为羧酸“】。( z k 解条件有多种) oo c 洲0 0 染c 妁扩。“ li c 2 h 5c 2 h 5 另有几例 2 0 ，都是由- - c n 水解得一c 0 0 h 。 ( 其中：x ，z = c l ，f ；x ：，x 。= h ，c 1 ，f ；r 。= c ：h ；，环丙基) o0 c o o h 郭惠元等2 4 1 对c 。位- - c o o h 的改造，主要是合成了一系列诺氟沙星及其类似物的3 一羧 酸烷酰氧甲酯类似物。测定结果：培氟沙星的3 一羧酸新戊酰氧甲酯( 图1 3 ) 。体内活性 比培氟沙星大一倍，对小鼠感染金葡菌、大肠、绿脓、肺炎杆菌的体内疗效比诺氟沙星 强1 4 2 4 倍。而将新戊酰氧甲基引入环丙沙星及其类似物c 。位，体内活性基本不变1 2 5 1 。 渺0 o 。八。贝一， c “2 c h 3 图1 3 ，o c 3 h 5 2 3c 7 位取代基的改造 用7 位卤代的喹诺酮和哌嗪反应时应注意离去基团的离去能力，一般f 离去能力大 于c l 。当6 ，7 位都是f 时，应注意6 位可能的取代【2 6 】。 r 1 r 2 e 秽。州赫s i o 。啬 i o h o 犁r 豫 a 屯 “2 e t o c o 、b ，o c o e l d 7 、b 其中：r 1 = r 2 = f ，c 1 ；r 3 = h ，n 0 2 ，n h 2 ，n m e r 4 = e t ，环丙基，r 5 - - - - - m e 。 先引入哌嗪基后成环f 2 0 】： 0 7 一磺酰基化合物与哌嗪作用 ( r 2 h ，c h 3 ) ；1 ) h o s 。f ( 2 ) h 2 0 r r 3 f l 。：w 0 。警 r o o r 尸h ，m e ，一c h o ，c h 2 c o o b u - t ，a c r 2 = h ，c h z c o o b u t ，c h 2 c o o e t ，c h 2 c o o c h e t 2 测定结果：化合物中r l 为甲基，r 2 为c h 2 c o o b u t 的体内抗菌作用明显优于氟哌 酸和甲基氟哌酸。 o f c 。h r = c h 3 c h 2 c o ，c h 3 c h 2 c h 2 c o ，c 1 c h 2 c o ，c 6 h 5 c o ，c 6 h s c h 2 c o ，p h ，2 氯苯 基，对甲苯基，对硝基苯甲酰基等，测定结果：r 为对硝基苯甲酰基的化合物抗菌活性 优于氟哌酸【2 8 】。 陈建新等 2 】合成了1 位带有呋哺环系和异嗯唑环系的喹诺酮类化合物，同时合成了 1 位为取代苯基，7 位为不同取代氨基的喹诺酮类化合物。测定结果：7 位哌嗪基改为 脂溶性大的吡咯烷基或暇啶基，当1 位为对硝基苯基，活性变化不明显，而若为对氨基 苯基，活性降低。可认为1 位哌嗪基比吡咯烷基和哌啶基的类似物对细菌胞壁的穿透力 更强。 将芳酰基硫代氨甲酰基引入氟哌酸【2 9 】，合成了喹诺酮类似物( 图l - 4 ) ，测定结 果：a r 为2 - f - c 6 h 4 时，对大肠杆菌、枯草杆菌抑制作用强于氟哌酸，而对变形杆菌均 弱于氟哌酸。 熊文南 2 1 等合成了化合物( 图l - 5 ) ，测定结果：r 一一 - o h ，对革兰氏阳性菌活 性与芦氟沙星相似，但对革兰氏阴性菌活性较差。 李向红b o 】等合成了一系列6 位氯代，7 位为取代氨基的喹诺酮类化合物。测定结 果：此类化合物对金葡菌1 5 ，大肠杆菌2 2 ，绿脓杆菌2 9 均有较好活性。并且7 位为哌 嗪基、n 一甲基哌嗪基时活性更高。 王洪权【3 1 等合成了一系列1 一环丙基- - 6 - - 甲基一7 ，8 一双取代喹诺酮类化合物。结 果之一：7 位哌嗪基乙酰化后，活性全面下降：但7 位为( 顺式一3 ，5 一二甲基哌嗪基) 类似物乙酰化后，活性基本不变。 刘庆等1 3 2 j 把2 ，4 二氨基喹唑啉与哌嗪连接的化合物，引入喹诺酮的7 位，但抗菌 结果不理想。 f 2 ，o 诽。i p 了0 0 ” 盯 。p j 女 f t ， 。、 f r 0 图1 6 0 0 h 图1 4 r 2 0 0 c - i 图1 7 一1 6 h 图1 5 r 0 图1 8 o o h o r 任宇等口3 j 合成了喹诺酮类似物( 图1 6 ) ，当r 为4 一乙酰氧基一1 一哌啶基或4 一 羟基1 一哌啶基时对革兰氏阳性菌抗菌活性优于环丙沙星。 杨玉社等”】合成了一系列氧氟沙星类似物( 图1 7 ) ，当哌嗪环或高哌嗪环4 位n 有吸电子基团时，可能有利于提高喹诺酮的抗支原体活性。把磺酰基引入哌嗪自镰4 位氮 上1 3 4 】，和未引入前相比，提高了对金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌的活性。 k a t o ，h i d e o 掣”l 合成了吡酮酸类似物( 图1 8 ) ，当r l = r 2 = h 时，对金葡菌的 m i c 为0 0 0 6 ug m l 。 6 设计思路 虽然人们至今仍未能全面了解喹诺酮类抗感染药物的作用机制，但已能证明喹诺酮 类药物主要作用于细菌d n a 复制过程中的d n a 旋转酶( 促旋酶或拓扑异构酶1 1 ) ，导致 细菌d n a 双螺旋的断裂和细胞的死亡。 而磺胺类药物的杀菌机理为：由于细菌细胞不能利用环境中的时酸成分，故必须在 细菌体内合成叶酸。磺胺类药物与对氨基苯甲酸的( p a b a ) 的化学结构相似，两者竞争 与二氢叶酸合成酶的结合，使二氢叶酸的合成减少；或者磺胺类药物代替p a b a 后形成 无效的化合物，使参与核酸等重要物质合成的叶酸生成受阻，从而影响细菌的生长繁 殖。 苯磺酰胺氟喹诺酮类化合物由于同时具有喹诺酮类药物及磺胺类药物的有效功能 团，成为一类新的抗菌氟喹诺酮类化合物。由于其在喹诺酮母环上接了4 取代苯磺酰胺 基团，突出了抗革兰氏阳性菌活性。研究发现【3 6 】，此类化合物在人们关注的生物体酸碱 度范围内只含有一个可电离基团( 羧基) ，显示出比两性离子( 羧基与胺基) 氟喹诺酮更 易进入细菌体内的动力学特性。因此，苯磺酰胺氟喹诺酮类化合物具有良好的开发和应 用前景。 据报导，以喹诺酮类药物为先导，经过酰基化反应，把烷化试剂用酰胺键和喹诺酮 类药物母体连接起来，可合成一系列喹诺酮类似物。测试结果表明，哌嗪环或高哌嗪环4 位n 原子有吸电子基团时，可能有利于提高喹诺酮的抗支原体活性。 在众多喹诺酮类药物中，诺氟沙星和环丙沙星具有抗菌效果好，价格低廉等优点， 是我国目前大量用于临床的抗菌药物。但该类药物进入人体后血浓度低，排泄快。因 此，我们利用合理的药物拼接法或对按法，把磺酰基、酰基、烷氧羰基通过酰氨键与以 上两种喹诺酮类药物结合，合成了两个系列的氟喹诺酮衍生物。这样不仅可提高原有的 抗菌活性，还有可能会发现一些新的优良性能，如抗支原体活性，减少毒副作用等。 在此基础上，考虑对3 位羧基进行酯化改造，探讨酯化反应的可行性。 同时，为了做构效关系对比及探索氯喹诺酮类药物的抗菌活性，我们还设计阻四氯 苯酐为原料，合成6 位和8 位都为c l 的氯喹诺酮类衍生物。 第二章实验部分( 一) 1 一烷基一6 一氟一7 ( 1 - 哌嗪基) - 1 ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸类似物的合成 1 设计思想 鉴于喹诺酮类抗感染药物已有的合成及改造情况，我们在合成喹诺酮类药物时，母 环的合成采取分子内亲核取代反应成环的方法，原料选择使用2 ，4 二氯一5 一氟苯甲 酸，先合成n l 位为不同取代基的6 一氟一1 r 一1 ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸，当 它与无水哌嗪作用得到诺氟沙星和环丙沙星，与乙基哌嗪作用得到恩诺沙星。 2 合成路线设计 o c o o e r ) 2 oo ( r i = c h 2 c h 3 ，q ；蚺c 2 c h 3 ) 以2 ，4 一二氯一5 一氟苯甲酸为起始原料，酰氯化后，与丙二酸二乙酯反应，生成2 一 ( 2 , 4 - - 二氯一5 一氟苯甲酰基) 丙二酸二乙酯。经水解脱羧，与原甲酸三乙酯反应生成3 一乙氧基一2 一( 2 , 4 一二氯一5 一氟苯甲酰基) 丙烯酸乙酯。最后与环丙胺( 或乙胺) 反 应，经水解后，当与哌嗪作用时，分别得到1 一环丙基一6 一氟一7 一哌嗪基一1 ，4 二氢 一4 一氧代喹啉一3 一羧酸( 环丙沙星) ，和1 一乙基一6 一氟一7 一哌嗪基一1 ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸( 诺氟沙星) ；与乙基哌嗪作用时，得到1 一环丙基一6 一氟一7 一 ( 4 一乙基哌嗪基) 一l ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸( 恩诺沙星) 。 3 化学试剂及仪器 2 ，4 一二氯一5 一氟一苯甲酸：c p ；丙二酸二乙脂：c p ； 乙醚：c p ：醋酐：c p ；无水哌嗪：c p ；原甲酸三乙酯：c p 实验中所用其它试剂均为市售分析纯品。 化合物的熔点用w c 一1 显微熔点仪测定，温度计均未经校正。 4 合成 4 1 1 一环丙基一6 一氟一7 一哌嗪基一1 ，4 一二氢一4 一氧代喹啉一3 一羧酸( 化合物1 ) 的合成 4 1 1 c i 一(