（有机化学专业论文）温度及ph敏感黄原胶pnipaam凝胶的制备及性能研究.pdf

硕士学位论文摘要 摘要 环境敏感性水凝胶在药物控制释放、酶的固载化及生物物质分离 提纯等方面有着诱人的应用前景。本文在总结前人大量工作的基础 上，从分子设计的角度出发提出并尝试将具有优良温敏性的聚( n - - 异 丙基丙烯酰胺) ( p n i p a a m ) 与具有良好生物相容性和在药物控释有应 用潜力的黄原胶结合起来，合成了两种不同类型的温度和p h 双重敏 感的水凝胶，采用红外光谱( i r ) 、示差扫描量热法( d s c ) 等手段对合 成产物的结构进行了表征，系统地研究了这类凝胶的温度和p n 敏感 性能，并对其溶胀、消溶胀性能及响应机理进行了探讨，取得了以下 主要研究结果： ( 1 ) 以n , n - 二甲基甲酰胺( d m f ) 为溶剂，将具有双官能团的 顺丁烯二酸酐引入到天然高分子黄原胶分子上，从f t i r 结果显示， 顺丁烯二酸酐成功地接枝上黄原胶c 6 位置。 ( 2 ) 采用半互穿网络技术( s e m i i p n ) 制备了一类新型 x a n t h a n p n i p a a m 半互穿网络水凝胶，对这类水凝胶的温度及p h 敏 感行为进行了详细的研究。实验结果表明，去离子水和缓冲溶液 ( p h = 2 2 和p h = 7 4 ) 中s e m i i p n 水凝胶溶胀度均随着x a n t h a n 含量增 加溶胀度逐渐增加；随着温度的升高，x a n t h a n p n i p a a ms e m i i p n 水凝胶都表现出典型的“热缩型”温敏特性。同时x a n t h a n p n i p a a m s e m i i p n 水凝胶有明显的p h 敏感性。x a n t h a n p n i p a a m 半互穿网络 水凝胶的溶胀与退胀性能与黄原胶的含量有较大关系，分析认为是具 有螺旋刚性结构的黄原胶为凝胶网络中水分的吸收与排出提供了“通 道 。但是x a n t h a n 分子对凝胶的最低临界溶解温度( l c s t ) 改变不 大。 ( 3 ) 通过自由基聚合，制备了一类接枝改性黄原胶与n i p a a m 共聚水凝胶( x a n m a p n i p a a m ) 。研究发现，共聚水凝胶的环境响 应性能，溶胀、退胀性能与x a n t h a n p n i p a a ms e m i i p n 水凝胶相似， 但是x a n m mp n i p a a m 中前驱体的质量比对凝胶的l c s t 有较大影 响，可以通过调节m x a n - m a ：m p n i p a a m 来调节共聚凝胶的l c s t 。 关键词黄原胶，凝胶，俨异丙基丙烯酰胺，环境响应，温度敏感， p h 敏感，互穿聚合物网络( i p n ) 硕士学位论文 a b s t r a c t a bs t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，c o n s i d e r a b l er e s e a r c ha t t e n t i o nh a sb e e nf o c u s e do n t h ee n v i r o n m e n t - s e n s i t i v eh y d r o g e l sb e c a u s eo ft t l e y p o s s e s sg r e a t p o t e n t i a la p p l i c a t i o n si nm a n ya s p e c t s ，i n c l u d i n gd r u gd e l i v e r ys y s t e m ， e n z y m e i m m o b i l i z a t i o na n db i o m a t e r i a l ss e p a r a t i o np u r i f i c a t i o n ，e t c f r o mt h ep o i n to fv i e wo fm o l e c u l ed e s i g n ，as e r i e so fn o v e lt y p eo f t e m p e r a t u r ea n dp hr e s p o n s i v eh y d r o g e l sw a sp r e p a r e db a s e do nt h e p o l y ( n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) ( p n i p a a m ) a n d an a t u r a lm a t e r i a lx a n t h a n ( x a n ) w i t hag o o db i o c o m p a t i b i l i t yi nt h i s d i s s e r t a t i o n t w od i f f e r e n t t y p e so fd u a lt e m p e r a t u r ea n dp hs e n s i t i v eh y d r o g e l sw e r es y n t h e s i z e d , a n dt h es t r u c t u r e so ft h e p r o d u c tw e r e c h a r a c t e r i z e d b y i n f r a r e d s p e c t r o s c o p y ( i r ) ，d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) t h ee f f e c to f t h ef e e d sc o m p o s i t i o no nt h es w e l l i n ga n dd e s w e l l i n gp r o p e r t i e so ft h e s e h y d r o g e l sh a sb e e ns y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d ，a n dt h es w e l l i n g ，d e s w e l l i n g b e h a v i o ra n dr e s p o n s em e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d t h em a i nr e s u l t s o b t a i n e da r ea sf o l l o w s ： a ) n ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ( d m f ) a st h es o l v e n t ，ad u a l - f u n c t i o n a l g r o u po fm a l e i ca n h y d r i d e i sp r o g r a m m e di m p o r t e dt ot h en a t u r a l p o l y m e rx a n t h a ne l e m e n t s ，f r o mf t i r r e s u l t ss h o wt h a tm a l e i ca n h y d r i d e s u c c e s s f u lg r a f t e dt ox a n t h a nc 6 p o s i t i o n b ) a k i n do fs e m i i p nh y d r o g e l sb a s e do nx a n t h a na n d c r o s s l i n k e d p o l y ( n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) w a sp r e p a r e d w i t h s e m i i n t e r p e n e t r a t i n g n e t w o r k ( s e m i - i p n ) t e c h n i q u e t h es w e l l i n g b e h a v i o r so ft h e x a n t h a n p n i p a a ms e m i - i p n h y d r o g e l w h i c hs e n s i t i v et ob o t h t e m p e r a t u r ea n dp h , w e r ei n v e s t i g a t e di nd e t a i l r e s u l t ss h o ws w e l l i n go f t h eh y d r o g e li nd e i o n i z e dw a t e ra sw e l la si nt h eb u f f e rs o l u t i o n ( p h = 2 2 a n dp h = 7 4 ) g r a d u a li n c r e a s ew i t hx a n t h a nc o m p o s i t o ni n c r e a s e ， x a n t h a n p n i p a a ms e m i - i p nh y d r o g e l sh a v es h o w nat y p i c a l t h e r m a l n e g a t i v e t h e r m o s e n s i t i v ep r o p e r t i e s a tt h es a m e t i m e ， x a n t h a n p n i p a a ms e m i i p n h y d r o g e l s h o wc l e a r p hs e n s i t i v i t y s w e l l i n g a n dd e s w e l l i n g p r o p e r t y o fx a n t h a n p n i p a a ms e m i - i p n h y d r o g e lr e l a t e dt ot h ec o n t e n to fx a n t h a nw h i c h a t t r i b u t et oas p i r a lo f r i g i ds t r u c t u r eo f x a n t h a np r o v i d i n ga c h a n n e l l e dw a t e ri na n do u t b u t l l 硕士学位论文a b s t r a c t t h ea d d i t i o no fx a n t h a nh a sl i r l e i m p a c t o nt h ec r i t i c a ls o l u t i o n t e m p e r a t u r e ( l c s t ) c ) t h r o u g hr a d i c a ls o l u t i o np o l y m e r i z a t i o n ，ak i n do fg r a f t i n gx a n t h a n g u ma n dn i p a a mc o p o l y m e rh y d r o g e l ( x a n m a p n i p a a m ) w e r e s y n t h e s i z e d ，i tw a sf o u n dt h a te n v i r o n m e n t a lr e s p o n s i v e ，s w e l l i n g ，a n d d e s w e l l i n gp r o p e r t yo fx a n - m a p n i p a a mi s s i m i l a rw i t hs e m i - - i p n h y d r o g e l ，b u tt h e f e e dc o m p o s i t i o no fx a n m a p n i p a a mi nt h e p r e c u r s o rh a v eag r e a t e ri m p a c to nt h el c s t , w e c a na d j u s tp r o p o r t i o no f m x a n ：m p n i p a a mt or e g u l a t et h el c s to fc o p o l y m e rh y d r o g e l k e yw o r d s x a n t h a n ，h y d r o g e l ，n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ，e n v i r o n m e n t r e s p o n s i v e ，t e m p e r a t u r es e n s i t i v e ，p hs e n s i t i v e ，i n t e r p e n e t r a t i n gn e t w o r k 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名：骋棒 日期：丝年工月丛日 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文， 允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科 学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库， 并通过网络向社会公众提供信息服务。 硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 智能水凝胶简介 第一章文献综述 智能型水凝胶( i n t e l l i g e n th y d r o g e l so rs m a r th y d r o g e l s ) 是指一种充 满液体的大分子网络，即由网状结构( 交联结构) 的高聚物和溶剂所组成。它是 介于液体和固体之间的三维网络或互穿网络，既有液体样的运动性和流动性，又 具有固体样的形稳性。是一类对于外界环境微小的物理和化学刺激，其自身性质 会发生明显变化的水凝胶。它是交联的亲水性聚合物网络，它不溶于水，但却可 以在水中溶胀。由于智能水凝胶具有含水量高、生物相容性好，对外界条件的刺 激具有感知、传感、处理和驱动能力，具有及时地作出溶胀和收缩应答的智能效 应等优点，因而使其在分子器件、药物控制释放体系、接触镜头、伤口包扎材料、 调光材料，生物活性物质的高效分离，酶和细胞的智能固定化等方面得以广泛的 研究与应用u 圳。 水凝胶实际上是一类与人们生活紧密相关的材料，如琼脂、果胶、淀粉胶冻 等天然材料，日常所见的果冻也是其中的一种。自然界有的生物如海参在受到外 界的触摸后迅速进行响应，柔软的躯体会变得僵硬或部分体壁变成粘性物质以防 被抓住。海参的这种刺激响应性是由于其体壁的器官由一种高分子“水凝胶 组 成，凝胶受到外界刺激后会吸附钙离子，使体壁变成韧性结构。 简单的说，水凝胶是高分子链之间以化学键或物理作用力形成的交联结构的 溶胀体，不能溶解也不能熔融。它既是高分子的浓溶液，又是高弹性的固体，小 分子物质能在其中渗透或扩散。 美国麻省理工学院t a n a k a 教授早在1 9 7 5 年就发现，当冷却聚丙烯酰胺凝胶 时，凝胶可由透明逐渐变得混浊，最终呈不透明状；加热凝胶时，它又转为透明。 这类可逆过程与聚合物网络的体积变化有关。他进一步将离子化的部分水解聚丙 烯酰胺凝胶置于水一丙酮溶液中，发现溶剂浓度或温度的微小变化可使凝胶突然 溶胀或收缩到原来尺寸的数倍。t a n a k a 发现并开辟了一个新的研究领域“灵巧 凝胶”或“智能凝胶 。迄今已过去2 0 余年，能响应外界刺激而溶胀或收缩的 聚合物凝胶已发展成为软、湿高分子智能材料畸1 。 硕士学位论文第一章文献综述 1 1 1 智能水凝胶的分类 当凝胶受到外界刺激时，凝胶的体积会发生改变，甚至会发生非连续的体积 变化，即体积相转变( v o l u m ep h a s et r a n s i t i o n ) 。根据凝胶受到刺激信号的不 同，可分为温度敏感性水凝胶、p h 敏感性水凝胶、电场敏感性水凝胶、光敏感 性水凝胶、化学物质敏感性水凝胶、磁场敏感性水凝胶等嘲。 1 1 1 1 温度敏感水凝胶 在药物控制释放体系的研究中，温度敏感水凝胶是研究最多的一类口3 。许多 的聚合物都有温度响应性相转变的特性，在众多的温敏凝胶当中，聚( n - 异丙基 丙烯酰胺) ( p n i p a a m ) 是应用最广的，聚( n ，n 一二乙基丙烯酰胺) ( p d e a a m ) 由 于其最低玻璃化转变温度( l c s t ) 在2 5 3 2 之间，接近人体温度同样受到广泛 的重视。聚( n 一异丙基丙烯酰胺) 也可通过与其它单体共聚如甲基丙烯酸甲酯 ( b m a ) 来改变l c s t 。由聚氧化乙烯( p e o ) 和聚氧化丙烯( p p o ) 形成的聚合物 具有可逆的温度转变特性，他们的最低临界溶解温度也在人的体温左右，因此在 基于溶胶一凝胶相转变的药物控制释放方面应用很广。现在市场上已经有许多商 业化的p e o - p p o 的嵌段共聚水凝胶了。 大部分的聚合物的水溶性随着温度的升高而增加，但是对于有最低玻璃化转 变温度的聚合物而言，他们的水溶性却随着温度的升高而降低。由具最低玻璃化 转变温度的聚合物组成的水凝胶随着温度的升高收缩，这也即是所谓的热缩型温 敏凝胶，这类凝胶通常由具有适度疏水性的基团或是同时有亲、疏水性基团的存 在。低温时，由亲水性基团形成的氢键占主导地位，使得聚合物在水中有一定的 溶解度，随着温度的升高，疏水基团的相互作用逐渐增强，氢键作用逐渐减弱， 这样就导致了凝胶的收缩。总的来说，聚合物链所含的疏水性基团越多，l c s t 也就越低哺1 。我们可以通过调节亲疏水比来调节聚合物l e s t 。如将疏水单体 ( n i p a a m ) 与亲水性单体( 丙烯酸) 共聚睁1 1 1 。张建涛等人以聚乙二醇6 0 0 0 为成 孔剂，由自由基引发n 一异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 和丙烯酸( h h c ) 共聚交联得到大 孔凝胶，这种大孔结构有利于水分子的进出，大孔凝胶对温度变化有较快的响应 速率增加亲水单体h a c 的含量，凝胶的l c s t 有所升高，凝胶的亲水性增强，在较 低温度下凝胶的溶胀率也随之升高n 副。p n i p a a m 连续的相转变由于亲水性的可离 子化的基团的破坏作用变得不连续了n 3 一钔，这种作用也可以通过改变溶剂的组成 来实现n5 l 。和不同的单体共聚，聚( n 一异丙基丙烯酰胺) 可以实现多方面的改性， 2 硕士学位论文 第一章文献综述 像收缩速率的加快、对外界刺激反应的灵敏。如果形成的聚合物不是由于共价交 联所致，温敏凝胶可能会经历一个溶胶一凝胶相转变而不是常见的溶胀一收缩转 变，在温度较高的时候转变成溶胀状态。像p e o 和p p o 的嵌段共聚物则是这种聚 合物的典型代表。疏水部分p p o 单体可能用其它的疏水单体替代，如p e o 和聚乳 酸的共聚物，在这个例子当中，聚乳酸也是一个可降解的部分，为共聚物提供可 降解的性质。我们也可通过用具有温敏特性的交联剂来形成温敏性的水凝胶。由 于温敏水凝胶温度敏感性大，有较大的溶胀比，因此在物料分离、固定化酶、免 疫分析、药物释放等方面有广阔的应用前景n 们。张先正等人n 刀在p n i p a 上以5 一 氟尿嘧啶( 5 一f u ) 为载药，研究了温度对药物释放的影响，随着温度( 1 0 3 7 ) 的升高，5 一f u 的释放速率也随之增加。 1 1 1 2p h 敏感水凝胶 p h 敏感水凝胶是体积能随环境p h 、离子强度变化的高分子凝胶。这类凝胶 大分子网络中具有可解离的基团即够吸收或释放质子的酸性基团，如羧酸、磺酸 基等或碱性基团，在环境的p h 变化，这类聚电解质会随外界条件的变化而吸收 或释放质子。聚丙烯酸( p 从) 在较高的p h 时离子化成羧酸根离子。所以此类聚 合物凝胶在较高p h 值时的水溶性比较好。而聚丙烯酸n ，n 一二乙氨基乙酯 ( p d e a e m ) 在低p h 下电离。图卜1 说明，像p d e a e m 这样的阳离子聚电解质在低 p h 下溶解得更多或溶胀得越大。利用p h 敏感性水凝胶的这种性质可以方便地调 节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率。很多文献报导了将这类聚合物水凝胶作。 为载体，保护蛋白和多肽类药物，并且使这类药物在条件相对温和的位置( 如结 肠) 释放，从而实现这类药物经胃肠道给药的有效性n 引。由于这类p h 敏感水凝 胶的溶胀主要是依靠聚合物链间存在的静电排拆作用，这样影响凝胶溶胀的因素 就有p h 值，离子强度以及异电荷离子的浓度等口9 1 。我们可以用其它共聚单体如 2 一羟基乙基甲基丙烯酸盐、甲基丙烯酸盐、顺丁烯二酸酐等来调节这类水凝胶的 溶胀啪1 。用聚乙二醇( p e g ) 接枝的聚甲基丙烯酸( p m a ) 凝胶只有p h 敏感性瞳， 在低p h 值时，p m a 羧基上的质子与p e g 上的醚氧形成氢键，这样便导致凝胶的 收缩。而在较高的p h 范围时，羧酸根离子离解，使得p m a 与p e g 间氢键不能形 成，凝胶溶胀。y u y a n gl i u 等人口2 1 先通过用5 m 0 1 的丙烯酸( a a c ) 与n ，n 一二 甲基氨乙基一异丁烯酸( d m a ) 与n 一异丙基丙烯酰胺( p n i p a m ) 共聚接枝，再与 疏水的丙烯酸乙酯运用i p n 技术形成互穿网络凝胶从而得到具有p h 敏及温敏双 重特性的i p n 凝胶，更为重要的是这种i p n 凝胶的p h 热敏的范围刚好在人体的 生理值范围内。以大豆苷原( d a i ) 为模型药物进行控制释放实验，实验发现由 于疏水的p e a 的存在，可以克服单一用p n i p a m 引起的药物突释，释放过程接偏 硕士学位论文 第一章文献综述 离零级释放，这种释放过程不过因为凝胶的溶胀或收缩而改变。w o os u ns h i m 等人幢副合成了一种可以用于注射用的水凝胶，他们将磺胺甲嘧啶低聚化以后成为 o s m ，将一端用羧基封端，作为p h 敏的部分。而温敏的部分用a b a 形式的嵌段共 聚物p c l a p e g p c l a ，其中b 为聚乙二醇，a 为己内酯和乳酸通过开环聚合反应 得到的聚( 己内酯一c o 一乳酸) 。o s m 端的羧基与p c l a - p e g - p c l a 的羟基相互反应 得最终所要的o s m p c l a p e g p c l a o s m 。该凝胶在p h 在7 4 8 0 和温度在体温 范围内的微小变化时，会呈现出一个可逆的溶胶一凝胶转化，可以通过调节亲疏 水平衡以及精确的控制该共聚物的分子量来达到调节这种转化相图。在3 7 ， p h = 7 4 的时候此聚合物是一种凝胶状态，而当温度在室温时，p h = 8 0 时则为一 种溶胶状态。温度和p h 值对于这种凝胶化作用来说者是至关重要的两个因素。 在注射的时候，可以通过升温来防止在针头里的凝胶化，甚至可以在一段很长的 输液管里也不会凝胶化。因为单一的温度因素不足以让溶胶状态的聚合物变成凝 胶状态。a i k a w a 等口朝通过对p h 响应的聚( 乙烯醇缩乙醛一二乙基) 氨基丙酮( a e a ) 在鼻腔粘膜的释药实验发现，a e a 的浓度越高药物释放速率越小。 1 1 i 3 电场响应水凝胶 这种凝胶由聚电解质高分子构成，在外界电场作用下可发生溶胀或收缩，有 时候凝胶两边对外反应不一。这边发生溶胀，而另外一边消溶，由此导致凝胶的 变形弯曲，凝胶外形的改变( 包括溶胀、收缩、变形) 取决于多种因素的合力作 用。如果凝胶表面与电极相连，当其处于电场中所产生的效果与凝胶在水( 或是 酮一水溶液) 但不于电极相连产生的效果不一样，即使是电极处于水中。不含盐 的聚丙烯酰胺水凝胶在与电极正负极相连时，电路有微小电流通过时都会导致凝 胶的收缩，这是由于水合氢离子在外界电场作用下会向阴极移动，而阳极附近则 会失水。同时丙烯酸负离子与阳极间的存在静电吸引力，这两方面同时作用使得 凝胶在阳极附近收缩硷乳别。 1 1 1 4 磁场响应水凝胶 包埋有磁性微粒子的高吸水性凝胶称为磁场响应性凝胶。当把铁磁性“种子 材料预埋在凝胶中并置于磁场时，铁磁材料被加热而使凝胶的局部温度上升，导 致凝胶膨胀或收缩，撤掉磁场，凝胶冷却恢复至原来大小。铁磁可采用不同的方 法包埋。一种是将微细镍针状结晶置于预先形成的凝胶中。另一种是以聚乙烯醇 涂着微米级镍薄片，与单体溶液混合后再聚合成凝胶。这两种方法可用于植入型 药物释放体系，由电源和线圈构成的手表大小的装置产生磁场，使凝胶收缩而释 4 硕士学位论文 第一章文献综述 放一定剂量的药物。采用这类方法能制备人工肌肉型驱动器1 。 如将磁性氧化锆用在癌症的病灶特异高频诱导温热治疗及磁场相关放射性 治疗。纳米粒子注射后会被单核心吞噬细胞系统( m p s ) 中的巨噬细胞识别而从血 流中迅速消失。纳米粒子比表面积大，易于聚集和吸附血浆蛋白，当纳米粒子聚 集或被血浆蛋白质包覆时，在它们还未达到靶细胞前就很快被巨噬细胞清除。用 聚乙二醇( p e g ) 修饰可能延长纳米粒子在血流中的循环时间。p e g 修饰表面生 物兼容性好，即具有非免疫原性和非抗原性。此外，柔性p e g 链可在粒子表面构 筑亲水扩散层，从而能防止蛋白质的吸附。以共价键将p e g 固定在超顺磁磁铁纳 米粒子表面可有效改善纳米粒子的生物兼容性。由于p e g 在细胞膜内溶解度高， p e g 自修饰的纳米粒子可通过细胞膜，被非特异细胞摄取。 1 1 1 5 光敏性水凝胶 光敏性凝胶是光辐照( 光刺激) 时发生体积相转变的凝胶。将发色基团引到聚 合物分子骨架或侧基上，甚至可以将发色基团作为交联剂得到光敏响应聚合物凝 胶。光辐照后有两种情况。紫外光辐照时，凝胶网络中的光敏感基团发生光异构 化、光解离，因基团构象和偶极矩变化而使凝胶溶胀，如偶氮芳环化合物在u 、 照射下会发生可逆的顺反异构化反应嘲，以它为交联剂得到的水凝胶具有u v 敏 感特性。含无色三苯基甲烷氰基的聚异丙基丙烯酰胺凝胶的溶胀体积变化和温度 关系研究表明，无紫外线辐射时，该凝胶在3 0 出现连续的体积变化，若在3 2 对凝胶进行交替紫外辐照与去辐照，凝胶发生不连续的溶胀一收缩，其作用类 似于开关的功能。光响应凝胶能反复进行溶胀一收缩，可用作光能转变为机械能 的执行元件和流量控制阀等。另外还有对可见光敏感的水凝胶，如一种含有叶绿 酸铜三钠盐的凝胶一经吸收可见光就会引起聚合物链的附近温度上升，因此含该 物质的p n i p a a m 热敏水凝胶在可见光照射下会发生体积相变。 以上介绍的都是单一信号响应的水凝胶，根据需要研究者又开发了多重信号 响应水凝胶，研究最多的是双重敏感水凝胶，如p h 温度敏感水凝胶、光热敏感 水凝胶、电热敏感水凝胶等。其中以p h 温度敏感水凝胶的研究尤为活跃，如p a r k 等啪1 用温度敏感的n i p a a m 与p h 敏感的阳离子单体d m a p a a m 以9 7 3 的摩尔比共 聚，制备了p h 和温度敏感水凝胶。结果p h 敏感区在7 4 ，温度敏感区为3 7 ， 凝胶的溶胀度变化最大。卓仁禧等啪1 合成了具有温度及p h 双重敏感的 p 从c p n i p a a mi p n 水凝胶，在酸性条件下，凝胶溶胀度随着温度的升高而增大； 在弱碱条件下，温度低于p n i p a a m 的临界溶解温度( l c s t ) 时，凝胶的溶胀度随 着温度的上升而增加，当温度达到l c s t 时，凝胶溶胀度急剧下降，并随着温度 上升而下降。h o f f m a n 口妇等通过接枝共聚也制备了具有温度及p h 双重敏感水凝 5 硕士学位论文第一章文献综述 胶。 1 1 2 智能水凝胶的应用 1 1 2 1 药物控制释放 口服药物释放体系的给药途径是使用最普遍的方式，但很多生理活性物质并 不适合采用口服控制释放体系。这些药物一般有以下几个特点：药物的半衰期 短；最低药效剂量和毒性水平间差别大；仅被胃肠道内某些部分吸收；一 级代谢迅速；服用剂量大。对于那些治疗指数偏低，药物浓度易超过毒性水平 而引起较大副作用的药物( 如茶碱) ，采用控制释放体系将更为适宜。 药物释放体系大致应具备以下两种功能：药物控制释放功能，使特定部位 的血药浓度维持在要求的合理范围内；药物靶向释放功能，使药物只输送到治 疗目标部位。理想的药物释放体系还应满足如下要求：将药物直接输送到患病 部位；在达到疗效的前提下，尽量减少药物的投放量；药物的毒副作用小且 安全可靠；使用方便，易于被患者接受；在通常环境下具有一定的物理和化 学稳定性。 在目前常见的药物释放体系中药物只能以预先确定的程序释放，通常不受外 界环境变化的影响，这就是所谓的开环药物释放体系。近年来，闭环药物释放体 系受到广泛的重视，所谓的闭环体系给药是根据生理和治疗需要随时调节药物释 放的体系。这一体系最初主要用于起搏器和糖尿病的治疗中。例如，受葡萄糖浓 度控制的胰岛素输液系统，它由传感器、控制器和药物存储器等部分组成，被称 为人工胰，但目前仍存在许多问题。 在药物释放体系中，作为药物载体的生物材料起着关键的作用，是药物制剂 具有特定功能的最重要因素。与传统药物制剂中起保护药物制剂成型作用的赋形 剂不同，药物释放体系中的药物载体需要起到药物缓释、导向及用药方便的作用， 因此对载体材料的要求更高。高分子材料在药物释放体系的设计、制备中起着重 要的作用，通过改变高分子材料的化学、物理和生物学特性，可以调整体系的控 制释药行为，获得理想的药物释放体系。高分子材料的结构特点还可影响到控制 药物释放的机理。在高分子控制释放体系中，扩散是控制释放的主要过程，它对 药物释放行为起着重要的作用。高分子分子链间通过物理、化学交联作用可形成 网状结构，药物需经过网络密度涨落的间隙扩散、渗出。随着空隙的减少，同时 药物的扩散系数明显降低。 “智能材料 的出现，特别是智能高分子材料的发展，为智能药物释放体系 6 硕士学位论文 第一章文献综述 提供了研究和应用基础。智能药物释放体系对药物的投放，从用量、时间和空间 上进行控制。它不仅具有一般控制体系的优点，而且最重要的是能够根据病灶信 号而控制药物的脉冲释放。使用智能高分子材料作为药物释放载体，并集传感、 处理和执行功能于一体，就能感知外界刺激从而做出响应，使药物在需要时才被 释放，无需要时药物停止释放，从而达到药物控制释放智能化的目的。 控释给药是在特定的时间内以固定的速率释放药物的一种新型给药方式，能 克服传统给药方式的弊端。尽管对该领域的研究已取得了一定的进展，但是目前 还未研制出可用于治疗诸如糖尿病、心率不齐等常见临床疾病的有效给药方式m 1 这类疾病的医治过程中，理想的给药方式应该能够根据人体新陈代谢的需求以及 患病时体内存在的特殊生物分子做出适当的反应。事实证明如果能在一定的时间 段内精确地配合人体的生理需要而进行靶向给药将是最理想的给药方式。因此新 的给药系统一智能给药系统，能对外界的某种刺激信号做出响应，根据刺激信号 的性质、强弱调整药物的释放速率口3 3 正成为国内外研究者们日益关注的热点，其 巨大的实际应用价值无可限量。 用于控释给药体系的药用水凝胶具有以下的特性m 1 ：( 1 ) 亲水性。水凝胶中 亲水基一o h 、- c o o n 、一c o n h 一、- - - c o n h ：等的存在，使水凝胶在生理温度、体内p h 及离子强度下可吸水膨胀1 0 0 o , , 9 8 。这一性质可有效促进疏水性药物的溶解， 并确保水凝胶其他特殊性质的发挥。( 2 ) 生物相容性。在现代药用高分子材料中， 水凝胶材料应用广泛，其重要原因之一是它具有良好的生物相容性。水凝胶具有 良好的生物相容性的原因是，聚合物网络中吸收了大量的水分子，并较大程度上 伸展了被交联的大分子链，使整个材料具备了一种流体的性质，这与机体中组织 很相似，柔软、润滑的表面提供了与组织表面亲和的环境。另一个原因是制备凝 胶过程中残留的单体、引发剂及副产物等杂质在纯化凝胶过程中易被清除，因为 凝胶具有多孔，大孔网络，水或其他溶剂易于通过，杂质不易被包埋其中。而这 些杂质又是导致生物相容性差的主要原因。( 3 ) 多效能。它有优良的理化性能和 生物学特性，可控制药物释放，并具有生物降解性、生物黏附作用。有些水凝胶 材料还具有p h 敏感性、温度敏感性等性能。( 4 ) 多用途。因为水凝胶优良的理化 性质，所以不仅可被制成传统剂型，如：片剂、胶囊剂、软膏；还可被广泛用于 多种新型给药系统，如胃漂浮给药制剂、生物勃附制剂、脉冲给药制剂、药物自 调给药体系等。并且，水凝胶给药体系可通过多种方式和途径给药，如通过口腔 勃膜、消化道、直肠给药，还可以通过鼻腔、眼部、皮肤给药，所以使用灵活、 方便。 水凝胶制剂具有良好的缓释、控释效果，可有效延长药物在体内的吸收，提 高生物利用度。而且，部分水凝胶制剂可以根据生命节律调节药物释放，以最大 7 硕士学位论文第一章文献综述 限度地发挥药物效能及降低副作用。 p h 响应水凝胶载体主要用于制备药物的口服制剂和其他基于p h 响应的给药 体系，离子聚合物必须形成对应的复合物才能作为药物的载体。不管是哪一种类 型的离子复合物都是通过“盐键 ，即正、负离子间静电引力来形成的。当环境 ( 介质) 条件发生变化时，如：p h 变化、离子强度变化、电场变化，都影响( 破坏) 正、负离子间静电引力的平衡，从而导致部分或全部“盐键”的断裂，即复合物 的形成和解离，使复合物的体积发生收缩式溶胀，这就是药物依赖环境变化，产 生控缓释的机理眦1 。 应用p h 响应凝胶做载体能设计和制备p h 敏感药物释放体系。例如，由疏水 性聚电解质凝胶出发，可构思仅在肠内较高p h 环境中释放药物的系统，以防止 对酸敏感的药物经胃时为强酸性胃液所溶解。p h 响应性药物释放体系特别适合 口服药物的控制释放，即利用人体消化道各环节p h 值的不同可以控制药物在特 定部位的释放。例如，在酸性条件下不稳定的药物可以用含弱酸性基团的高分子 水凝胶作为载体，凝胶在酸性环境中( 如胃液) 处于疏水收缩状态，可避免酸溶液 与包埋的药物接触，而不释放药物；在碱性介质里( 如肠液) 则吸水溶胀，体积明 显增大，药物从凝胶中渗出。又如一些味道极苦的药物，用p h 响应性水凝胶包 埋后，药物仅在胃肠中释放，在中性p h 的口腔内不释放。 体内组织、细胞病变时引起的局部p h 变化，也能利用p h 响应释放体系控制 释放相应药物进行治疗。例如，肿瘤细胞表面富集神经氨酸，使肿瘤细胞的微环 境与正常细胞相比显酸性，并且肿瘤细胞代谢作用旺盛，产生大量酸性物质，因 此可将p h 响应性药物释放体系用于肿瘤化疗。又如，人体内的生化反应如葡萄 糖氧化酶催化葡萄糖生成葡萄糖酸，引起p h 下降，此时也可采用该控制释放体 系进行药物治疗，常见的控制释放系统主要有： ( 1 ) p h 敏感给药系统 此给药系统采用对p h 值敏感的智能水凝胶材料作为药物包埋基质，利用凝 胶在不同p h 值下溶胀度、渗透性能的不同，达到靶向给药、控制药物释放浓度 的作用。此体系特别适用于胃肠给药方式，对酸不稳定的药物还可以起到防酸保 护的作用。k e n j i 口5 1 等用部分交联的聚丙烯酸一聚乙烯亚胺共聚物制成直径4 6 m m 的胶囊。当用该胶囊包载药物分子对一甲苯磺酸盐后，胶囊可根据缓冲液中的p h ， 对药物分子的渗出进行控制，使药物分子在中性p h 值下渗透力低，在低p h 值下 渗透力强。 ( 2 ) 热敏给药系统 在热敏给药系统中药物的包埋基质为热敏性智能水凝胶材料，药物的释放依 赖于溶出介质的温度。b a e 等嘶1 以热敏材料单体n 一异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 与甲 8 硕士学位论文第一章文献综述 基丙烯酸丁酯( b m a ) 的共聚凝胶p ( n i p a a m - c o - b m a ) 作为药物载体，并载( 固) 上 叫噪美辛药物。p ( n i p a a m c d b m a ) 凝胶的最低临界相容温度( l c s t ) 为2 5 。在 p h 7 4 的磷酸生理盐水缓冲液中进行的温控释药测试显示：当溶液温度高于l c s t 时，凝胶收缩，形成致密表面层阻止药物释放；当溶液温度低于l c s t 时，凝胶 膨胀，使药物分子较快扩散到溶液中。 ( 3 ) 生化响应性给药系统 生化响应性给药系统多是为控制胰岛素药物的释放设计的。为使胰岛素药物 的浓度控制在适宜水平，学者们设计了对葡萄糖敏感的胰岛素给药系统。m a k i n o 等b 刀制备了含伴刀豆球蛋白a ( c o n - a ) 和有生理活性的糖基化胰岛素( g - 胰岛素) 的疏水性尼龙微囊。c o n - a 具有与糖基结构互补的结合位点，因此，c o n - a 可结 合具有糖基结构的物质。在血糖浓度低时，微囊中的g 一胰岛素被束缚在c o n - a 结合位点上，不能扩散到微囊外的血液中；当血糖浓度高时，葡萄糖与g 一胰岛 素竞争c o n a 上的糖基结合位点，从而有一部分糖基化胰岛素被葡萄糖替换到血 液中发挥药效，当血糖水平下降时，又会抑制这一取代反应，使g 一胰岛素停止 释放。d a i j i r o 等啪1 研制了含苯硼酸基团的聚合物凝胶微球。苯硼酸( p b a ) 基团 可与含顺式二羟基类的化合物共价结合。当把胰岛素用化学方法接上两个葡萄糖 分子后，此凝胶微球可吸附这种糖基化的胰岛素( t r a m f i t c ) ，一旦外界溶液中 有大量葡萄糖存在时，则葡萄糖会竞争吸附到凝胶的p b a 基团上，取代胰岛素， 使胰岛素释放发挥药效。 ( 4 ) 渗透控制阀式给药系统 渗透控制阀式给药系统是将智能型水凝胶材料接枝到多孔胶囊表面，利用响 应性聚合物在响应性过程中链的收缩和舒展来阻塞和开放胶囊微孔，达到对包封 药物的释放进行控制。y o s h i o 呻3 在多孔尼龙胶囊表面分别接枝聚乙烯吡啶( p v p ) 、 聚甲基丙烯酸( ( p m a ) 等p h 敏感性聚合物链，从而制得了对p h 敏感的渗透控制 阀式给药系统。李雄伟m 1 把热敏性材料聚n 一异丙基丙烯酰胺( p n i p a m ) 接枝到其 他聚合物上，从而制得了对温度敏感的渗透阀式给药系统。 ( 5 )电场敏感性给药系统 在凝胶两端外加电压，可控制p h 敏感凝胶的离子化及离子交换过程。k w o n h u 合成了2 一丙烯酰胺一2 一甲基丙磺酸与甲基丙磺酸正丁醋( n b m a ) 共聚物凝胶，包 载带正电荷的溶质依酚氯铵。当外加电场后，带正电荷的溶质与阳极产生的水合 离子交换释药，实现完全的开关控制模式。 9 硕士学位论文第一章文献综述 1 1 2 2 物质分离 利用p n i p a a m 水凝胶的可逆相变特性可用于溶液中物质的分离。c u s s l e r 等 h 羽将收缩的p n i p a a m 水凝胶放入稀溶液中，先在低温下吸水、过滤，然后于高温 下收缩失水、再放入溶液中低温吸水，如此循环反复，即可在温和的条件下进行 物料分离，避免直接加热溶液而导致活性物质失活。结果表明，溶质的分子量越 高则浓缩的效果越好。金曼蓉等h 3 3 用p n i p a a m 水凝胶对牛血清蛋白b s a ( m w ，5 9 万) 和兰葡聚糖b d ( m w ，2 0 0 万) 溶液进行浓缩，得出与上述一致的结论，对b d 的分离效率可达9 8 以上，对b s a 因表面吸附效率相对较低。f e il 等m 3 将n i p a a m 与5 的甲基丙烯酸丁酯( b m a ) 共聚制成水凝胶膜，由于b m a 的疏水性强于n i p a a m ， 所以水凝胶的相转变温度低于3 2 。c ，而在1 6 c 至2 5 间的温度变化可以引起水 凝胶l o 倍以上的体积变化。计算表明温度升高会减小凝胶网眼尺寸，利用不同 温度下不同溶质扩散速率的差异，成功地将溶质分子量分别为3 7 6 ，4 4 0 0 和 1 5 0 ，0 0 0 的混合物分离并得出了水凝胶溶胀度与扩散速率的线性关系，认为分离 过程符合凝胶的自由体积理论。 k a w a g u c h ih 嗣合成了p n i p a a m 水凝胶微球，希望利用p n i p a a m 的亲水性和疏 水性的差别能够对蛋白质进行分离。发现在2 5 和4 0 时，p n i p a a m 水凝胶微 球对人体r 球蛋白( h g g ) 的吸附能力相差5 倍。这样在4 0 水凝胶对h g g 吸附， 降温到2 5 。c 时，i i g g 脱附，实现了h g g 的分离。利用温敏型水凝胶对酶、蛋白质 等物质进行富集或分离，具有操作方便、操作温度低、经济性好( 温敏性水凝胶 可再生) 等优点。 1 1 2 3 组织培养 如前所述，p n i p a a m 的分子构象取决于温度，温度低于3 2 时，p n i p a a m 分 子呈伸展状，反之当温度高于3 2 时，分子构象为塌缩型。实验证明，构象塌 缩时，分子表面呈疏水性；而构象伸展时，分子表面呈亲水性。据此，可将p n i p a a m 接枝于有关固体表面，通过调节