（有机化学专业论文）多组分反应合成含氮杂环化合物.pdf

摘要 多组分反应十分接近理想合成的概念，具有高灵活性、高选择性、高收敛性、 高原子经济性、高探索能量和易操作性的特点，在有机合成中得到了较广泛的应 用。含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和 其它化工品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用也越来越广泛。本文基 于多组分反应在有机合成中的优势，采用经典的b i g i n e l l i 反应、h a n t z s c h 反应合 成出一系列含氮杂环化合物。 首先以麦德鲁姆酸和n 一叔丁氧基羰基保护q ( 1 3 ) 氨基酸为原料，探讨了5 位酰化麦德鲁姆酸( 5 a m a s ) 的制备及其与乙醇、乙酸乙酯的反应，成功制备了 用于多组分反应的三种起始原料。 其次以制各得到的三种化合物为起始原料，通过b i g i n e l l i 反应，探讨了三条 合成路线的可行性，成功合成了n 一叔丁氧基羰基一3 吡咯啉酮并二氢嘧啶一2 一酮 类化合物和目标产物3 ，4 ，7 ，8 四氢- 4 ( 4 硝基苯基) 吡啶并 4 ，3 - d p 密啶一2 ，5 ( 1 h ， 6 h ) 二酮。 最后以麦德鲁姆酸和b 丙氨酸为原料，通过h a n z t c h 反应，合成系列1 0 取代 芳基3 ，4 ，6 ，7 ，8 ，1 0 一六氢吡啶 4 ，3 - b 1 ，6 萘啶- 1 ，9 ( 2 h ，5 h ) - 二酮类化合物，该反应原 料价廉易得，反应条件温和，反应时间较短并具有良好的产率( 7 3 9 1 ) 。 另外，为了探讨组合化学、微波技术在h a n t z s c h 反应中的应用，研究了反应 介质、微波技术对反应的影响，并初步探索 p e g 支载合成目标化合物的合成路 线。 关键词：多组分反应；b i g i n e l l i ) 反应；h a n t z s c h 反应；3 ，4 - 二氢嘧啶2 - 酮；1 ，4 二氢吡啶；含氮杂环化合物；麦德鲁姆酸；聚乙二醇；微波 a b s t r a c t m u l t i c o m p o n e n t - r e a c t i o n ，w i t ht h e c h a r a c t e r i s t i c so fh i g h f l e x i b i l i t y , h i g h s e l e c t i v i t y ，h i 曲c o n v e r g e n c e ，h i g ha t o me c o n o m y ，h i g he x p l o r a t o r yp o w e ra n de a s y t om a n i p u l a t e ，i sv e r yc l o s et ot h ec o n c e p to ft h ei d e a lc h e m i c a ls y n t h e s i sa n dh a s b e e nw i d e l yu s e di no r g a n i cs y n t h e s i s n i t r o g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s i sa ni m p o r t a n tb r a n c hi nh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s a sp h a r m a c e u t i c a l s ，p e s t i c i d e s ， d y e sa n do t h e rc h e m i c a li n t e r m e d i a t e s ，h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa n di t sd e r i v a t i v e s h a v eb e e na p p l i e dw i d e l y b a s e do nt h ea d v a n t a g e so fm u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o ni n o r g a n i cs y n t h e s i s ，w es y n t h e s i z e d as e r i e so fn i t r o g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s v i ac l a s s i c a lb i g i n e l l ir e a c t i o na n dh a n t z s c hr e a c t i o n f i r s to fa l l ，5 - a m a sw e r ep r e p a r e du s i n gn - b o c - a ( p ) - a m i n oa c i d sa n dm e l d r u m s a c i da sr a wm a t e r i a l s a tt h es a m et i m e ，t h er e a c t i o n so f5 一a m a sr e a c t i n gi ne t h a n o l a n de t h y la c e t a t ew e r ed i s c u s s e da n dt h r e es t a r t i n gm a t e r i a l sf o rm u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o nw e r es y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y s e c o n d l y ，t h r e er o u t e sf o rt h es y n t h e s i so f4 一s u b s t i t u t e d a r y l - 3 , 4 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o p y - r i d o 【4 , 3 - d 】p y r i m i d i n e 2 , 5 ( 1h ，6 h ) - d i o n ev i ab i g i n e u ir e a c t i o nw e r es t u d i e d a tt h e s a m et i m e ，5 h - p y r r o l o 3 ，4 - d p y r i m i d i n e 一6 ( 7 h ) 一c a r b o x y l a t ea n dt h et a r g e t p r o d u c t 4 - ( 4 - n i t r o p h e n y l ) - 3 , 4 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o p y r i d o 4 ，3 - d p y r i m i d i n e - 2 ，5 ( 1 h ，6 h ) - d i o n ew a s s y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y f i n a l l y ，an o v e lm e t h o df o rt h es y n t h e s i so f1 0 一s u b s t i t u t e d a r y l 一3 ，4 ，6 ，7 ，8 ， 1 0 一h e x a h y d r o p y r i d o 4 ，3 - b 】【1 , 6 n a p h t h y r i d i n e 1 ，9 ( 2 h ，5 h ) 一d i o n eu s i n gm e l d r u r n s a c i da n d3 - a m i n o p r o p a n o i ca ss t a r t i n gm a t e r i a l sv i at h eh a n t z s c hf o u rc o m p o n e n t c o n d e n s a t i o nw a ss h o w n c o n v e n t i o n a la n di n e x p e n s i v es t a r t i n gm a t e r i a l s ，m i l d r e a c t i o nc o n d i t i o n s ，s h o r tr e a c t i o nt i m ea n dh i g hy i e l d so f t h ep r o d u c t s ( 7 3 一9 1 ) a l e t h en o t e w o r t h ya d v a n t a g e so ft h em e t h o d i na d d i t i o n ，i no r d e rt oe x p l o r et h ea p p l i c a t i o no fc o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r ya n d m i c r o w a v et e c h n o l o g yi nh a n t z s c hr e a c t i o n ，r e a c t i o nm e d i u ma n dm i c r o w a v e h t e c h n o l o g ya si n f l u e n c i n gf a c t o r sw e r ed i s c u s s e d i nt h em e a n w h i l e ，t h es y n t h e t i c r o u t eo fp e g - b o u n d t a r g e tc o m p o u n d sw a si n v e s t i g a t e d k e yw o r d s ：m u l t i c o m p o n e n t - r e a c t i o n ；b i g i n e l l ir e a c t i o n ；h a n t z s c hr e a c t i o n ；3 ，4 一 d i h y d r o p y r i m i d i n e 一2 一o n e ；1 ，4 - d i h y d r o p y r i d i n e ；n i t r o g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d ；m e l d r u m sa c i d ；p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) ；m i c r o w a v e 1 1 1 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 论文作者签名： 日期：年月日 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存并向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以 允许采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存学位论文；在不以赢利为目的的 前提下，学校可以公开学位论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规 定) 作者签名： 指导教师签名： 日期： 日期： 第一章文献综述 第一章文献综述 杂环化合物是含有一个或多个杂原子( o 、n 或s ) 的五元或六元环系或稠环 系为主的一类化合物。自1 8 5 7 年a n d e r s o n 从骨焦油中分离出吡咯，1 8 7 0 年 s c h e e l e 制出呋喃和1 8 8 2 年m e y e r 戏剧性地发现噻吩至今也不过一个多世纪，被 研究的杂环化合物已发展到惊人的数字。 含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支。作为医药、农药、染料和 其它精细化工品的中间体，含氮杂环化合物及其衍生物的应用越来越广泛。随着 对杂环化合物及其衍生物研究的深入，不断开发了很多高效的杀虫剂、除草剂和 具有优良耐久性、耐热性、耐溶性等性能的有机染料。近年来，含氮杂环化合物 由于其显著的生物和药理活性f 1 益受到人们的关注，并成为化学领域内的研究热 点之一。 现代有机合成已经不仅仅追求化学产率，而且还注重经济价值和生态价值。 化学反应的效率是指用最少量的资源( 原料、能源、劳动力等) ，以相对较少的 步骤得到目标分子，并尽可能减少副产物的生成。在过去，化学选择性和原子经 济性是判断化学合成效率的主要标准，而现在，简便的反应步骤及后处理也变得 同等重要。 本论文正是基于以上目的，采用在原子经济性、环境友好性、步骤的简化、 资源的有效利用等方面都占有很大优势的多组分反应，期望合成出系列含氮杂环 化合物。 1 1 多组分反应的研究背景 近些年来，生物学取得了突飞猛进的发展，已经进入了后基因组学时代。功 能基因组学、蛋白质组学、结构生物学等交叉学科和技术的发展，使人类在分子 水平上揭示疾病的发病机理成为可能，新生物学靶点不断地被发现。这给药物化 学家提出了一个新的课题，就是如何快速大量地提供具有结构多样性和复杂性的 新化学实体，用以发现可以调控这些生物学过程的候选药物。这己成为制约现代 药物发现过程的瓶颈【l 】。 为迎接这个挑战，组合化学( c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y ) 应运而生，这项技术 满足了快速和大量地合成相似化合物的要求，但是在实用范围、操作的简便性以 及所合成的化合物结构多样性和复杂性上却仍不能令人满意2 1 。 湖北大学硕十学位论文 多组分反应的出现满足了上述要求。多组分反应( m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n ， m c r ) 是指三个或更多的起始化合物以“一锅煮”( o n e p o tp r o c e d u r e ) 的反应方 式形成一个包含所有组分主要结构片段的新的化合物的过程【3 】。在理想状态下， 起始原料是商品化的或者很容易合成得到，且具有多种不同结构的化合物。近年 来，已引起国内外化学界极大的重视。 1 2 多组分反应的合成优势 在绿色化学领域，理想的合成反应 2 】应该是用环境友好的反应物，以尽可能 少的步骤使反应物百分之百地转化成产物( f i g u r e1 ) 。 s i m p l e f r i e n d l y f i g u r e1 理想的化学合成 多组分反应十分接近理想合成的概念【4 】，具有高灵活性、高选择性、高收敛 性、高原子经济性、高探索能量( 即一个反应从反应物到产物的结构复杂程度的 增加量) 和易操作性的特点，具体表现在以下几个方面： 一是从反应原料和最终产物来看，m c r 所使用的原料分别为几类含有不同 官能团的化合物，同一个多组分反应，只要保持含特定官能团的类别不变，其具 体结构往往可以千变万化，因而对合成具有不同结构骨架的化合物库是非常适宜 的。例如一个四组分反应，如果每个组分有l o 种原料，则可以一次得到1 0 4 = 1 0 0 0 0 个产物的化合物库。多组分反应对药物发现过程中先导物的发现和优化具 有重要意义，将其与药效和生物活性的虚拟筛选和体外筛选结合起来，就成为一 个新的强有力的新药研究工具【5 】。 二是从复杂化合物合成的模式上讲，m c r 属于会聚式合成，从少数几种结 构简单的原料出发，经过一步反应就可以得到结构复杂的化合物，而传统的有机 2 第一章文献综述 合成是分步进行的，一个复杂天然产物的合成往往需要2 0 步以上的反应，这种 反应模式称作发散式合成。全合成中会聚式合成总是比发散式合成优越。 w a n g e l i n 等叫对此进行了形象的描绘( f i g u r e2 ) 。一个复杂的化合物若采用传统 方法合成需要分步反应和繁琐的后处理，耗费大量的时间，而m c r 在一锅反 应中便可形成多个化学键甚至多个手性中心，因此采用m c r 不仅能减少废料 的产生和能源的浪费，而且节省劳动力的支出和时间。所以，用于复杂结构天然 产物的全合成，m c r 的优势很明显，可以一步反应就得到关键中间体或基本分 子骨架用。 d 三四旦 【o b a 一 喟惠 p 罩 誓 f i 扣障2 分步反应( 上) 与多组分反应( 下) 对比 三是从反应机理上探讨，m c r 相当于许多二组分次级反应的集合，理想的 m c r 的所有原辩之间及原料与中间体之间的次级反应都是可逆反应，唯有形成 目标产物的一步反应是不可逆反应，这就为所有原料和中间体转化为目标产物提 供了驱动力。 1 3 多组分反应的研究进展 人们普遍认为，第一个多组分反应是s t r e c k e r 于1 8 5 0 年报道的闻，通过醛、 氨和氢氰酸三组分反应合成n 一氨基腈，这一合成上非常有用的化合物通过简单的 水解就可得到氨基酸。在接下来的一百多年里，又有一些重要的多组分反应被发 现，如t a b l e l 所示。 m c r 一向被视为奇特现象没有引起足够重视 2 】。1 9 6 2 年，u g i 发表了用 u 百四组分反应( u 郴r ) 合成的第一个化台物库，之后的几十年很少有人对此 产生兴趣【1 9 1 。2 0 世纪7 0 年代，d i v a n f a r d 等利用u - 4 c r 台成了- - t e 2 0 ， 但是m c r 方法还是一直没有得到广泛的应用。直到1 9 9 3 年情况开始发生改 变，d o m l i n g 和l 婷发表了将u - 4 c r 与a s i n g e r 四组分反应联合起来的七组分反 湖北大学硕士学位论文 t a b l e1 重要的多组分反应 多组分反应年份实例 s t r e c k e rs y n t h e s i s l 9 】1 8 5 0 h 。一q 圹呲 l h a n t z s c hd i h y d r o p y r i d i n e1 8 8 2 2 从e l + 呲0 d 洲。一h 棒, f c o a o y f c o o e t c f 3 s y n t h e s i s 1 o 】 r a d z i s z e w s h ii m i d a z o l e1 8 8 2 叭呲呲州。一五 0 s y n t h e s i s 1 l 】 h a n t z s c h p y r r o l e 1 8 9 0 洲俨洲：+ 咖一= 玲嘶b e 1 0 0 c 肖- p h s y n t h e s i s 1 2 】 r 。、，。 b i g i n e l l ir e a c t i o n 1 3 】 18 9 1坩o o ：+ 甜一部 m a n n i c hr e a c t i o n 【1 4 】1 9 1 22 个o lc i一什i ；l i i r o b i n s o n t r o p i n o n e 1 9 1 7 王o一岭+-choi s c o o h h 一吣 s y n t h e s i s 1 5 】h飞、 p a s s e r i n ir e a c t i o n 【1 6 】1 9 2 1 r ，v c o o h + r 2 v c h 。+ r 3 v n c r ，认0 八r 2 h n v r 3 b u c h e r e r - b e r g s 1 9 4 1 之蹬州嘞一渺t t m n e ， h y d a n t o i ns y n t h e s i s 1 7 】 u 百r e a c t i o n 1 8 】 1 9 5 9 r i v c + o h h o + 酬“v r 1 j 掣n v r 3 r ，以，； v 艮 4 第一章文献综述 应( s c h e m e1 ) 【2 1 】，提出了将两个m c r 联合起来建立新的更多组分的m c r 。 1 9 9 5 年，k e a t i n g 等【2 2 】和w e b e r 等 2 3 】分别发表了用u - 4 c r 建立的化合物库，这 是多组分反应在医药产业中的首次应用，w e b e r 等从库中筛选出了具有药理活性 的苗头化合物。 彳哆”y 一楚淬盖m e k ) l lb r 一l nu v 2 ， s t h e m el 由于m c r 可以实现快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物和建 立相应的化合物库，引起了药物化学家的关注。近几年来，关于m c r 的文献数 目迅速增长，新的m c r 不断被发现，m c r 在药物筛选、农药化学和天然产物 全合成等方面得到广泛的应用【2 1 。 随着对多组分反应研究的不断深入，其定义和应用范围也不断地扩大，例如 多组分反应中的耦合反应【2 4 1 、有机金属催化下的多组分反应【2 5 】、不对称合成【2 叼 等。另外，p i r r u n g 等【2 7 】以水作溶剂，利用p a s s e r i n i 和u g i 反应成功合成了一系 列化合物，在绿色环保的要求上更进了一步。尤其是这几年多组分反应已紧密地 跟前沿的合成技术结合在一起，例如组合化掣2 8 1 、点击化学【2 9 】、微波3 0 1 、离子 液体【3 1 1 、固相合成嗍等。 1 4 经典的多组分反应 1 4 1p a s s e r i n i 反应 p a s s e r i n i 三组分反应( p 3 c r ) 是由异腈、醛或酮、酸3 个组分一步反应生 成a 酰氧基酰胺类化合物的反应。反应一般发生在室温或低于室温下的惰性的非 质子性溶剂中，较高的反应物浓度对反应有利。反应对羰基化合物几乎没有限制， 全氟代的醛或酮也能反应，只有一些立体位阻太大的0 【，b 不饱和醛酮难以进行。 所用的酸也不只限于有机酸，可以用无机酸代替。反应机理是：酸1 和醛2 先形 成氢键加合物3 ，接着被提高了亲电性的羰基碳和亲核性的羧基氧对异腈4 的碳 原子进行0 【- 力口成，形成环状过渡态5 ，中间体5 经过分子内重排得到稳定的产物 0 【酰氧基酰胺6 ( s c h e m e2 ) t 2 1 。 5 湖北人学硕士学位论文 r 冬h 一菱一r 母+ ：c 斗黪 一书3 s c h e m ez 保持3 种原料的特定宫能团不变，通过使用不同结构类型的原料、加入辅助 试剂或进行特殊的反应后处理，可利用p 3 c r 可以得到多种结构类型的化合物 或化合物库。例如b o s s i o 等【3 3 】利用特定的原料o l 氧代醛7 ，羧酸8 和异腈9 进 行p 3 c r ，链状产物酰胺1 0 形成后，立即与甲酸铵在醋酸中回流，缩合关环得 到了2 ，4 ，5 三取代嗯唑l l ( s c h e m e3 ) 。 o c i 7 h + q ? + h c o o n h 4 c h 3 c o o h ，r e f l u x ，4 5 m i n e t 2 0 ，r t 。6 h s c h e m e 3 1 4 2u g i 反应 u g i 四组分反应( u - 4 c r ) 发表于1 9 5 9 年，是用异腈、醛酮、胺类和酸 类化合物一步反应生成a 酰胺基酰胺的反应。u - 4 c r 的原料酸类可以是羧酸、 叠氮酸、氰酸盐、碳酸单酯、二级胺的盐、水、硫化氢和硒化氢等，胺类可以是 伯胺、仲胺、肼和羟胺。u - 4 c r 反应的机理是：醛1 2 与胺1 3 先生成希夫碱1 4 ， 然后被酸1 5 质子化成离子对1 6 ，接着被希夫碱活化的羰基碳和负电性的羧基氧 对异腈1 7 的碳原子进行0 l - 力口成，形成中间体1 8 ，1 8 含活化的羰基，有类似酸 酐的性质，经过分子内重排得到稳定的产物伍酰胺基酰胺1 9 2 ( s c h e m e4 1 。 6 9 9 第一章文献综述 r 1 c h o + r 2 n h 2 一r ，v n r 2 竺 1 2 1 3 1 4 1 5 h i r 1 髟 o 。 r 沁 1 6 + r 4 n c 1 7 on ，凡 r 蛾h ： 1 8 r e a r r a n g e m e n t h r 1 o 吖山甲儿r 3 o r 2 s c h e m e 4 u - 4 c r 产物基本结构的变化主要决定于酸性组分，其它的组分只能产生次 要的影响，利用双官能团原料，可以合成很多杂环。例如利用一个特殊的异腈， 可以四组分一步反应合成2 ，4 二取代的噻唑2 0 ，这是第一个四组分一锅煮合成 噻唑坏的报道 3 4 ( s c h e m e5 ) 。 人0 h 二。i 旷m + r s c h e m e 5 1 4 3 b i g i n e l l i 反应 1 8 9 3 年，b i g i n e l l i t 3 5 1 首次报道了乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下 于乙醇中加热回流得到1 8h ，得到3 ，4 二氢嘧啶2 酮衍生物，这一合成法称为 b i g i n e l l i 反应( s c h e m e6 ) 。近十几年来，研究发现3 ，4 二氢嘧啶一2 酮类化合物 具有与1 ，4 二氢吡啶衍生物相似的药理活性，如钙拮抗剂、降压剂等，因此 b i g i n e l l i 反应的研究引起了人们的极大重视3 6 1 。1 9 9 3 年，k a p p e 对3 ，4 二氢嘧啶 2 酮类化合物的研究作了详细的综述【3 7 1 ，此后3 ，4 二氢嘧啶一2 一酮衍生物的合成 法和反应研究成为生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。 7 r o 甲咚 艮 r 湖北人学硕士学位论文 m 从o o h o 州员早巳。潍 关于b i g i n e l l i 反应的机理在过去几十年中一直存在分歧，直到19 9 7 年， k a p p e 3 8 】通过1 h 1 3 c n m r 检测及截留实验确证了b i g i n e l l i 反应的机理为：在酸 少oh + 州八o 呲一r s 且呲鼍r 冬员呲 r 奄兄呲+ m 从oo 吣土日。淹。二 r r 2 2 e 保持3 种原料的特定官能团不变，通过使用不同结构类型的原料、加入辅助 试剂或进行特殊的反应后处理，利用b i g i n e l l i 反应可得到多种结构类型的化合物 或化合物库( f i g u r e3 ) 。 a ，r 3 ：= 啪o , s 。, 吣n r 。叭c 。崛，c n r 少甲r ，：心三r 3 ：h ，a 蚓 r 2 r 4 = h ，a l k y l ，a 哆i ，h e t e r o c y c l y l f i g u r e3b i g i n e l l i 反应化合物库 该反应的最大优点是操作简便，“一锅煮即可得到最终产物，但缺点是收 率较低( 2 0 5 0 ) ，反应时间较长。为此，人们作了大量的研究工作，通过 8 升 移附 x，豁、筋 m 第一章文献综述 各种改进方法，使反应产率显著提高，反应时间明显缩短，改进工作主要集中在 三方面：一是使用不同的溶剂如冰乙酸【3 9 】、p e g 4 0 0 4 0 】或无溶剂反应【4 1 】等；二是 使用更好的催化剂，如用c a t 2 【4 2 、n h 4 c 1 h 3 1 、p s p e g s 0 3 h 【删、离子液体【4 5 1 、 无机锌盐【4 6 】等作催化剂：三是利用其他合成方法，如微波促j 注1 4 7 、固相合成【4 8 】 缝 寸o 研究表明，b i g i n e l l i 反应在某些天然产物生物碱的全合成中有广泛应用，尤 其在许多胍类海洋生物碱的全合成中有重要作用。如f i g u r e4 所示。在这些生物 碱的全合成研究中都利用了分子内的b i g i n e u i 缩合反应。 n h n h h 1 9 h i s b a t z e l l a d i n ea b a t z e l l a d i n eb n iv n h 2 c 陷m b e s c i d i n8 0 0 n h 2 6 h f r o m i a m y c a l i n n h 2 f i g u r e4 从海洋生物中分离出来的胍类生物碱 1 4 4h a n t z s c h 反应 1 0 0 多年以前，h a n t z s c h 第一次通过氨、醛和乙酰乙酸甲酯四组分反应 ( h 4 c r ) 合成得到了l ，4 二氢吡啶类化合物【1 0 1 。b a y e r a g 公司在基于h a n t z s c h 9 h n 1 _ ：m n 2 h h n 湖北大学硕士学位论文 合成的基础上，合成出一种非常成功的用来治疗心血管疾病的二氢吡啶化合物 ( s c h e m e8 ) ，即弥心平( n i f e d i p i n ) 。 o 2 , c o o m e + c h o n 0 2 m e + n h 3 e h n i f e d i p i n s c h e m e 8 h a n t z s c h 反应的反应机理可能是：一分子p - 羰基酸酯和醛反应，另一分子p - 羰基酸酯和氨反应生成p - 氨基烯酸酯，所生成的这两个化合物再发生m i c h e a l 加 成反应，然后失水关环生成二氢吡啶衍生物2 4 ( s c h e m e9 ) 【5 0 1 。 r 1 r 3 r i o 1 0 0 r r 3 r 3 h 2 n h 2 n2 4 s c h e m e9 这种合成方法已被广泛地运用和发展，可以合成各种1 ，4 二氢吡啶，4 位 取代基可以是烷基、芳基、杂环、伐，p 不饱和醛、乙醛酸等。除4 位取代基有不 同的变化以外，3 ，5 位可以是不同的基团，有许多不对称合成的报道【5 1 】。因此 h a n t z s c h1 ，4 二氢吡啶合成得到进一步发展。目前，关于h a n t z s c hl ，4 二氢吡啶 合成的各种方法学研究也日益成为研究的热点，如固相组合合成5 2 1 、微波辅助合 成【5 3 】等。 1 4 5m a n n i c h 反应 m a n n i c h 反应是由一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺( 一级胺或二级 胺或氨) 的缩合作用，得到b 氨基酮( 常称为m a n n i c h 碱) 。原料中含有活泼氢 1 0 第一章文献综述 原子的化合物包括苯乙酮、环己酮、酸类、酚类、炔类等。 p a p o r i 等【蚓以腺嘌呤为催化剂，以4 0u l 3 0 h 2 0 2 作为添加剂，以乙醇与 水的混合液( 体积比为4 ：1 ) 为溶剂，利用环己酮、取代苯甲醛、取代苯胺三组 分m a n n i c h 反应于室温下得到顺反异构的m a n n i c h 碱，产率在7 5 9 5 之间 ( s c h e m e1 0 ) 。 a d e n i n e ( 2 0 m 0 1 ) h 2 0 2 r t r = h ，m e o m e b r s y na n t i s c h e m e1 0 r 1 4 6r o b i n s o n 反应 r o b i n s o n 托品酮合成反应发表于1 9 1 7 年，是用丁二醛、胺类和丙酮二羧酸 在碱性溶液中缩合得到托品酮( 又称颠茄酮) 。胺类包括甲胺、乙胺、异丙胺、 苯甲胺、p 羟基乙胺等。丙酮亦能发生这个缩合反应，但产率不高；丙酮二羧酸 的甲酯可以得到较好的产率，得到的二酯再经过水解脱羧生成托品酮。 s c h o p f 掣1 5 1 利用1 ，2 二醛基顺式环丙烷2 5 和甲胺及丙酮二羧酸进行反应， 得到氨基酮2 6 ，产率为7 2 ( s c h e m e1 1 ) 。 h,cooh 4 h - c h o l 3 n h 2 + c o 。o h 詈h s c h e m e1 1 1 5 总结与展望 在本章中，我们对多组分反应作了较详细的综述，论述了多组分反应的研究 背景、合成优势及其研究进展，重点介绍了p a s s e r i n i 反应、u g i 反应、b i g i n e l l i 反应、h a n t z s c h 反应、m a n n i c h 反应和r o b i n s o n 反应。总的来说，虽然化学家已 经发现了很多高效能的多组分反应，但是相对于传统的两组分反应而言，数量上 还是占少数，“多组分化学到目前就像大发现前的世界地图充满了空白区域”【2 1 。 ；u。；u。 也 o n r + r 。 湖北大学硕士学位论文 对于药物合成筛选要求简约步骤到达复杂分子目标的需求量更显得杯水车薪。现 有的发现新型的多组分反应的基本方法有三种【5 5 j ：一是理性设计法，利用官能团 的反应性和有机反应机理的知识，通过思考具有目的性的进行反应设计；二是组 合反应发现法，使用组合技术发现新的多组分反应，工作量较大，如w e b e r 等选 择了1 0 种带有不同官能团的原料，利用自动组合合成技术，完成了2 1 0 组分所 有的组合可能方式1 0 1 3 个反应，发现一些新的多组分反应【5 5 】；三是运用联合法， 联合经典的多组分反应发现新的多组分反应，如前文提到将一个a s i n g e r 三组分 反应和一个u 西四组分反应联合起来，形成了一个七组分反应，一步反应合成了 多取代的噻唑烷【2 1 】。总的来说，并无规律、定律或模式可循。 不可否认，多组分反应相对于两组分反应的设计与开发难度大得多，同时这 个领域里存在着更大的机遇和上升空间，多组分反应依然是现代化学工作者的一 大挑战。 参考文献： 1 】w e s s ，g ；u r m a n n ，m ；s i c k e n b e r g e r , b m e d i c i n a lc h e m i s t r y ：c h a l l e n g e sa n d o p p o r t u n i t i e s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 1 ，4 0 ，3 3 4 1 3 3 5 0 2 】d o m l i n g ，a ；u g i ，i m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s 。w i t hi s o c y a n i d e s a n g e w c h e m 砌te d 2 0 0 0 ，3 9 ，3 1 6 8 3 2 1 0 3 】李明，郭维斯，文利荣，左正泉三组分“一锅煮”合成4 ，5 - 二氢吡唑并 1 ， 5 a 嘧啶方勰纪笋2 0 0 8 ，2 8 ，4 7 2 - 4 7 5 4 b i e n a y m e ，h ；h u l m e ，c ；o d d o n ，g ；s c h m i t t ，p m a x i m i z i n gs y n t h e t i ce f f i c i e n c y ： m u l t i c o m p o n e n t t r a n s f o r m a t i o n sl e a dt h ew a y c h e m e u r z2 0 0 0 ，6 ，3 3 21 3 3 2 9 5 】( a ) h u l m ec ，g o r evm u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s ：e m e r g i n gc h e m i s t r yi nd r u g d i s c o v e r yf r o mx y l o c a i nt oc r i x i v a n c u r tm e d c h e m 2 0 0 3 ，10 ，51 - 8 0 ( b ) w e b e rl m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s a n de v o l u t i o n a r y c h e m i s t r y d r u g d i s c o v e r yt o d a y 2 0 0 2 ，7 ，1 4 3 - 1 4 7 【6 】w a n g e l i n , a j ；n e u m a n n ，h ；g o r d e s ，d ；e t a l m u l t i c o m p o n e n tc o u p l i n gr e a c t i o n s f o ro r g a n i cs y n t h e s i s ：c h e m o s e l e c t i v er e a c t i o n sw i t ha m i d e a l d e h y d em i x t u r e s 1 2 第一章文献综述 c h e m e u r z2 0 0 3 ，9 ，4 2 8 6 - 4 2 9 4 【7 】u 百，i ；h e c ks t h em u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n sa n dt h e i rl i b r a r i e sf o rn a t u r a la n d p r e p a r a t i v ec h e m i s t r y c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y h i g ht h r o u g h p u ts c r e e n i n g 2 0 0 1 ，4 ，1 3 4 8 】s t r e c k e r , a u e b e rd i ek i i n s t l i c h eb i l d u n gt i e rm i l c h s i u r eu n de i n e nn e u e n ，d e m g l y c o c o l lh o m o l o g e nk 6 r p e r l i e b i g sa n n c h e m 1 8 5 0 ，7 5 ，2 7 - 4 5 9 】a r e n d ，m ；w e s t e r m a n n ，b ；r i s c h ，n m o d e m ev a r i a n t e nd e rm a n n i c h r e a k t i o n a n g e w c h e m 1 9 9 8 ，1 1 0 ，1 0 9 6 - 1 1 2 2 【10 】h a n t z s c h ，a u e b e rd i es y n t h e s ep y r i d i n a r t i g e rv e r b i n d u n g e na u sa c e t e s s i g i i t h e r u n d a l d e h y d a m m o n i a k l i e b i g sa n n c h e m 1 8 8 2 ，2 15 ，1 - 8 2 1 1 】r a d z i s z e w s k i ，b u e b e rg l y o x a l i nu n ds e i n eh o m o l o g e b e r d t s c h c h e m g e s 1 8 8 2 ，1 5 ，2 7 0 6 2 7 0 8 12 h a n t z s c h ，a n e u eb i l d u n g s w e i s e , c o np y r r o l d e r i v a t e n b e r d t s c h c h e m g e s 1 8 9 0 ，2 3 ，1 4 7 4 1 4 7 6 13 ( a ) b i g i n e l l i ，p u e b e ra l d e h y d u r a m i d ed e sa c e t e s s i g f i t h e r s b e nd t s c h c h e m g e s 1 8 9 1 ，2 4 ，1 3 1 7 1 3 1 9 ( b ) b i g i n e l l i ，p u e b e re i n eb i l d u n g s w e i s ed e ss t i l b e n s b e r d t s c h c h e m g e s 1 8 9 3 ，2 6 ，4 4 7 - 4 5 1 14 】m a n n i c h ，c ；k r o s c h l ，w u e b e re i nk o n d e n s a t i o n s p r o d u k ta u sf o r m a l d e h y d ， a m m o n i a ku n d a n t i p y r i n a r c h p h a r m 1 9 1 2 ，2 5 0 ，6 4 7 6 6 7 15 s c h o p f , c d i es