（有机化学专业论文）有机小分子催化不饱和酮酸酯与硝基烯不对称michael加成反应.pdf

中山大学硕士学位论文 有机小分子催化不饱和酮酸酯与硝基烯不对称 m i c h a e l 力 1 成反应 专业：有机化学 硕士生：黄冰娥 指导老师：邱立勤教授 摘要 硝基化合物是一类重要的含氮化合物，可衍生出多种官能团，以羰基化合物 和俨硝基烯为底物的m i c h a e l 加成，是制备硝基化合物的一种非常有效的方法。 近年来，有机小分子催化的羰基化合物和伊硝基烯为底物的不对称m i c h a e l 加成 反应被广泛深入地研究，但) ，沪不饱和伊酮酸酯与伊硝基烯的不对称串联 m i c h a e l 加成反应很少有文献报道，因此列为本论文研究对象。 在论文的第一章，主要讨论了手性化合物和不对称合成的重要性，以及 m i c h a e l 加成反应和手性有机小分子催化剂的基本概念，接着对近年来有机胺类 小分子催化剂催化羰基化合物和俨硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应的研究进 展进行了综述。 在论文的第二章，首先探讨了串联反应的意义，以及近年来比较典型的有机 胺类小分子催化羰基化合物和俨硝基烯的不对称串联反应的研究。随后提出了 本课题的研究方案，对有机胺类小分子催化儿沪不饱和胪酮酸酯与伊硝基烯的 不对称串联m i c h a e l 加成反应进行探索，过程包括对底物、催化剂以及反应溶剂 的筛选，最终发现：以甲苯为溶剂，( s ) 一二苯基脯氨醇为催化剂，e t h y l 3 - o x o 5 p h e n y l p e n t - 4 e n o a t e 与伊硝基苯乙烯m i c h a e l 加成，产物的对映体过量 可达6 9 e e 。这是首例利用( $ 一二苯基脯氨醇催化该类型反应，所得结果具有一 定的现实意义，同时为课题的进一步研究打下坚实的基础。 v 中山大学硕士学位论文 在论文的第三章，详细介绍了底物和催化剂的合成方法，以及催化剂催化 ) ，沪不饱和伊酮酸酯与伊硝基烯的不对称串联m i c h a e l 加成反应的实验方案，并 在附录中列出了部分化合物的谱图。 关键词：不对称m i c h a e l 加成，有机小分子催化剂，一二苯基脯氨醇，y , o - 不饱 和俨酮酸酯，伊硝基烯 v l 中山大学硕士学位论文 o r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cd o u b l em i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o no fu n s a t u r a t e d f l - k e t o e s t e r st on i t r o a l k e n e s m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：b i n g eh u a n g s u p e r v i s o r ：l i q i nq i u ( p r o f e s s o r ) a b s t r a c t n i t r o a l k a n e s ，k n o w na sc h e m i c a lc h a m e l e o n sf o rt h ee a s eo ft h e i rf u n c t i o n a l g r o u pt r a n s f o r m a t i o n , h a v er e c e i v e de x t e n s i v e a t t e n t i o ni n o r g a n i cc h e m i s t r y e f f i c i e n ts m a l l m o l e c u l eo r g a n o c a t a l y t i cm i c h a e la d d i t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d st o - n i t r o a l k e n e si s 趾a t t r a c t i v ea p p r o a c ht os y n t h e s i so fn i t r o a l k a n e s m u c hr e c e n t r e s e a r c hw o r kh a sb e e nf o c u s e do no r g a n o c a t a l y t i cm i c h a e la d d i t i o no fc a r b o n y l c o m p o u n d st op - n i t r o a l k e n e s h o w e v e r , a s y m m e t r i ct a n d e mm i c h a e la d d i t i o no f y , j - u n s a t u r a t e df l - k e t o e s t e r st of l - n i t r o a l k e n e sw a sr e p o r t e dv e r yl i m i t e d l y i nt h i s t h e s i s ，i tw a ss e l e c t e da so r rr e s e a r c ht a r g e t i nc h a p t e rl ，t h ei m p o r t a n c eo fc h i r a lc o m p o u n d sa n da s y m m e t r i cs y n t h e s i s a l o n gw i t ht h ef u n d a m e n t a lc o n c e p to fm i c h a e lr e a c t i o nw a si n t r o d u c e d t h e nt h e p r o g r e s so fa s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d st of l - n i t r o a l k e n e s u s i n gp y r r o l i d i n e t y p ec h i r a la m i n e sa sc a t a l y s t sw a sr e v i e w e d i nc h a p t e r2 ，t h es i g n i f i c a n c eo ft a n d e mr e a c t i o na n ds o m es u c c e s s f u lr e s e a r c h e s o no r g a n o c a t a l y t i cc a s c a d ea d d i t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d st of l - n i t r o a l k e n e sw e r e d e s c r i b e d ( 研- d i p h e n y l p r o l i n o l ，i t sd e r i v a t e ds i l y le t h e r sa n dak i n do fb i f i m c t i o n a l t h i o u r e aw e r ee m p l o y e d 嬲c a t a l y s t st oc a t a l y s et h et a n d e mm i c h a e lr e a c t i o no f f l - k e t o e s t e r t of l - n i t r o a l k e n e s s c r e e n i n go ft h ec a t a l y s t s ，s u b s t r a t e sa n dr e a c t i o n v n 中山大学硕士学位论文 m n e m sw e r ec a r r i e do u t f i n a l l yu pt o6 9 0 , 4e ew a so b t a i n e dw h e nt h et a n d e m m i c h a e lr e a c t i o n so fe t h y l3 - o x o 5 - p h e n y l p e n t - 4 - e n o a t et op - n i t r o s t y r e n ep r o c e e d e d w i t h ( 固一d i p h e n y l p r o l i n o la st h ec a t a l y s ti nt o l u e n e t h i si st h ef i r s te x a m p l ef o rt h e r e a c t i o nw i t ht h ec a t a l y t i cs y s t e m s ot h ed i s c o v e r yi sv e r yh e l p f u lt oo u rf u r t h e r s t u d i e s i nc h a p t e r3 ，s y n t h e t i cp r o c e d u r e sf o rt h ep r e p 缸a t i o n o f ) ，6 - u n s a t u r a t e d f l - k e t o e s t e r s ，f l - n i t r o a l k e n e sa n dt h ec a t a l y s t sw e r eg i v e n t h ee x p e r i m e n t a ld e t a i l so f t h em i c h a e lr e a c t i o n sw e r ea l s op r e s e n t e d b e s i d e s ，t h es p e c t r a ld a t af o rt h er e l a t e d c o m p o u n d sw e r ed 卸l a y e di nt h ea p p e n d i x k e yw o r d s ：a s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o n , o r g a n o c a t a l y s i s ，d i p h e n y l p r o l i n o l , ) ，参u l ：1 s a n 盯a t e df l - k e t o e s t e r s ，f l - n i t r o a l k e n e s v m 中山大学硕士学位论文 论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：羲殊嫡 h n 似i o 年6 月7 日 中山大学硕士学位论文 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电 子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论 文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位论文的内容编入 有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：最球俄 日期：伽幻年月一7 日 i i i 中山大学硕士学位论文 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导下 完成的成果，该成果属于中山大学化学与化学工程学院，受国家知识 产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专 利，均需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许可，本人不得以 任何方式，以任何其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本 人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名覆列娠 日期：和f 。年6 月7 日 中山大学硕士学位论文 第一章有机小分子催化的醛酮与硝基化合物不对称 m i c h a e l 加成反应进展 1 1 引言 1 1 1 手性化合物 从分子水平上看，手性是生命的基本属性之一，构成生命体的重要基础物质， 如氨基酸、蛋白质、小分子糖、多聚糖等，大多具有手性特征，它们在生命体的 作用也是通过手性配合来完成。一种药物如果含有手性中心，那么一对对映异构 体在人体内将可能会有完全不同的作用，比如氯霉素中伊对映体具有杀菌作用， 而一对映体却完全没有药效；芬氟拉明是抑制食欲的减肥药物，其活性主要由 酽( + ) 对映体产生，而r 对映体会导致头晕等不良反应。目前市场上出售的西药， 多数含有手性，其中，很多是以对映体混合物的形式出售。2 0 世纪8 0 年代以后， 人们逐步认识到手性在药物中的重要性。9 0 年代初，欧美等国在药物开发方面， 对药物的手性问题出台了一些具体的立法，冲击了医药工业，单一对映体药近几 年以每年1 0 以上的速度增长，2 0 0 5 年，在全球上市的新药物中约有6 0 为单 一对映异构体药物。手性问题还涉及农用化学品、食品添加剂等多个领域，手性 化合物的研究已经成为科学研究领域的热点之一。 目前获得手性化合物主要有三种方式，即天然产物的提取、外消旋化合物的 拆分以及不对称合成。随着近年来手性药物需求的不断增加，激发了不对称合成 的研究，并获得了巨大成功，目前不对称合成被认为是生产手性化合物最有前景 的技术路线【1 】【2 】。 1 1 2 不对称合成 不对称合成也称为手性合成，是对映选择性地将非手性化合物原料转化为手 中山大学硕士学位论文 性化合物的方法，主要分为化学催化合成和生物催化合成。不对称化学合成技术 一般有五个途径，包括有手性底物的诱导，手性辅助物的诱导，手性试剂的控制， 手性环境的影响以及手性催化剂的控制。在不对称合成中最具有挑战性的是不对 称催化反应，它主要是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。不对称 氢化合成是第一个在工业上使用的不对称催化反应，h o m e r 和k n o w l e s 发现手 性膦铑催化剂能用于不对称催化氢化反应，这类手性催化剂在经过不断改进后， 于2 0 世纪7 0 年代在m o n s a n t o 公司用于一二羟基苯丙氨酸的工业化生产。至此 越来越多的人认识到，开发高效率、高选择性的手性催化剂是实现不对称化学合 成的关键。 手性催化剂具有许多独特的优点，如具有高效性和高选择性等，而且一种手 性催化剂可以用于多种手性化合物的合成，这种广泛性是生物催化合成难以达到 的，同时手性催化剂的用量少，现在一些手性催化剂已在化学工业、医药工业中 得到应用。手性过渡金属催化剂和有机小分子催化剂是近几年不对称合成领域中 发展最为迅猛的手性催化剂，其中目前手性过渡金属催化剂的研究和开发最为成 功，但手性过渡金属催化剂存在催化剂造价昂贵、易污染环境、不易回收、反应 条件苛刻等缺点，并且在药物合成及农业化学中，往往不允许最终产品含有痕量 的有害金属，因此现在人们更多地将注意力转向了不含金属的手性有机小分子催 化的不对称催化反应 2 1 【3 】【4 】。 1 1 3 手性有机小分子催化剂 手性有机小分子催化剂是指具备催化剂基本特征的一类不包含金属离子的 有机化合物。因其具有催化效率高、适用范围广、廉价、易得和无毒性，对空气 和水不敏感，容易操作，易于负载和回收等优点，近年来越来越多地被应用于不 对称合成领域中。 理想的、有效的有机催化剂应该具备的基本特征有： 1 ) 结构简单而有效； 2 ) 容易获得、稳定性好，价格便宜，且两种光学纯的对映体价格相差不大； 3 ) 分子量小，反应后易于从反应体系分离回收而不易消旋化，可以重复使用。 2 中山大学硕士学位论文 目前有机小分子催化剂主要有以下三类： a ) 有机胺类：氨基酸及其类似物、咪唑啉酮类、金鸡纳碱类、n 杂环卡宾类、 胍类、脲及硫脲类、小肽类； b ) 有机膦类：三烷基膦类、三芳基膦类、有机膦酸： c ) 手性醇类质子催化剂。 1 2 有机小分子催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应 1 2 1m i c h a e l 加成反应 一个亲核的碳负离子与一个亲电共轭体系进行1 ，4 一共轭加成的反应称为 m i c h a e l 加成反应。m i c h a e l 加成反应是一类用途很广的反应，传统的m i c h a e l 加 成反应是在碱性条件下进行的，使用的催化剂通常为三乙胺、氨基钠、四级铵碱、 乙醇钠、氢氧化钠等。随着有机化学的发展，各种新型的催化剂如有机金属络合 物、冠醚、有机碱、生物碱等催化剂开始应用在催化m i c h a e l 加成反应上，许多 化合物的合成更容易实现。 m i c h a e l 加成反应是合成c c 键、c - n 键、c 0 、c s 键的重要反应之一。 在m i c h a e l 加成反应中，由于共轭系统中的位碳原子从原来的s p 2 杂化转变为 s p 3 杂化碳原子，这种转变可以产生对映选择性，因此不对称的m i c h a e l 加成反 应引起许多科学家的关注，其中有机小分子催化剂催化的不对称m i c h a e l 加成反 f 应，是近二十年来不对称合成领域中的一个研究热点。 硝基化合物是一类重要的含氮化合物，可衍生出多种官能团，硝基化合物的 m i c h a e l 加成是该类化合物的重要反应之一，由于硝基具有强的拉电子性，脂肪 硝基化合物是很好的m i c h a e l 亲核试剂，而共轭不饱和硝基化合物是很好的 m i c h a e l 受体。以羰基化合物和硝基烯为底物的m i c h a e l 加成，是制备硝基烷烃 一种非常有效的方法，硝基烷烃又可以进一步转化为胺、羰基化合物、羧酸等， 因此有机小分子催化的羰基化合物和不饱和硝基烯为底物的不对称m i c h a e l 加成 反应被广泛深入地研究。这一类底物的m i c h a e l 反应在近几年已获得突破性进展， 主要表现在催化剂种类及结构越来越多样化，催化剂用量越来越少，底物的适用 中山大学硕士学位论文 范围不断扩大，反应条件越来越温和等。 目前，用于催化羰基化合物与硝基烯烃的不对称m i c h a e l 加成反应的有机小 分子催化剂主要集中在氨基酸及其类似物，金鸡纳碱及其衍生物，硫脲类衍生物 这三类手性催化剂。它们的催化机理也主要归纳为两种，一种是通过底物与手性 胺催化剂形成烯胺中间体，另一种是通过底物与催化剂之间的相互作用力，如氢 键，离子对等( 图1 1 ) 【4 】【5 】【6 】。 s r i n l j , , n ，r 2 hh 6 n + 6 已 r 爿锄n 犷锄0 n 久一u 州+ r 2 h 声一一0 2 氢键离子对 烯胺 图1 1 1 2 2 脯氨酸及其衍生物催化的不对称m i c h a e l 加成反应 三一脯氨酸( c a t - 1 ) 分子中既存在羧基又有氨基存在，使其可作为酸或碱，与 酶催化性质类似，同时三脯氨酸是手性双齿配体，可以形成有催化活性的金属 配合物用于催化反应。作为二级胺，吡咯环骨架增加了它的p k a ，并具有一定的 刚性，对比一级胺，三一脯氨酸的氨基更容易在烯胺和亚胺过渡态间进行转化。 2 0 0 1 年，l i s t 等首先报道了一脯氨酸( c a t - 1 ) 能够催化酮与伊硝基苯乙烯( c 1 ) 的直接不对称m i c h a e l 加成反应，以d m s o 为溶剂，催化剂催化量为1 5t 0 0 1 ( 图 1 3 ) ，他们设想形成高对映选择性的催化产物可能遵循的是烯胺机理( 图1 2 ) 7 1 【引。 兄1 uxr e 怕 i mi n i u m - a n de n a mi n e c a t a l i z e dm j c h a e ir e a c t i o n 图1 2 反应获得8 0 以上的收率，但产物的对映选择性较低，最高仅有2 3 e e 。 4 中山大学硕士学位论文 一协嗡鼍苏 c i r 八r + y 。2 一 op h n 0 2 y i e l d = 9 4 e e = 2 3 d r 2 0 ：1 or ” n 0 2 c o 洲 c a t - 1 图1 3 虽然l i s t 小组采用脯氨酸催化不对称m i c h a e l 加成反应得到产物的对映选择 性不佳，但这种手性有机小分子具有不需要使用容易污染环境的金属离子，且实 验操作简单，不需要惰性氛围和控温等苛刻实验条件等独特优势，依然引起了人 们的兴趣【4 】【6 】【引。 2 0 0 4 年，k o t r u s z 等研究了各类醛酮、伊硝基一2 一噻吩乙烯和伊硝基苯乙烯 ( c - 1 ) 在离子溶齐u b m i m p f 6 中进行的不对称m i c h a e l 加成反应，实验筛选了7 种 不同的有机小分子催化剂，发现一脯氨酸( c a t 一1 ) 的催化效果最高；同时还发现， 从反应活性和选择性来看，受体伊硝基苯乙烯优于受体矿硝基一2 一噻吩乙烯【9 】。 p h 协n 0 2 c 1 + 从h 5t 0 0 1 c a t 1 面而i h op h n 0 2 图1 - 4 随着对三一脯氨酸( c a t - 1 ) 催化性能研究的深入，发现c a t 1 催化反应类型及 底物适用范围有限，并且反应需要高极性的溶剂，如d m s o 、d m f 、c h 3 0 h 等， 同时催化剂的投入量也较大。为了克服这些局限性，人们对三一脯氨酸的结构进 行修饰，期望得到催化活性高、对映选择性优良、使用范围广的手性有机小分子 催化剂。 研究发现，五元环状二级胺官能团对三一脯氨酸( c a t 1 ) 的催化剂活性有着重 要影响，羧基直接参与控制反应的立体选择性，目前文献报道的脯氨酸结构修饰 。 中山大学硕士学位论文 工作主要集中于羧基的改造【4 】 1 0 1 。 2 0 0 1 年，b e t a n c o r t 和b a r b a s 等以三一脯氨酸( c a t 1 ) 衍生的手性吡咯烷催化剂 ( c a t 2 ) 催化醛与矿硝基烯( c 2 ) 反应，反应溶剂采用小极性的t h f ，不仅克服了 三一脯氨酸需要使用大极性的d m s o 溶剂，而且产率最高可达9 6 ，同时e e 值也达 到了7 8 。研究发现除3 ，3 - - - 甲基丁醛外，产物的对映选择性随醛分子中取代基 的增大而逐渐增加，当硝基烯烃位于含有其他取代基的芳香环的邻位时，会对反 应的非对映选择性和对应选择性造成影响，脂肪族硝基烯也可以参与不对称 m i c h a e l ；b l ：l 成反应，但产率低于5 0 ，反应产率较低【8 1 1 q 。 r 、c h o + r - n 0 2 竺竺! o h c 人n 0 2 一thf。n 县 一 _ 、 r = a l k y l i j - 。 y i e l du pt o9 6 r = a l k y l ，a r y ld r ：u pt os y n a n t i = 9 6 2 e e ：u pt o7 8 c a t - 2 图1 - 5 2 0 0 4 年，b a r b a s 小组对上述反应做了一些改动，将原先的底物醛变为a ，a 一 二取代醛( c 3 ) ，同时改变催化剂，研究该催化齐u ( c a t 3 ) 催化a , a - 二取代醛( c - 3 ) 与俨硝基苯乙烯的不对称m i c h a e l 加成反应( 图1 6 ) 。反应溶剂采用大极性的异 丙醇，同时当以三氟乙酸为添加剂时，产率和e e 值显著提高，c e 值最高可达9 1 。 研究发现，加入三氟乙酸可以提高反应的对映选择性，由此b a r b a s 提出手性中 心声_ n 原子与硝基烯通过氢键作用形成稳定的过渡态的手性催化机理( 图1 7 ) 。 o 0 2 n 、 h + u 卧 c - 3 c 1 c h s c o o h ，2 - p r o hh 铃2 u p t o9 8 y i e l d u pt o9 1 e e 图1 - 6 反应机理研究( 图l - 7 ) 表明，醛与硝基烯的不对称m i c h a e l 反应通过烯胺中间 体进行，伊硝基烯从立体位阻小的烯胺s i 面进攻，从而得到较高的不对称诱导活 6 p ( p 旦犯 中山大学硕士学位论文 n 弹：义p h h op h n 0 2 2 0 0 4 年，i s h i i 等人在三一脯氨酸( c a t 1 ) 侧链上引入吡啶环，得到吡咯一吡啶 共轭的碱性手性催化剂( c a t 4 ) 。催化剂( c a t - 4 - 1 ) 同样用于催化环己酮与却肖基 苯乙烯( c 1 ) 的m i c h a e l 加成反应( 图1 - 9 ) ，最后获得了非常好的实验结果，其中 产率高达1 0 0 ，d r 高达9 9 ：1 ，e e 高达9 9 【1 4 1 。 c a t - 4 - 1 ：n f f i l ，r = h c a t - 4 - 2 ：n = 1 。r = n h m e 2 c 利3 = n - 1 ，r - d c a t - 4 c a t - 4 - 4 ：n = 2 r 2 h c a t - 4 - 1 o + p 瓜z c 1 图1 8 1 0m 0 1 c a t - 4 - 1 c h c l 3 ，r t 图1 - 9 o p h n 0 2 他们设想反应遵循以下机理：其中吡啶环在亚胺双键的s i 面起屏蔽作用。 但反应需加入2 ，4 一二硝基苯磺酸为辅助催化剂，反应温度需控制在0 ，反应条 件比较苛刻【1 3 1 。 h 图1 1 0 7 中山大学硕士学位论文 2 0 0 5 年，w a n g 等人在侧链引入了强吸电子基团三氟甲磺酰基，催化一系列 醛与稍基苯乙烯及其衍生物的m i c h a e l 加成反应，得到了含有两个手性中心的 加成产物，产物的收率达9 6 ，c e 值达8 9 , - , 9 9 。由于三氟甲磺酰基的强吸电 子性，增强了磺酰胺部分氢的酸性，从而增强了其作为氢键供体的能力，同时烯 胺主要进攻位阻小的硝基烯的s i 面【8 】【1 卯。 r 以h + a ，广焉h 上 c 一4 p 笼f 3 一 n 0 2 t 势f 3 铲n 能巳 c a t 1 3 ( $ 一二苯基脯氨醇及衍生物催化的不对称m i c h a e l 加成反 应进展 1 3 1 引言 近几年来，由脯氨酸衍生的手性二苯基脯氨醇( c a t 6 ) 及其硅醚化衍生物，在 醛酮和硝基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应中取得了很好的结果，其中尤以手 性二苯基脯氨醇三甲基硅醚为催化剂( c a t - 7 ) 报道的最多。 猎滞艮hh 警雕p 煞h c a t - 6 c a t - 7 c a t 8 c a t - 9 t m s = s i ( m e ) 3 t e s = - s i ( e t ) 3t b s = - s i ( t - e u t y l ) 3 图1 1 2 中山大学硕士学位论文 2 0 0 5 年，g e l l a m n 等利用一系列的一脯氨醇甲醚类化合物( c a t 一1 0 ) 催化醛 与a 扩不饱和酮的m i c h a e l 加成反应，反应产物收率可达8 7 ，对映体过量可达 9 9 ，反应不需要添加质子酸，且催化剂的投入量仅为5t 0 0 1 。此类催化剂也 具有五元环二级胺结构，能与酮形成烯胺结构【8 】【1 6 】。 o i i 5m 0 1 c a t - l o + 沁八r 2 oo h r 1 滞孵r 雕钆雕b 1 3 2 一二苯基脯氨醇三甲基硅醚 2 0 0 5 年h a y a s h i 小组设计了脯氨醇及其衍生的硅醚类催化剂，通过实验筛 选，发现在( $ 一二苯基脯氨醇( c a t - 6 ) 结构中引入硅氧基可以提高催化剂的催化活 性，同时反应时间缩短了，底物的适用范围也有扩大。( 研一二苯基脯氨醇三甲基 硅醚( c a t - 7 ) 的反应活性和对应选择性最佳，其催化m i c h a e l 加成反应( 图l 一1 4 ) 产 率可达8 5 ，对映选择性可达9 9 e e 。催化剂c a t 8 和c a t 9 的催化效果也很好， 但对比催化剂c a t 7 ，反应时间较长。研究表明，由于引入了硅醚官能团，催化 剂在溶剂中的溶解性增加了，因而催化活性也随之增强。 h - 式詈h 爷0 p h 图1 1 4 此类催化剂与底物形成烯胺中间体，催化不对称反应，但因其侧链为醚的结 构，在没有加入质子酸的情况下，无法形成氢键结构，其过渡态与其它脯氨酸衍 生催化剂的催化机理有所不同，观察催化剂的侧链，可以发现该催化剂的侧链存 在位阻很大的苯基和三甲基硅官能团，h a y a s h i 等人设想：催化剂与羰基化合物 9 p 良 h 中山大学硕士学位论文 结合形成烯胺中间体后，硝基烯主要从烯胺的s i 面进行进攻，从而提高反应的 立体选择性和对映选择性【1 7 1 。 t m s o p h 2 c m e p h 图1 1 5 2 0 0 7 年，h a y a s h i 小组利用催化剂c a t - 7 催化了仅，伊不饱和醛和硝基甲烷的 不对称m i c h a e l 加成反应，为了提高反应的产率，催化反应添加了2 0m 0 1 苯甲 酸作为辅助催化剂，当溶剂为甲醇时，反应的速度及产率有所提高。m i c h a e l 加 成产物的对映选择性均在9 0 以上，产率也较高。当底物为烷基取代的a ，俨不饱 和醛时，反应不需添加苯甲酸，同时催化剂的用量也可减少至2m 0 1 ，产物的 对映选择性可达9 1 嘣1 引。 o r 广州吼 1 0m 0 1 c a t - 7 2 0m 0 1 o h c o o h m e o hr h 0 2乞囚 滞m h s h 图1 1 6 2 0 0 8 年m a 成功地将催化齐l j ( c a t - 7 ) 应用于一系列底物的m i c h a e l 加成反应 ( 图1 - 1 7 ) ，研究发现c a t a l y s t - p h c o o h h 2 0 体系可以得到高对映选择性的加成产 物，产物的对映体过量最高可达9 9 。催化剂使用量仅为5t 0 0 1 ，大大减小了 催化剂的用量，拓宽了该催化剂的应用范围，具有一定的现实意义【1 9 】。 o r k n 0 2 oc o o r 旦坐皇- h 八：人n 0 2 5 0m 0 1 p h c o o h h 2 0 最1 y i e l d7 4 - 9 0 e e9 6 - 9 9 图1 1 7 同年，g e l l m e n 小组发现利用删一硝基苯甲酸作为辅助催化剂可以大大减 l o 9 由 h 中山大学硕士学位论文 少催化剂c a t 7 的用量，当聊一硝基苯甲酸的用量为5t 0 0 1 ，c a t 7 的催化量 仅为2t 0 0 1 ，m i c h a e l 加成产物的收率可达9 6 ，对应选择性大于9 5 ，催化 效果优于以其他酸，如乙酸、三氟乙酸为辅助催化剂的催化效果。他们对 m i c h a e l 产物进行衍生化，最终产物的产率可达7 1 ，对映选择性大于9 5 e e 【2 0 1 。 2m 0 1 c a t - 7 2 0t 0 0 1 c o - c a t a l y s t t o l u e n e ，3o c e x c e s sn a b h 4 。m e o h ，0 0 2 n 吖o h r n n p ；h t m s 0 2 n q c o o h 火从 h p h c a t - 7 c o - c a t a l y s t 图1 1 8 2 0 0 9 年，h a y a s h i 小组报道了a , p - 不饱和醛与硝基乙醇的m i c h a e l 加成反应， 得到了含有多个手性中心的吡喃化合物。反应条件同样是以苯甲酸为辅助催化 剂，甲醇为反应溶剂。研究发现，不同种类的不饱和醛，催化f l u ( c a t - 7 ) 9 及苯甲 酸的用量有所不同。对于芳香类取代的不饱和醛，催化剂的最佳用量为1 0m 0 1 ， 苯甲酸的用量为2 0m 0 1 ，而对于烷基类取代的不饱和醛，不需要添加苯甲酸， 但催化剂的用量要提高到2 0m 0 1 2 。 r 卜o 刚厂洲 c a t - 7 m i c h a e ir e a c t i o n o 少h i r ，、o h i n 0 2 i s o m e r i z a t i o n r 、 o h i + 酽 n 0 2 c - 6 u pt o9 9 e e ，u pt oc - 5 ：c - 6 = 9 ：1 图1 1 9 同年，z h o n g 小组利用c a t 一7 催化系列不同底物的m i c h a e l ；b 1 ：i 成反应( 图1 - 2 0 ) ， o产r 峥 n 吼 中山大学硕士学位论文 得到了含有五个手性中心的产物，产物的对映选择性都大于9 8 e e ，同时非对 映选择性可达9 7 ：3 【2 2 1 。 ( 1 ) 10t 0 0 1 c a t - 7 2 0 t 0 0 1 h o a c + r n n 0 2 业 ( 2 ) 1 5e q i v p h n h o h 。 代2 c - 2 图1 2 0 1 3 3 一二苯基脯氨醇三乙基硅醚 催化剂一二苯基脯氨醇三乙基r a m a d a ( c a t - 8 ) 在硝基化合物与羰基化合物的 年，w a n g 小组报导了利用催化剂c a t - 8 催化仅扩不饱和醛与水杨醛的串联 o x a - m i c h a e l a l d o l 反应( 图1 - 2 1 ) ，催化剂与及，伊不饱和醛形成手性烯胺中间体， 进攻水杨醛，继而发生m i c h a e l a l d o l 串联反应( 图 - 2 2 ) ，最后脱水得到最终产 物。但催化剂用量较大，达到3 0m 0 1 ，同时需要添加3 0m 0 1 的辅助催化剂苯 甲酸，产物的对映选择性在7 5 一9 9 之间【2 3 1 。 聪。篙 _ h 饶s 1 2 中山大学硕士学位论文 雕p 旱h 呈s o h d e h y d r a t i o n 1 - -f 上t m a 肭n d e a m e 捌 o h o 一 图1 2 2 2 0 0 9 年，d i x o n 小组报道了利用q t 催化剂和c a t 8 催化硝基烯，6 【伊不饱 和醛与丙二酸酯的三组分不对称m i c h a e l a l d o l 串联加成反应( 图1 - 2 3 ) ，q t 催化 剂用于引发丙二酸酯与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应，得到中间体，该中间 体与c a t 8 及不饱和醛形成的烯胺中间体通过a l d o l 加成得到最终产物( 图 1 - 2 4 ) ，产物对映选择性均大于9 8 ，产率中等阱】。 m e 0 2 c v c 0 2 m e r 2 洲。等 q t h 图1 2 3 。 o t e s c a t - 8 眄 眄cqc 中山大学硕士学位论文 r 1 0 2 c v c 0 2 r 1 。3 + q n 心 r r 民、芏i ，r 4 in r 6 x h j 鱼! 壁墨! 兰 - b i f u n c l i o n a i b a s e b r o n s t e d j ra c 础c a 协l y s b 民0 2 鼍2 1 3 4 一二苯基脯氨醇 l m n i u m c a t a l y s t - - - - 图1 2 4 r 1 r 2 n 0 2 r 1 r 2 n 0 2 2 0 0 6 年l a a a n z i 报道了利用( 回一二苯基脯氨醇( c a t - 6 ) 催化丙二酸二甲酯与伊 硝基烯( c - 1 ) 的不对称m i c h a e l 加成反应，催化剂c a t 一6 的用量为3 0m 0 1 ，反应 在常温下进行，e e 值较低，最高仅为4 4 e e ，反应底物的类型较少。 他们设想反应的过渡态如下： r 2 图1 2 5 催化剂c a t 6 的亚胺基通过氢键效应稳定丙二酸甲酯烯醇式结构，同时侧链 的羟基也通过与伊硝基苯乙烯( c - 1 ) 中的硝基氢键效应固定c - 1 ，催化剂c a t - 6 通过氢键效应使两个底物相互靠近，从而实现m i c h a e l 加成反应【2 5 1 。 1 4 deon n o 0矿甜瓣 8 删眺酬 个，i 一一 艇 中山大学硕士学位论文 足几岫。+ p h n 0 2 m e o 人儿m e + p h c - 1 3 0m 0 1 c a t - 6 r t op 1 1 m e 。人n q c 0 2 m e c a t - 5 图1 2 6 2 0 0 9 年s h i 等人研究了催化剂c a t - 6 催化伊硝基烯与a ，伊不饱和醛的 m i c h a e l 加成反应，反应在- 2 5 下进行，以甲醇为溶剂，三甲氧基磷为辅助催 化剂，产物的对应选择性中等，产率较高。他们设想c a t 一6 与o 【扩不饱和醛形成 手性烯胺中间体，继而进攻伊硝基烯( c 7 ) ，从而得到m i c h a e l 加成产物口6 1 。 o 。扒+ r 广h c 7 1 ) 2 0t 0 0 1 c a t - 6 ( m e o ) 3 p ( 1 0e q u i v ) m e o h ，一2 5 。4 8 6 0h 2 ) m e o h n a b h 4 0 。2h 图1 2 7 r 凡u h + n 0 2 1 4 手性硫脲催化的不对称m i c h a e l 加成反应 r 儿u h n o , a n t i e e ：7 5 - 9 5 自从19 9 8 年j a c o b s e n 报道利用手性硫脲催化剂催化不对称s t r e c k e r 反应以 来，手性硫脲催化剂已成功地应用于多种不同类型的反应，如m a n n i c h 反应、 h e n r y 反应、m i c h a e l 加成反应等，是各种亲核试剂对醛、缺电子烯烃、亚胺等 加成反应的高效有机小分子催化剂。手性硫脲催化剂具有弱b r t ，n s t e d 酸性，能 通过氢键效应或者发生一定程度的质子转移来稳定反应的过渡态，进而促进反应 进行。手性硫脲催化剂易于制备和修饰，同时具有良好的功能基相容性，与天然 酶催化剂类似，可以同时活化亲电和亲核试剂，提高其催化活性，在催化反应中 更有效地进行立体控制，实现高对映选择性合成【2 7 1 。 2 0 0 3 年，t a k e m o t o 小组报道了利用具有双官能团的手性硫脲催化剂 1 5 中山大学硕士学位论文 ( c a t 1 0 ) ，催化丙二酸二乙酯与伊硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应( 图1 - 2 8 ) ， 产物的对映选择性最高可达9 3 。研究表明，催化齐t j ( c a t 1 0 ) 中的硫脲单元和叔 胺基对催化剂的催化活性和不对称诱导活性有一定的影响。他们设想，催化剂是 靠硫脲官能团和叔胺基官能团来活化底物并控制反应的对映选择性，而强吸电子 基c f 3 可以增加硫脲氮上氢的酸性，有利于其与l e w i s 碱亲核试剂结合，同时减 小催化剂分子间的自缩合【2 7 】【2 8 】。 r 弋n 0 2 + e t 0 2 c c 0 2 e t c 2 燃訾d g f 3 叩n 员n h q hn m e 2 c a t - 1 0 图1 2 8 他们设想，双官能团硫脲催化剂( c a t 1 0 ) 通过氢键效应，同时活化伊硝基烯 ( c - 1 ) 以及丙二酸- - z , 酯( 图1 2 9 ) 。 图1 2 9 2 0 0 6 年，t a n g 等人利用另一硫脲双功能手性催化剂( c a t 1 1 ) ，催化环己酮与 矿硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应，研究表明，该催化剂对反应有好的催化效 果，而且对丙醛、环戊酮等其他羰基化合物表现出良好的立体选择性和催化活性 【2 7 1 2 9 1 。 1 6 e 嚣 中山大学硕士学位论文 p h 氏n 吼嚣 n e a t 。0 c - 1 s n 儿筒 c f 3 o n 0 2 u pt o9 9 1s y n a n t i 9 8 e e c a t - 1 1 图1 3 0 对于反应过渡态，t a n g 认为催化齐j ( c a t - 1 1 ) 的吡咯环中的亚胺先与酮羰基反 应形成烯胺中间体，同时硫脲官能团通过氢键作用，活化俨硝基苯乙烯，烯胺 中间体从r e 面进攻伊硝基苯乙烯，从而得到目标产物。 s 伶n 八n l 、n h h b 鬟 c f s 图1 3 1 x i a o 小组也报道了与上述催化剂c a t 1 1 结构相似的手性硫脲催化剂 ( c a t - 1 2 ) ，用于催化环己酮与各种芳香族硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应，得 到