（有机化学专业论文）反式34二取代琥珀酰亚胺的合成及3s5r8s9s3丁基5丙基8羟基吲哚里西啶生物碱和包公藤甲素的全合成.pdf

摘要 摘要 含有3 ，4 二取代琥珀酰亚胺结构的天然产物以及吲哚里西啶生物碱、托品 烷类生物碱广泛分布于自然界中，它们大多具有重要的生物活性。其中，包公藤 甲素是自然界中发现的第一个具有拟胆碱活性的托品烷类生物碱。在眼科临床 上，作为缩瞳剂被应用于青光眼的治疗。而最近分离得到的生物碱 ( 3 s , 5 r ，8 s , 9 s ) 3 丁基5 丙基8 一羟基吲哚里西啶2 8 ，是第一个报导的环上羟基取 代的蚂蚁毒素生物碱，它的相关生理活性还未被测试。这些化合物分别代表着天 然产物中的三种结构特征，因此本论文的目的在于研究和建立合成含有这些结构 的化合物的新方法。取得的主要结果如下： o hh a c o o h i n d o l i z i d i n e2 8 ( 一) - b a og o n gt e n ga 一、研究了苯甲酰化的苹果酰亚胺衍生物在s m l 2 作用下的r e f o r m a t s k y 类型反 应。采用b a r b i e r 条件，反应温和、产率高，并取得了较高的立体选择性。通过 单晶x 射线衍射确定反应产物2 1 d 的相对构型，并提出了相应的机理对环外选 择性加以解释。 卧o 。c 萃o - - - 。- p h 0 1ms m l 2 t h f 坚二鱼皇9 坐：2 e l e c t r o p h i l e s - 7 8 。c 3h 酗三球。 l 以b2 8 5 4h z 凇m r s 戥v r l r 。x 2 s m 活必n 太o i o ( e | - r ，儿r 2 ) 二、从l 苹果酸出发以立体发散的方式合成3 ，4 二取代琥珀酰亚胺及其对映体。 o 一父 一 n p ；、眵 2 5 ：1b y1 hn m r a c o o m e b o c 1 4 5 o h 5 1 6 4 b t m s o t f 2 ，6 一l u t i d i n e t h e n t b a f t h f 7 2 o h ( - ) - b a og o n gt e n ga k e yw o r d s ：a s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，n a t u r a lp r o d u c t ，s u c c i n i m i d e ，i n d o l i z i d i n e ，t r o p a n e ， s a m a r i u md i i o d i d e ，e l e c t r o p h i l i cc y c l i z a t i o n ，m a l i ca c i d ，p y r o g l u t a m i ca c i d ，a l k a l o i d v u i 缩略语简表 a c a i b n a l l y l 心 b n b o c c b z ( z ) d e a d 缩略语简表 a c e t y l 乙酰基 a z o d i i s o b u t y r o n i t r i l e 偶氮二异丁睛 p r o p y l e n e 烯丙基 a r y l 芳基 b e n z y l 苄基 t - b u t o x y c a r b o n y l 叔丁氧羰基 b e n z y l o x y c a r b o n y l 苄氧羰基 d i e t h y la z o d i c a r b o x y l a t e 偶氮二甲酸二乙酯 d i b a l - h d i i s o b u t y l a l u m i n u mh y d r i d e 二异丁基氢化铝 d 队p d m f d m s o d p p a h m p l a i m i d l d a l h m d s l n p h p t s a p t s o h ) p y ( p y r ) t b a f 4 - ，n - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e 4 一，_ 二甲氨基吡啶 - d i m e t h y l f o r m a m i d e - 二甲基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f o x i d e 二甲基亚砜 d i p h e n y l p h o s p h o r y la z i d e 二苯基磷酰基叠氮 h e x m e t h y l p h o s p h o r i ct r i a m i d e 六甲基膦酰胺 i m i d a z o l e 咪唑 l i t h i u mi s o p r o p y l a m i d e 二异丙基氨基锂 b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i n el i t h i u m 六甲基二硅基氨基锂 l i t h i u m n a p h t h a l i n e 萘一锂 p h e n y l 苯基 p t o l u e n e s u l f o n i ca c i d 对甲苯磺酸 p y r i d i n e 吡啶 t e t r a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e 四丁基氟化胺 i x 缩略语简表 t b s ( t b d m s ) t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 叔丁基二甲基硅基 t e a t f a 聊 t m s t r i e t h y l a m i n e 三乙胺 t r i f l u o r o a c e t i ca c i d 三氟乙酸 t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃 t r i m e t h y l s i l y l 三甲基硅基 x 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为( 厨3 犬薄化磷禾霞谵强瓠媛) 课题( 组) 的研究成果，获得( 勘专器粕礁) 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在( 素磁丐粕谨 ) 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ：桐灾走、 咖7 年口7 月f o 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 () 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“ 或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 声明人：孝帮钕杰， 跚7 年。7 月r 。日 第一章引言 第一章引言 “t h e r ei se x c i t e m e n t ，a d v e n t u r e ，a n dc h a l l e n g e ，a n dt h e r ec a nb eg r e a ta r ti no r g a n i c s y n t h e s i s r b w o o d w a r d 有机合成始于十九世纪八十年代【l l 。1 8 2 8 年，德国化学家w 6 h l e r 用氰铵酸 合成了尿素1 2 j 。这一合成具有划时代意义，它被认为是第一次人工合成有机物， 开创了有机合成的新时代。在十九世纪末，茜素【3 1 和靛青 4 1 的合成促使德国染料 工业的迅速发展。而在1 8 9 0 年，f i s c h e r 完成了( + ) 一葡萄糖的全合成【5 1 。它的意义 不仅仅在于产物的复杂性，还在于合成过程中对毗喃环上多个手性中心的立体控 制。 到了二十世纪初，人们开始涉足一些较为复杂化合物全合成。这些化合物包 括：a 萜品醇【6 】，樟脑【7 1 ，托品酮【8 】，血红素【9 】，维生素b 6 f ，马萘雌酮等。 其中，r o b i n s o n 超时代地提出并实施了仿生合成托品酮的路线，这一路线意味着 合成美学的萌芽。然而，真正将有机合成提升到艺术高度的是有机合成大师 w o o d w a r d 。在w o o d w a r d 时代，之前许多被认为不可能人工完成的复杂分子被 合成出来，例如：奎宁12 8 1 ，胆固醇【12 b 1 ，可的松1 捌，马钱子碱【1 2 c 1 ，麦角酸1 2 d l ， 利血平【1 2 引，叶绿素【1 2 f l ，头孢氨素1 捌，维生素b 1 2 【1 2 h 1 等。w o o d w a r d 的工作告诉 人们，通过透彻和理性的规划，立体专一的合成是可以实现的。他的工作被别人 描述为一种艺术，从那以后合成的化学家们总是希望在合成中力求实用与美的结 合。到了c o r e y 时代，逆合成分析的提出和各种新合成方法学的发展，使得有机 合成不仅仅是艺术更是一门可以逻辑推理并精准控制的科学。有机合成家运用这 些方法，合成了绝大部分结构已知的次级代谢产物。包括：前列腺素、p 一内酰胺、 大环内酯、多烯大环内酯、生物碱和卟啉类化合物等。尽管如此，仍有许多具有 新类型结构的天然产物不断地被发现。例如，含有烯二炔骨架的抗生素 c a l i c h e a m i c i n t l 3 1 ，聚醚类毒素b r e v e t o x i n sa t l 4 1 和抗癌药物紫杉醇【1 5 】等复杂天然产 物。这些化合物在带来新契机的同时，也是对有机合成学的挑战。 因此，上个世纪初有机合成用于确定天然产物的原始目的慢慢地转变为与目 标物相关的新化学合成方法的创新。而现今，对于天然的全合成不仅在于合成攻 第一章引言 克复杂的具有挑战性的分子，更在于寻找有重要生物药理活性的化合物。通过合 成方法构筑和改造自然界存在的手性物质，并研究其分子结构和生理作用途径无 疑将贡献于现代生物学和生命科学。有机合成不但是人们认识自然的一种手段， 更是人们改造自然和创造全新物质世界的专门学科。正如已故有机合成大师 w o o d w a r d 所说，“有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界”【l 6 。 从经过大自然选择过的天然产物中寻找新的药物先导是药物研究中一种重 要策略。因此，发展通过不对称合成手段获得具有生物活性的天然产物方法学是 有机合成化学中极为重要的研究领域。含有3 ，4 二取代琥珀酰亚胺结构的天然产 物广泛存在于自然界中，它们大多具有重要的生物活性。例如，从细菌 p s e u d o m o n a s f l u o r e s c e n s 中分离得到的抗生素a n d r i m i d 和m o i r a m i d sb ( 2 ) 7 j 能够 有效的对具有抗生素耐药性的人类病源体产生作用，对耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌( s t a p h y l o c o c c u sa u r e u s ) 有体外抗菌活性【1 7 】。h i r s u t e l l o n e sa e 是从昆虫病源菌 h i r s u t e l l an i v e ab b c2 5 9 4 分离得到的，能够对结核菌m y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s h 3 7 r a 产生显著的生长抑制作用【1 8 】。h a t e r u m a i m i d e sa q 是一类从海鞘 l i s s o c l i n u ms p 分离得到的细胞毒l a b d a n e 生物碱【旧】，是一种蛋白合成抑制剂和潜 在的抗肿瘤药物【2 0 】( 图1 1 ) 。 h i r s u t e l l o n ea ( 3 ) 图1 1 2 c l 饥 h a t e r u m a i m i d ea ( 4 ) 第一章引言 考虑到到以上天然产物中广泛存在的反式3 ，4 二取代的琥珀酰亚胺结构，发 展一种相应的灵活、简便的合成方法便具有十分重要的意义。对于上述反式3 ，4 二取代的琥珀酰亚胺结构，最直观的切断方式是导向酰亚胺仅位烯醇负离子a 的 切断( 图1 2 ) 。因此，如何形成手性烯醇中间体a 以及研究中间体a 与亲电试 剂的反应是本论文的目标之一。 翠簪n i e 图1 2 吲哚里西啶生物碱也广泛分布于自然界中，同样也具有重要的生物活性。最 近，从果蝇m y r m i c a r i am e l a n o g a s t e r 中分离得到一种新的生物碱( 3 s , 5 r ，8 s , 9 s ) 3 一 丁基5 丙基8 羟基吲哚里西啶2 8 1 2 。这是第一个报导的环上羟基取代的蚂蚁毒 素生物碱，它的相关生理活性还未被测试报道。此外，吲哚里西啶生物碱2 8 与 早先从亚科蚂蚁m y r m i c i n e 属m e g a l o m y r m e x ，m o n o m o r i u m 和s o l e n o p s i s 中分离 得到的生物碱m o n o m o r i n ei 【2 2 】以及从mm e l a n o g a s t e r 中分离得到的生物碱 5 z ，9 z 2 2 3 a b l 2 3 】的立体化学一致。因此，有可能揭示单环、双环生物碱体系之间 的生源关系( 图1 3 ) 。 ，b u m o n o m o r j n ei 图1 3 a i k a i o i d5 z 9 z - 2 2 3 a b 吲哚罩西啶生物碱的合成已经发展了很多方法。与生物碱m o n o m o r i n ei 以 及i n d o l i z i d i n e2 2 3 a b 的合成相比，在构筑吲哚里西啶骨架的同时如何在c - 8 立 体选择性地引入羟基则是合成生物碱2 8 的关键所在，这也是本论文的目标之二 3 第一章引言 ( 图1 4 ) 。 洲a 硷h r 1 n 、r 2 v i c - c i s - a m i n o a l c o h o i 图1 4 托品烷类生物碱是一类包含有8 氮二环 3 2 1 】辛烷骨架的化合物。目前，人 们已经从自然界中分离得到了两百多个托品烷类生物碱。这些生物碱很多具有重 要的生理活性，在神经和精神疾病的治疗上起到了重要作用，这些病症包括：帕 金森症、郁抑症、精神分裂症、惊恐障碍症等。托品烷类生物碱多具有抗胆碱活 性。然而，七十年代术从旋花科植物( c o n v o l v u l a c e a e ) 丁公藤( e r y c i b eo b t u s i f o l i a b e n t h ) 中提取得到的包公藤甲素1 3 2 2 4 1 ，却是自然界中发现的第一个具有拟胆碱 活性的托品烷类生物碱。在眼科临床上，包公藤甲素作为缩瞳剂被应用于青光眼 的治疗【2 5 】( 图1 5 ) 。 图1 5 包公藤甲素1 3 2 的结构初看起来比较简单，但是却包含有多个典型特征。 实现其全合成的关键有以下几点：1 托品烷骨架的建立以及c - 1 ，c - 2 位邻位胺基 醇的形成；2 对c - 2 ，c - 6 位羟基碳的手性控制；3 c - 2 ，c - 6 位羟基的选择性乙酰 化。 尽管有很多文献方法用于托品烷骨架的构筑以及托品烷类生物碱的全合成 【2 6 】，但是从c - l ，c - 2 位切断碳碳键从而构筑c - 2 位羟基取代托品烷骨架的方法 却未有文献报导。因此，研究新的托品烷骨架的形成方法并完成( 一) - b a og o n g t e n g ( 1 3 2 ) 的全合成本论文的目标之三( 图1 6 ) 。 4 第一章引言 h a c o o h o h c 图1 6 参考文献 a c q l 一 甜一9 ohcp 1 n i c o l a o u ，k c ；v o u r l o u m i s ，d w i n s s i n g e r , n ；b a r a n ，p s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 0 ，3 9 ，4 4 1 2 2 2 w o h l e r , ea n n p h y s c h e m 1 8 2 8 ，1 2 ，2 5 3 3 ( a ) g r a e b e ，c ；l i e b e r m a n n ，c b e t d i s c h c h e m g e s 1 8 6 9 ，2 ，3 3 2 ( b ) g r a e b e ， c ；l i e b e r m a n n ，c ；c a r o ，h b e rd i s c h c h e m g e s 1 8 7 0 ，3 ，3 5 9 ( c ) p e r k i n ，w h 一c h e m s o c 1 9 7 0 1 3 3 1 3 4 4 ( a ) b a e y e r ，a b e t d i s c h c h e m g e s 1 8 7 8 ，1 1 ，1 2 9 6 1 2 9 7 ( b ) h e u m a n n ，k b e r d i s c h c h e m g e s 1 8 9 0 ，刀，3 4 3 1 5 f i s c h e r ，e b e r d i s c h c h e m g e s 1 8 9 0 ，2 3 ，7 9 9 8 0 5 6 p e r k i n ，w ：h zc h e m s o c 1 9 0 4 ，8 5 ，6 5 4 - 6 71 7 s e e ：s f t o m a si n 砌pt o t a ls y n t h e s i so f n a t u r a lp r o d u c t s ，场正2 ( e d ：a p s i m o n ， j ) ，w i l e y , n e wy o r k ，1 9 7 3 ，p p 1 4 9 - 15 4 8 r o b i n s o n ，r c h e m s o c 1 9 1 7 ，1 1 1 ，7 6 2 - 7 6 8 9 f i s c h e r , h ；z e i l e ，k t ，弧，姗l i e b i g sa n n c h e m 1 9 2 9 ，4 6 8 ，9 8 1 0 ( a ) h a r r i s ，s a ；f o l k e r s ，k za m c h e m s o c 1 9 3 9 ，6 1 ，1 2 4 2 1 2 4 4 ( b ) h a r r i s ，s a ；f o l k e r s ，k za m c h e m s o c 1 9 3 9 ，6 1 ，12 4 5 - 12 4 7 ( c ) h a r r i s ，s a ；f o l k e r s ， k a m c h e m s o c 1 9 3 9 ，6 1 ，3 3 0 7 - 3 31o 1 1 b a c h m a n n ，w ：e ；c o l e ，w ：；w i l d s ，a l a m c h e m s o c 1 9 3 9 ，6 1 ，9 7 4 - 9 7 5 1 2 ( a ) w o o d w a r d ，r b ；d o e n n g ，w e a m c h e m s o c 1 9 4 4 ，6 6 ，8 4 9 - 8 5 0 ( b ) w o o d w a r d ，r b ；s o n d h e i m e r ，f ；t a u b ，d ；h e u s l e r ，k ；m c l a m o r e ，w ：m a m c h e m s o c 1 9 5 2 ，7 4 ，4 2 2 3 4 2 51 ( c ) w o o d w a r d ，r b c a v a ，m p ；o l l i s ，w ：d ； h u n g e r ，a ；d a e n i k e r , h u ；s c h e n k e r , k za m c h e m s o c 1 9 5 4 ，7 6 , 4 7 4 9 4 7 5 1 ( d ) k o r n f i e l d ，e c ；f o m e f e l d ，e j ；k l i n e ，gb ；m a n n ，m h ；j o n e s ，r g ； w o o d w a r d ，r b za m c h e m ，s o c 1 9 5 4 ，7 6 , 5 2 5 6 5 2 5 7 ( e ) w o o d w a r d ，r b ； 5 第一章引言 b a d e r , ee ；b i c k e l ，h ；f r e y , a j ；k i e r s t e a d ，r w a m c h e m s o c 1 9 5 6 ，7 8 ， 2 0 2 3 2 0 5 5 ( f ) w o o d w a r d ，r b p u r ea p p lc h e m 1 9 6 1 ，2 ，3 8 3 4 0 4 ( 曲 w o o d w a r d ，r b ；h e u s l e r , k ；g o s t e l i ，j ；n a e g e l i ，p ；o p p o l z e r , w ：；r a m a g e ，r ； r a n g e a n a t h a n ，s ；v o r b r u g g e n ，h a m c h e m s o c 1 9 6 6 ，8 8 ，8 5 2 - 8 5 3 ( h ) w o o d w a r dr b i nv i t a m i nb 1 2 , p r o c e e d 3 r de u r o p e a ns y m p o s i u mo nh t a m i n b 1 2a n di n t r i n s i cf a c t o r ( e d s ：z a g a l a k ，b ；f r i e d r i c h ，w ：) ，d eg m y t e r , b e r l i n ，1 9 7 9 ，p 3 7 1 3 l e e ，m d ；d u n n e ，t s ；s i e g e l ，m m ；c h a n g ，c c ；m o r t o n ，g0 ；b o r d e r s ，d b za m c h e m s o c 1 9 8 7 ，1 0 9 ，3 4 6 4 - 3 4 6 6 1 4 i n t e r n a t i o n a ls y m p o s i u mo nr e dt i d e s ( e d s ：o k a i c h i ，t ；a n d e r s o n ，d m ； n e m o t o ，t ) ，e l s e v i e r , n e wy o r k ，1 9 8 9 15 w a n i