（有机化学专业论文）β羰基砜的不对称直接aldol反应动态动力学拆分——手性β羟基砜的合成.pdf

中文摘要 一、- 杂环卡宾催化剂的设计及其前体的合成 我们设计了用于催化不对称安息香缩合的手性卡宾催化剂，并合成了其前体： 职) - 5 一二苯甲基- 2 - 苯基- 5 ，6 - 二氢嗯唑并【2 ，3 一c 】【l ，2 ，4 】_ 2 - 三唑盐酸盐。 二、伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分 在工脯氨酸催化下，3 磺酰基a 酮酸酯与丙酮发生不对称a l d o l 反应，以较高 的收率得到具有两个手性中心的光学活性的多官能团伊羟基砜。反应的对映选择性 ( 最高达9 8 ) 和非对映选择性( 最高 9 9 ：1 ) 都相当出色，实现了动态动力学拆分。 关键词：- 杂环卡宾；伊羟基砜；不对称a l d o l 反应；有机小分子催化；动态 动力学拆分 作者：王霆 指导老师：张雅文教授 d y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o no ff l - k e t os u l f o n e sv i a d i r e c ta l d o lr e a c t i o n s y n t h e s i so fc h i r a l f l - h y d r o x y s u l f o n e s a b s t r a c t s y n t h e s i so f ( r ) - 5 一b e n z h y d r y l - 2 一p h e n y l - 5 ，6 - d i h y d r o o x a z o l o 2 , 3 - c 】1 1 , 2 ，4 】 t r i a z o l - 2 i u mc h l o r i d e an o v e lc h i r a ln h co r g a n o c a t a l y s ta i m e dt o c a t a l y z ea s y m m e t r i cb e n z o i n c o n d e n s a t i o nw a s d e s i g n e d a n di t s p r e c u r s o r 俾) - 5 - b e n z h y d r y l - 2 - p h e n y l 一5 ，6 - d i h y d r o o x a z o l o 2 ，3 一c 1 2 ，4 】t r i a z o l - 2 - i u mc h l o r i d eh a sb e e np r e p a r e dv i aas e v e n - s t e p s y n t h e s i s d y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o no f f l - k e t os u l f o n e sv i ad i r e c ta l d o lr e a c t i o n u n d e rt h ec a t a l y s i so fl - p r o l i n e ，3 - ( s u l p h o n y l ) k e t o e s t e r sa n da c e t o n eu n d e r w e n t a s y m m e t r i c a l d o l r e a c t i o n , f o r m i n g m u l t i f u n c t i o n a lc h i r a l f l - h y d r o x y s u l f o n e s c o n t a i n i n gt w oa d ja c e n tc h i r a lc e n t e r sv i ad y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o ni ng o o dy i e l d s w i t he x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 8 e e ) a n dd i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( 9 9 ：1 ) k e yw o r d s ：n - h e t e r o c y c l i cc a r b e n e ；f l - h y d r o x y s u l f o n e s ；a s y m m e t r i ca l d o l r e a c t i o n ；o r g a n o c a t a l y s i s ；d y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o n i i s u r p e r v i s e db yz h a n gy a w e n 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏 州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本 声明的法律责任。 研究生签名：兰窒 颤，k 砖。这时r 构型 的产物就占绝对优势，也就实现了动态动力学拆分。动态动力学拆分的特点：( 1 ) 反 应的选择性不再受底物转化程度的影响，拆分过程的专一性更强；( 2 ) 最高理论产 率为1 0 0 。 2 2 动态动力学拆分文献综述 迄今为止动态动力学拆分的手段可以粗略划分为：酶催化拆分、非酶催化拆分 ( 金属催化拆分、小分子催化拆分) 。其中，酶催化拆分本文限于篇幅，不再赘述， 只介绍非酶催化拆分中的几类有代表性的例子。 2 2 1 金属催化动态动力学拆分概述 2 2 1 1 金属催化氢化动态动力学拆分 钌金属催化氢化已广泛应用于伊羰基酯的动态动力学拆分5 1 。1 9 8 9 年n o y o r i 课 题组就已经报道了不对称氢化动态动力学拆分用于工业生产【6 】。2 0 0 3 年g e n e te ta 1 报道了d i l t i a z e m 的合成中有一步关键步骤就是利用不对称氢化动态动力学拆分实 现的( s c h e m e2 ) 【7 】。 m e o o m e r u ( c o d ) ( n 3 - m e t h y l a l l y l ) 2 ( s ) - m e o - b ip h e p h 2 c h 2 c 1 2 m e 0 e p h 2 p p h 2 p m e m e m e ，n d i l t i a z e m ( s ) - m e o b i p he p s c h e m e 2 1 0 m e 卢羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性伊羟基砜的合成 第二部分 2 2 1 2 金属催化氢转移动态动力学拆分 通过不对称氢转移诱导的动态动力学拆分是一种合成多个手性中心化合物的 有效方法。自从n o y o r i 等人【8 】首次尝试了利用手性r u 催化剂不对称氢化动态动力 学拆分以来，近来关于利用n o y o r i 经典催化剂不对称氢转移动态动力学拆分也有 了诸多报道。 2 0 0 1 年，w a g n e r 等人 9 1 尝试提高n o y o r i 不对称催化体系的催化性能，在n o y o r i 手性配体设计上做了改进，引入强吸电子基三氟甲磺酰基，代替t s d p e n 的对甲 苯磺酰基，不对称氢转移动态动力学拆分外消旋卢羰基骆氨基酸甲酯，所得产物 卢羟基舒氨基酸甲酯e e 值由9 4 提高到9 8 ，产率由8 0 提高到1 0 0 ，并且反 应速率也有所加快，其反应时间由原来的7 2h 缩短到3 5h ( s c h e m e3 ) 。 m m ( r u c l 2 ( p c y m e n e ) 2 i i g a n d m e o h o o o h - e t 3 n ，4 , 5 。c3 5h m e o 9 8 o o 1 0 0 y i e l d n 冀巳 s c h e m e 3 p - r 基- 仿氧基酸甲酯的不对称氢转移动态动力学拆分 2 0 0 9 年，丁振华报道了不对称氢转移动态动力学拆分卢羰基砜，高产率地得到 了卢羟基砜，d r 值最高可达9 9 ：1 ，p p 值最高可达9 9 t 1 0 1 。 h c o o h e t 3 n 。 p h d m f 。5 0o c 三 p h ( s ，s ) - r u l n s c h e m e4d y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o no f1 - p h e n y l - 2 - ( p h e n y l s u l f o n y l ) p r o p a n - l - o n e l l 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分一手性伊羟基砜的合成 第二部分 2 2 2 有机小分子催化动态动力学拆分概述 2 2 2 1 首例有机小分子催化的动态动力学拆分 2 0 0 3 年出现了首例有机小分子催化动态动力学拆分：保护的嗯唑烷二酮在修 饰的金鸡纳碱催化下被烯丙醇醇解，高对映选择性地生成手性酰胺【l l 】。 r 议 c 1 2 h c v o v m e ( d h q d ) 2 a q n e t 2 0 ，2 0o c 曰 氐h 令 l c 2 h c y n h o m e ( d h q d ) 2 a q n s c h e m e5c i n c h o n aa l k a l o i d - c a t a l y s e dd k r o f n - p r o t e c t e do x a z o l i d i n e - 2 ，5 - d i o n e 2 2 2 2 不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分 2 0 0 5 年w a r d 报道了首例不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分：在三一脯氨酸催 化下，四氢吡哺酮与消旋的大位阻醛发生直接a l d o l 反应，得到单一构型的加成产 物( s c h e m e6 ) 【1 2 】。 6 + o h c 8 伊c 移h l - p r o l i n e w e td m s 0 l - p r o l i n e o 型d m s o 6 8 e e = 9 2 s c h e m e 6 2 0 0 7 年，王亚军博士又报道了三脯氨酸催化骆酮酯( a ) 与甲基酮的不对称 直接a l d o l 反应，是第一例有机小子分催化弘酮酯的高立体选择性的动态动力学拆 分，产率4 8 9 2 ，e eu pt o9 9 ，d ru pt o7 ：1 。 1 2 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分一手性卢羟基砜的合成 第二部分 r 锄c 0 2 r 2 丽a c e t o 意n er 2 。r 2 c 2 0 2 c , , - o h 曰1 + r 2 r 110 m 0 1 hh 1 r a o - a n t i ( m i n o r ) 2 2 3 其他反应引发的动态动力学拆分 还有其他反应引发的动态动力学拆分也已见报道：比如烯丙基化、吖内酯的拆 分、还原氨化等等，0 8 年t e t r a h e d r o n 上已有这些有关d k r 的综述【1 4 】，本文限于 篇幅不再综述。 2 2 4 小结 目前，有机小分子催化已经成为继有机金属催化、酶催化之后，第三大催化 策略。利用自2 0 0 0 年以来有机小分子催化领域蓬勃发展的成果，与动态动力学拆 分的概念嫁接，寻找合适的反应手段和底物结构，无疑是当前开展这一新兴领域 的现实途径。 2 3 前言 我们课题组王亚军博士【1 3 2 0 0 7 年报道了三脯氨酸催化弘酮酯与甲基酮的不对 称直接a l d o l 反应，是第一例有机小子分催化仿酮酯的高立体选择性动态动力学拆 分，产率4 8 9 2 ，p pu p t o9 9 ，d ru pt o7 ：1 。 凇叩儿。2 酽 r 1 r 1 = a r y l ；r 2 。r 3 = a l k y l 坐r 2 。r 2 c 、2 0 2 c 入o h 八( p + r 2 0 2 r 文2 0 2 ，c 入, o h 八( 寻、 l - p r o l i n e0 0 1 0m01hr r 1h s y n ( m 萄o r ) s c h e m e1a l d o l 反应实现动态动力学拆分 a n t i ( m i n o r ) ( d y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o nv i aa l d o lr e a c t i o n ) 我们课题组吴国峰0 8 年又报道了通过不对称氢转移还原动态动力学拆分合成 手性卢对甲苯磺酰基伯醇的例子。这是我们课题组拓展能够引发动态动力学拆分的 反应手段的进一步尝试【1 5 1 。 1 3 疗o 潲们hs 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性卢羟基砜的合成 第二部分 r o ( s ，s ) r u l n 。 h c o o h ：e t 3 n = 5 = 2 d m f 。r t , 1 2 h r ( 墨s f r u l n s c h e m e 2 在他们工作的基础上，我设计了具有类似结构的底物p 羰基砜，并预计在 手性催化剂催化下发生a l d o l 反应引发动态动力学拆分有很大的可能性。从理论上 分析，卢羰基砜存在醛式与烯醇式互变平衡，这也是此类底物能够实现动态动力学 拆分的前提条件。在手性催化剂催化下，若 后炒幻，岛，幻，此时2 构型的产 物占有绝对优势，这为动态动力学拆分提供了理论依据。若产物中被拆分位点所 连的四个官能团在空间上存在比较大的差异，则拆分就会取得比较好的结果 ( s c h e m e3 ) 。 r 1 2 4 结果与讨论 一哆 每t , t ；2 r r 1 ol ，“ 1 驰 r 螺? 2 氐 仙 一r 0 谬诲。揖 。 l ，p 、u u 2 匕i ( r ) - a s c h e m e 3 r 畦 _ k哆 2 r 4 2 4 1 溶剂的筛选 以丙酮对3 。磺酰基廿酮酸酯l o a 的加成反应为模型，我们以3 0m 0 1 l 脯氨 1 4 足 r 3 蚺秽 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分寻性伊羟基砜的合成 第二部分 酸为催化剂，对溶剂进行了优化，结果列于t a b l e1 。从t a b l e1 的数据，可以明显 得出以下结论： 1 在极性较小的甲苯或者强极性质子性溶剂甲醇中，反应的产率差别并不大。 ( e n t r i e s1a n d4 ) 2 相比甲醇、丙酮，在其余溶剂中，反应的非对映选择性大幅度下降，基本 维持在2 0 ：1 以下。 3 丙酮自身为溶剂，在反应速率、产率、e e 、d r 都表现出更好的优势。而且， 相对于高沸点溶剂( d m s o ，d m f ) ，反应后处理更加方便。因此，选择丙酮为反应 溶剂。( e n t r y9 ) t a b l e1s o l v e n te f f e c to nd y n a m i ck i n e t i cr e s o l u t i o n so fl o a t s p h q c o 睢t o r o c - 1 0 a a c e t o n e ， l - p r o l i n e 3 0t 0 0 1 p h e t o o c o ho ”a ( m a j o r ) 2 c h 3 c n 1 28 06 ：1 5 9 3 c h 2 c 1 2 1 2 9 6 4 ：1 3 3 。 4 c h 3 0 h 1 2 8 22 2 ：11 3 5唧1 28 39 ：16 2 6d n 1 26 41 3 ：1 7 1 7 1 , 4 - d i o x a n e 1 2 9 85 ：13 2 8d m s o1 28 11 8 ：17 7 9a c e t o n e1 28 0 9 9 ：1 9 4 4i s o l a t e dy i e l d s 6t h e 卯a n dd rv a l u e so ft h ep r o d u c t sw c r ed e t e r m i n e d b yh p l ca n a l y s i su s i n gac h i r a l e di a c o l u m n 2 4 2 反应温度与催化剂用量的筛选 我们降低反应温度的初衷是期望提高反应的立体选择性，但是事实上却并未 明显提高反而导致反应产率骤降。( t a b l e2 ) t a b l e2i n f l u e n c eo fr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nd k ro fl o ai na c e t o n e e n t r y p r o d u c t t e m p ( o c ) t ( 1 1 ) y i e l d ( ) d r 丽争 22 a- 2 02 45 52 3 ：17 6 32 ar 乞1 2 8 0 9 9 ：19 4 4i s o l a t e dy i e l d s 。t h e 卯a n dd rv a l u e so ft h ep r o d u c t sw c r cd e t e r m i n e db yi - i p l ca n a l y s i su s i n gac h i r a l c e li a 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分寻性伊羟基砜的合成 第二部分 接下来我们考察了催化剂用量对反应的影响，发现无论我们把用量减到1 0 ， 还是增加到5 0 ，对反应速率、产率、e e 都没有很明显影响。相比较而言，3 0m 0 1 时，非对映选择性较优( t a b l e3 ) 。 t a b l e3i n f l u e n c eo fc a t a l y s tl o a d i n go nd k ro f1 0 ai na c e t o n e l o a d i n g ，。 23 0m 0 1 1 28 0 9 9 ：19 42 4 i s o l a t e dy i e l d s 6t h ee ea n dd rv a l u e so ft h ep r o d u c t sw g l ed e t e r m i n e db yh p l ca n a l y s i su s i n gac h i r a l c e li a c o l u m n 2 4 3 底物拓展 在此优化的条件上，我们设计合成了一系列3 磺酰基一口酮酸酯来考察反应底 物运用范围，以此来详细考察这类活化羰基砜上的取代基的差异对动态动力学拆 分效果的影响。从t a b l e4 的数据中可以明显看出r 1 的差异有规律地影响着动态动 力学拆分的效果： 1 当r 1 是芳香族取代基时，办值大致在8 ：1 上下浮动；而当r 1 是脂肪族取代基 时，咖值却能大幅度地提升至9 9 ：1 。 2 背离所拆分的潜手性碳而与s 0 2 相连的基团r ( 不论是芳香族取代基，还是 脂肪族取代基) ，几乎不影响拆分效果( t a b l e4 ，e n t r i e s1 ，4 ；e n t r i e s5 ，6 ) 。 3 芳环上的电子效应对该类底物的动态动力学拆分几乎没有影响( t a b l e4 ， e n t r i e s2 ，3 ) 。 4 对该类底物的动态动力学拆分效果起决定作用的是r 1 的相对大小。 t a b l e4r e s u l t so fd k ro f 】0 b - 1 0 ma tr t - i na c e t o n e r 认唯。+ 且r r 2 、 l - p r o l i n e 。3 0r e e l 1 6 a v e r o n e r t e 鞠丫v p h9 、r 彳套 1 1 b 1 t m ( m a i 0 0 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性伊羟基砜的合成第二部分 m e p - m e o c 6 h 4 m e p - b r c 出1 4 m ep h m e p h e n y l e t h e n y l m e p - fp h e n y l e t h e n y l m e p - b rp h e n y l e t h e n y l m e p - c lp h e n y l e t h e n y l m e b e n z y l m e刀p r m e 3 - ( 3 - e h l o r o - p h e n y l ) e t h y l e t p h e n y l e t h e n y l t s t s s 0 2 e t s 0 2 e t t s t s t s t s t s t s t s 9 ：1 8 ：1 4 ：1 3 5 ：l 2 6 ：1 9 9 ：1 9 9 ：1 9 9 ：l 9 9 ：1 9 9 ：1 9 9 ：1 。a l lr e a c t i o n sw e r ep e r f o r m e dw i t h1m m o ls u b s t r a t e ，a c e t o n e3 0m l ，a n dl p r o l i n e ( 3 0m 0 1 ) a tr o o mt e m p e r a t u r e 6i s o l a t e dy i e l d s 。t h ee ea n dd rv a l u e so f t h e p r o d u c t sw e r ed e t e r m i n e db yh p l ca n a l y s i su s i n gac h i r a l p a ka d - h , c h i r a l p a ki ao rc h i r a l e e lo d - h c o l u m n 2 4 4 产物绝对构型的确定与反应机理的研究 2 4 4 1r 1 为芳基的产物的绝对构型 x 单晶衍射的结果表明：产物l l e 主要产物中两个手性中心的绝对构型都是s 构型( 图1 ) 。结构类似的化合物l l b l l d 也被指定为 d 构型。 图1l l e ( m a j o r ) 单晶结构 2 4 4 2r 1 为烷基的产物的绝对构型 为了确定r 1 为烷基的产物的绝对构型，我们尝试培养过单晶，但是没有成功。 后来我们又想改变产物结构，作进一步衍生，以培养单晶，有关工作仍在进行。 1 7 粥舛昌g舛眇趴弱一舛他盯他豁乃路阴跖踮 k m k培=詈=箸m量 l l 1 1 l 1 l 1 l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 m n 屹 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分寻性伊羟基砜的合成 第二部分 2 4 4 2 1 对产物进行还原的尝试：未得到预期产物，而是回到了缩合反应的 底物：1 - ( 肉桂甲磺酰基) - 4 一甲基苯。 1 1 a l m a j o r ) n a b h 4 m e o h 图2 2 4 4 2 2 对产物双键溴化的尝试：未得到目标产物，而是回到了a l d o l 反应的 底物3 苯基乙烯基- 3 - ( 对甲苯磺酰基) 丙酮酸乙酯) 1 1 a ( m a j o r ) 厂一卧繇b r 一f o r c m r y s t a i i s l p h q g 。吣 图3 2 4 4 2 3 对产物醇羟基进行磺酰化的尝试：原料未反应 pp机黑ph氏种一晰c啪tagrowthii i i t st s e t o o c o ho c h c l 3 0o ce t o o d 6 ho it s 1 t a i m a j o r ) 图4 2 4 4 2 - 4 对产物醇羟基乙酰化的尝试：原料未反应 t s p y a 眨o r p h a e t o o 丫c o h y 0 _ 著一p v e t o o 什c o ho a c 一即心啪协。甜哪h 1 l a ( m a j o r ) n o r e c 图5 1 8 卧 伊羰基砜的不对称直接m d o l 反应动态动力学拆分一手性伊羟基砜的合成 第二部分 2 4 4 3r 1 为芳基的底物的m d o l 反应机理推测 目前，三脯氨酸催化不对称直接m d o l 反应，一般认为是通过形成烯胺的机理 进行。底物的s 构型和r 构型通过烯醇互变的快速转变使拆分的过程成为可能。 结合已经测得的产物绝对构型，我们对反应机理进行了简单推测( 图6 ) ：在过渡态 t s 1 和t s 2 中，底物a 。羰基氧通过催化剂的羟基固定，丙酮分子在进攻的时候， 形成r 构型的手性中心。但是大的结构单元c h ( t s ) p h 靠近形成的烯胺过渡态，能 量上不利，导致此进程能量受阻难于发生。在t s 3 和t s 4 过渡态中，小的结构 片段c o c 0 2 e t 靠近烯胺分子，底物分子能够能量有利地结合，产生一个s 构型的 立体中心。另外，在过渡态t s 3 和t s 4 中，s 构型的底物被三脯氨酸的o h 通过 氢键固定，伊c 上位阻最大的基团t s ，相对于固定的羰基是反式构型，在能量上是 有利的。t s 4 中是氢原子与来进攻的丙酮分子的c h 2 在同一侧，而t s 3 中则是芳 基与c h 2 在同一侧，显然t s 4 中进攻试剂所遇到的位阻更小，所以t s 4 中结构上 的相互作用，提供了一个最有利的反应方式，形成主要的异构体：2 羟基4 氧 代2 ( ( $ 苯( 对甲苯磺酰) 甲基) 戊酸乙酯。s 构型的底物，酮羰基反应变成醇之后， 吸电子的羰基变成了羟基，烯醇化不容易进行，使邻近碳上的取代基的构型变得 难以变动，所以反应后产物在该碳原子的构型为s 构型。 1 9 卢羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性卢麟砜的合成一 蔓三塑坌 辑 h 扣飞h 2 c - - 斧曰c 忡 h 盯s ) a ， 钱 c 套灭一 h 2 c 了夸c h f r s ) a r t s - 2 2 5 小结 一蚤 c 0 0 e t 1 l 三 一a * 一h 3 c 璐眦。 图6 机理推测 t h em a j o ri s o m e r 我们通过上脯氨酸催化3 磺酰基a 酮酸酯与丙酮的不对称直接a l d o l 反应合 成了一系列含有两个手性中心的光学活性的多官能团伊羟基砜，反应的对映体选 择性( e e 值最高达9 8 ) 和非对映选择性( 最高 9 9 ：1 ) 都很好，实现了动态动 力学拆分。基于实验结果，对反应机理进行了简单推测。 伊羰基砜的不对称直接a i d o l 反应动态动力学拆分手性卢羟基砜的合成 第二部分 2 6 实验部分 2 6 1 仪器 红外光谱：n i c o l c t - a v a t a r - 3 6 0f t - i rs p e c t r o m e t e r ( k b r 压片) 测试； 1 hn m r 和”cn m r ：v a r i a nu n i t yi n o v a4 0 0m h z 核磁共振仪测试或 v a r i a ns y s t e m3 0 0 ( 溶剂用c d c l 3 ，内标物用t m s ) ； 质谱：m i c r o m a s st o f m s ： 旋光：a u t o p o li va u t o m a t i cp o l a r i r n e t e r ； e e 值：手性h p l c ( 异丙醇正己烷为流动相) ，手性柱为c h i r a l c e lo d h 、 c h i r a l p a ki a0 1 c h i r a l p a ka d h 测定； 单晶：r i g a k uc c d 单晶衍射仪。 2 6 2 试剂 2 6 2 1 通用试剂 实验所用试剂均为化学纯或者分析纯。 2 6 2 2 无水试剂的处理 四氢呋喃和草酸酯使用前重蒸。 2 6 3 底物 底物3 磺酰基a 酮酸酯的合成： 2 6 3 13 苯基一3 ( 对甲苯磺酰基) 丙酮酸乙酯l o b 的合成 b n b r e t o h 。r e f l u xb n - b 丽( c o 赢o e t ) 2 , n a i l p h i i c o o e t a n h y d r o u st h f r e f l u 1 0 0m l 圆底烧瓶中加入苄溴( 3 4 g ，2 0r e t 0 0 1 ) ，对甲苯亚磺 酸钠( 3 6g ，2 0m m 0 1 ) ，无水乙醇( 2 5m e ) ，加热回流1 2h ，冷 却至室温，将其倾倒入含0 6g n a h s 0 3 的8 0m l 水中，析出大 量固体，抽滤，水洗，红外灯下烘干，甲醇重结晶得到白色针 状固体对甲苯磺酰基甲基苯3 6g ，产率7 4 。 5 0m l 三颈瓶中加入上述底物( 2 5 岛1 0m m 0 1 ) ，无水t h f ( 2 0m l ) ，充分搅拌 后加入n a h ( 6 0 ，0 5g ，1 2m m 0 1 ) ，一次性加入草酸- - 7 , 酯( 2 1 9g ，1 5m m 0 1 ) ，回 2 1 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性伊羟基砜的合成 第二音巨分 流，充分搅拌。t l c 监测反应进行，反应结束后，体系中加入2 0m l 水，用乙酸 乙酯萃取( 2 0m l 2 ) ，弃去有机相，水相用2m o l lh c l 酸化至p h 为1 _ 2 ，用乙 酸乙酯萃取( 2 0m l x 2 ) ，水洗，饱和n a c i 洗，无水n a 2 s 0 4 干燥，浓缩，柱层析( 石 油醚乙酸乙酯= 2 ：1 ) 得到黄色油，产率1 6 。1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 4 4 ( d ，2 h ，j = 8 2h z ，a r - h ) ，7 2 0 7 2 5 ( m ，7 h ，a t - h ) ，4 3 4 ( q ，2 h ，j = 7 2h z ，o c h 2 c h 3 ) ， 4 3 0 ( s ，1h ，s 0 2 c i - i ) ，2 3 9 ( s ，3 h ，c 6 h 4 c h 3 ) ，1 2 7 3 h ，j = 7 2h z ，o c h 2 c h 3 ) 2 6 3 22 氧代4 苯基一3 - 对甲苯磺酰丁酸乙酯l o j 的合成 b n b r p 刊a e t o h r e f l u x b n t s 婴勉些kb n c o o e lb n t s叫b n 7 、1 丫，。一。 a n h y d r o u st h f ，r e l f l u x o i i t o j 合成方法同1 0 b ，淡黄色油，产率3 5 ( 以溴代苯乙烷为 原料计，两步总产率) 。由于该化合物极易变质，因此未进行核 磁表征，直接投入下一步反应中。 2 6 3 32 氧代3 对甲苯磺酰己酸乙酯l o k 的合成 c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 b r 4 - e t o h 6 0o c n _ p r t b 6 婴坠型l n - p r y c o o e t a n h y d r o u st h f ，r e f l u x o i i 合成方法同1 0 b ，淡黄色油，产率2 5 ( 以溴代丁烷为原 料计，两步总产率) 。由于该化合物极易变质，因此未进行核 磁表征，直接投入下一步反应中。 2 6 3 43 - 苯基- 3 - ( 乙磺酰基) 丙酮酸乙酯1 0 e 的合成 伊羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分寻性伊羟基砜的合成 第二部分 曰 e t s o e t o h r e f l u x 一( c o o e t ) 2 , n a i l ，p _ 一h s 0 2 e c o o t 豇 同1 0 b 的合成路线合成，得到淡黄色油，产率5 2 ( 以 苄溴为原料计，两步总产率) 。由于该化合物极易变质，因 此未进行核磁表征，直接投入下一步反应中。 2 6 3 53 - 对溴苯基3 ( 对甲苯磺酰基) 丙酮酸乙酯1 0 d 的合成 w e t oo e i n a h b r i s o o e t o i i ，n a 一胥一r 6 e t o h r e f i u xb r 伊 2 5 0m l 三颈瓶中加入对溴甲苯( 1 7 1 0g ，1 0 0m m 0 1 ) ， n b s ( 1 8 2g ，1 0 2m m 0 1 ) ，b p o ( 1 2g ，5r e t 0 0 1 ) 以及1 5 0m l c c h ，体系呈黄色浑浊，加热回流至黄色褪去，继续回流 2h ，冷却至室温，抽滤除去不溶物，常压蒸馏回收c c l 4 ， 残留物减压蒸馏收集1 3 0 1 3 1o c ( 1 6m m h g ，2 1 2k p a ) 馏分，得对溴苄溴1 4 7 4g ， 产率5 9 。 1 0 0m l 圆底烧瓶中加入对溴苄溴( 1 2 4 9g ，5 0m m 0 1 ) ，对甲苯亚磺酸钠( 8 9 g ， 5 0m m 0 1 ) ，无水乙醇( 5 0m e ) ，加热回流1 2h ，冷却至室温，将其倾倒入含1 5g n a h s 0 3 的2 0 0m l 水中，析出大量固体，抽滤，水洗，红外灯下烘干，甲醇重结 晶得到白色针状固体。1 3 8 2g ，产率8 5 。 5 0m l 三颈瓶中加入上述底物( 3 2 5g ，1 0r e t 0 0 1 ) ，无水，m f ( 2 0m e ) ，充分搅 拌后加入n a h ( 6 0 ，o 5g ，1 2r e t 0 0 1 ) ，一次性加入草酸二乙酯( 2 1 9g ，1 5r e t 0 0 1 ) ， 于室温下充分搅拌反应。t l c 监测反应进行，反应结束后，体系中加入2 0m l 水， 卢羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分- 手性伊羟基砜的合成 第二部分 用乙酸乙酯萃取( 2 0m l x 2 ) ，弃去有机相，水相用2 m o lh c l 酸化至p h 为1 - 2 ， 用乙酸乙酯萃取( 2 0m l x 2 ) ，水洗，饱和n a c l 洗，无水n a 2 s 0 4 干燥，浓缩，柱 层析( 石油醚乙酸乙酯= 2 ：1 ) 得到淡黄色油状物。1 6 2g ，产率3 8 。 以取代肉桂酸为原料合成1 0 a ，l f , l g ，l h ，l i ： a ，从。h 等等 s o d i u ms u l f i n a t e e t o h 。r e f l u x p b r a p y a ，m o hi 石i w e t oo e t r a ，q c o 能t o 1 0 a ：a r = p h e n y l r - - t s ； 1 0 f ：a r = p h e n y l r = s 0 2 e t ； 1 0 9 ：a r 2p - fp h e n y l r = t s ； 1 0 h ：a r = p - b r p h e n y l 。r = t s ： 1 0 i ：a r 2p - c lp h e n y l , r = t s 2 6 3 6 2 氧代5 苯基3 对甲苯磺酰戊4 烯酸乙酯1 0 a 的合成 5 0 0m l 三颈瓶中加入四氢呋喃2 0 0m l ，n a b h 4 ( 4 5 3 1 2 0r e t 0 0 1 ) ，冷却至oo c ，加入肉桂酸( 1 4 8 2g ，1 0 0m m 0 1 ) ， 维持该温度，慢慢滴加碘单质的n f 溶液( 1 2 7 0g ，5 0 m m 0 1 ) ，约0 5h 滴完，t l c 监测反应进行，反应结束，倒 入到1 0 h c l 溶液中，充分搅拌0 5h ，用乙醚萃取( 1 0 0m l x 2 ) ，水洗，饱和n a c l 溶液洗，无水n a 2 s 0 4 干燥，浓缩至干，未进行进一步纯化直接投入下一步反应。 1 1 9 4 9 ，产率8 9 。 2 5 0m l 三颈瓶中加入p b r 3 ( 8 0m l ，8 1r e t 0 0 1 ) ，石油醚( 1 0 0m l ) ，冷却至一1 5 o ，加入吡啶( 4 1m l ，5 1r e t 0 0 1 ) ，充分搅拌下，慢慢滴加肉桂醇( 2 4 0g ，2 5 0r e t 0 0 1 ) 的乙醚( 1 0 0m l ) 溶液，滴加完毕，维持一1 5o c 搅拌1h ，反应完毕，倒入冰中， 分出有机层，饱和n a i - i c 0 3 溶液洗，水洗，饱和n a c l 溶液洗，无水n a 2 s 0 4 干燥， 浓缩除去有机溶剂，减压蒸馏收集1 2 9 1 3 2o c ( 1 5n m f f i g ，2 0 0k p a ) 馏分。3 9 9 1g ， 产率8 1 。 1 0 0m l 圆底烧瓶中加入上述底物( 1 8 5 2g ，9 4m m 0 1 ) ，对甲苯亚磺酸钠( 1 6 8g ， 9 4r e t 0 0 1 ) ，无水乙醇( 1 2 0m l ) ，加热回流1 2l l ，冷却至室温，将其倾倒入3 0g 卢羰基砜的不对称直接a l d o l 反应动态动力学拆分手性伊羟基砜的合成 第- - g g 分 n a h s 0 3 的4 0 0m l 水中，析出大量固体，抽滤，水洗，红外灯下烘干，甲醇重结 晶得到白色片状固体。1 7 9 2g ，产率7 0 。 5 0m l - - - 颈瓶中加入上述底物( 2 7 2 岛1 0m m 0 1 ) ，无水n 口( 2 0m e ) ，充分搅拌 后加入n a h ( 6 0 ，0 5g ，1 2r e t 0 0 1 ) ，一次性加入草酸二乙酯( 2 1 9g ，1 5m m 0 1 ) ，回 流下充分搅拌反应。t l c 监测反应进行，反应结束后，体系中加入2 0m l 水，用乙 酸乙酯萃取( 2 0m l 2 ) ，弃去有机相，水相用2m o l lh c i 酸化至p h 为1 _ 2 ，用乙酸 乙酯萃取( 2 0m e x 2 ) ，水洗，饱和n a c i 洗，无水n a 2 s 0 4 干燥，浓缩，柱层析( 石油 醚7 , 酸乙酯= 2 ：1 ) 得到淡黄色油状物。0 8 9g ，产率2 4 。1 hn m r ( 4 0 0m h z , c d c l 3 ) 6 ：7 7 2 ( d ，0 2 6 h ，j = 7 7h z ，c 6 h 4o fe n o lf o r m ) ，7 6 4 ( d ，1 6 3 h ，j = 7 9n z , c 6 1 1 4 ) ，7 3 4 6 ( m ，2 h ，c 6 r 1 4 ) ，7 3 2 3 ( m ，5 h ，c 6 h 5 ) ，6 0 6 ( d d ，1 h ，= 9 5h z ，= 1 5 7h z ， c h = c h c h ) ，5 9 0 ( d ，1 h ，= 9 5 h z ，c 6 h 5 c h = c h ) ，4 5 4 ( d ，1 h ，j _ - 1 5 7h z ，s 0 2 c h ) ， 4 4 0 “，2 h ，- ，= 6 8h z ，o c h 2 c h 3 ) ，1 4 1 1 h ，= 7 1h z ，o c h 2 c h 3 ) 2 6 3 7 - 2 - 氧代一5 一苯基3 乙磺酰4 戊烯酸z , 酯1 0 f 的合成 中。 方法同1 0 a ，以肉桂酸为初始原料合成。柱层析( 乙酸 乙酯：石油醚= 1 ：2 ) ( v v ) 粗分离后，得到黄色油，产 率6 1 ( 以肉桂酸为原料计，四步总产率) 。由于该化合 物极易变质，因此未进行核磁表征，直接投入下一步反应 2 6 3 8 一2 一氧代- 5 - 对氟苯基3 一对甲苯磺酰4 戊烯酸乙酯1 0 9 的合成 方法同1 0 a ，以对氟肉桂酸为初始原料合成。柱 层析( 乙酸乙酯：石油醚= 1 ：2 ) ) 粗分离后， 得到黄色油，产率7 8 ( 以对氟肉桂酸为原料计， 四步总产率) 。由于该化合物极易变质，因此未进行 核磁表征，直接投入下一步反应中。 2 6 3 9 ( l 3 - 2 一氧代一5 - 对溴苯基3 一对甲苯磺酰4 戊烯酸乙酯1 0 h 的合成 方法同1 0 a ，以对溴肉桂酸为初始原料合成，柱 层