（有机化学专业论文）phythophera+α1性信息素的合成研究.pdf

上海师范人学硕+ 学何论文 摘要 昆虫性信息素是生物体个体分泌到外界，被同样的另外个体接受，能引起 特定行为或发育反应的微量化学物质。p h y t o p h t h o r a ( 疫霉菌) 是一类属于卵藻 类生物的非真菌类植物病原体，可在世界范围类大面积的毁坏一些重要的农作 物。 其性息素p h y t h o p h e r aa l ( 3 , 7 ，1 1 ，1 5 ) - 四甲基4 羰基- ( 1 ，1 1 ，1 6 ) 一三醇含有四个 手性甲基，绝对构型并未确定，因此在本文中拟合成出其绝对构型。手性源 ( r ) 3 甲基千丁内酯和3 羟基一5 - 甲基己内酯都为工业废弃物，是我们小组罩已 有的原料。选定( 3 r ，7 s , 1 1 r ，1 5 r ) 一p h y t h o p h e r aa l 为合成目标，以( r ) - 3 - 甲基吖 丁内酯为起始原料，合成片段0 4 和片段1 0 ，片段0 4 和1 0 通过亲核加成生成片 段1 1 ，为p h y t h o p h e r aa l 性信息素的c i c 8 片段；再以3 一羟基- 5 - 甲基己内酯为 起始原料合成片段3 5 ，以商品化试剂3 甲基3 烯1 丁醇为原料合成片段3 8 ，片 段3 5 和3 8 连结合成p h y t o p h t h o r aa l 性信息素c 旷c 1 6 片段4 0 。片段1 1 、4 0 即 为p h y t o p h t h o r a 性信息素( 3 r ，7 s ，l1 r ，1 5 r ) 四甲基- 4 - 羰基- ( 1 ，1 1 ，1 6 ) - 三醇的主要 片段。 关键词：p h ”h o p h e r aa l 性信息素( r ) - 3 甲基吖丁内酯3 羟基5 甲基己内酯 上海师范大学硕十学位论文 a b s t r a c t i n s e c ts e xp h e r o m o n e sa l ed e s i g n e da st h et r a c eo fc h e m i c a ls u b s t a n c ew h i c ha l e e x c r e t e db yi n s e c ta n di n f l u e n c e st h eb e h a v i o ro rd e v e l o p m e n to fo t h e r so ft h es a m e s p e c i e s p h y t o p h t h o r a ( p h y t o p h t h o r as o j a e ) i s ac l a s so f n o n e g ga l g a ef u n g u s p a t h o g e n s ，c a ni n d u c ei m p o r t a n tl a r g e - s c a l ed e s t r u c t i o no fc r o p sw o r l d c l a s s t h e 聊t h o p h e r aa l ( 3 ，7 ，1 1 ，1 5 ) - t e t r a m e t h y l 一4 - o x o 一( 1 ，1 1 ，1 6 ) - t r i o lw i t hf o u rc h i r a l m e t h y l ，t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o nw a sn o td e t e r m i n e d ，s oi t sa b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n w o u l db es y n t h e s i z e da n dt e x tt h eb i o l o g i c a la c t i v i t yi nt h i sa r t i c l e c h i r a l ( r ) 一3 一 m e t h y l - ) , 一b u t y r o l a c t o n ea n d3 - h y d r o x y - 5 - m e t h y lc a p r o l a c t o n ea r ei n d u s t r i a lw a s t e ， a st h ea v a i l a b l em a t e r i a l s e l e c t e d ( 3 r ，7 s , 1ir ，15 固一p h y t h o p h e r aa lt os y n t h e s i z e ， ( r ) 一3 - m e t h y l 一) , - b u t y r o l a c t o n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a ls y n t h e t i cf r a g m e n t0 4a n d f r a g m e n t10 ，f r a g m e n t0 4 ，a n d10f r a g m e n t sg e n e r a t e db yn u c l e o p h i l i ca d d i t i o no f11 ， f o rt h ep h y t o p h t h o r ah o m o n e sl e f tf r a g m e n t ；a g a i nw i t h3 - h y d r o x y - 5 一m e t h y l c a p r o l a c t o n es y n t h e t i cf r a g m e n t3 5a st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，t oc o m m e r c i a lr e a g e n t3 一 m e t h y l - 3 一e n - 1 一b u t a n o ls y n t h e s i z e df r a g m e n t3 8 ，f r a g m e n t so f 3 5a n d3 8s y n t h e s i s o fp h y t o p h t h o r al i n kr i g h th a l fo ft h eh o m o n e ，t h e3 9f r a g m e n t s 11 ，3 9s h a l l p h y t o p h t h o r ah o m o n e ( 3 r , 7 s ，11 r ，1 5 r ) 一4 - m e t h y l - 4 - o x o 一( 1 ，il ，1 6 ) 一c a l c i t r i o l m a i nf r a g m e n t s k e yw o r d s ：p h y t h o p h e r ah o m o n ea l 僻) 3 - m e t h y l 一丫一b u t y r o l a c t o n e 3 一 h y d r o x y - 5 - m e t h y lc a p r o l a c t o n e j ：海师范人学硕1 ：论文附录 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究 成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中做了明确的声明并表 示了谢意。 储獬泓聃。哆六 论文使用授权声明 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部 分内容，可以采用影印、缩印或其它手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 僦锄级跏签名饼嗍如o - 7 3 上海师范大学硕十学位论文 第一章前言 1 1 资源化学 如今，环境的污染、生态的恶化已经成为广泛的社会问题。作为一个化学工 作者，如果能站在现实的角度，合理利用资源、将已有的化合物更有效的转化为 有益于人类的物品，减少生态环境问题是一件意义重大的事情，也是进行科学研 究的精神向导。 什么是资源化学? 资源化学是- - fj 对资源进行研究，充分利用化学领域最新 的科学技术对蕴藏在各种资源中的物质进行开发、提取、处理、转化，从而最大 程度上满足人们生产、生活需要的- fj 科学学科。广义的资源化学还包括对工农 业活动中的副产物、废弃物进行合理的利用，以达到变废为宝的目的。结合有机 化学的专业特点，为了实现资源性化合物的合理转化，首先应该从源头上减少利 用有毒物质的使用，将少或杜绝副产物用污染物的产生，发展一些清洁、高效的 反应；不得已而产生的工业废弃物和副产物也要尽量回收，进行合理的转化和利 用。由于规模经济的发展，产生了各种各样的工业废弃物和副产物，对环境造成 了污染，还造成了不必要的浪费。随着可持续发展的思想深入人心，对这些工业 垃圾的利用越来越引起人们的重视l l i 。 1 2 甾体皂甙元 甾体皂甙是由甾体皂甙元和糖体组成的，主要分布于百合科、薯蓣科、石蒜 科和玄参科等植物中，甾体皂甙可作为合成f 体激素和有关药物的原料1 2 。箔体 化学的发展，经历了2 0 世纪5 0 6 0 年代甾体口服避孕药的出现，6 0 7 0 年代淄体 蜕皮激素的出现，7 0 年代维生素d 的活性代谢产物的发现，及7 0 8 0 年代箔体新型 植物生长调节剂的发现等，至l j 2 0 世纪9 0 年代后，甾体化学发展得更快。 甾体化合物有多种生物活性，如可以祛痰、抑菌、抗炎、抗肿瘤、杀精子活 性和抗凝血作用。例如，在已发现的 体化合物中，具有抗肿瘤活性的甾体皂甙 有1 0 0 多种1 3 i ，如晚红玉皂甙甲( 图1 1 ) ，抑n h l 6 0 细胞的i c 5 0 值为l o 微克毫升 1 4 l ： 上海师范人学硕+ 学位论文 图1 1 从n o l i n ar e c u r v a t a 中提取的蕾苦皂甙a ( 图1 2 ) 抑制c a m p 磷酸二酯酶i c 5 0 值为1 9 5 x1 0 。5m o l l1 5 1 ： 图1 2 如从s o l a n u mc h r y s o t r i c h u m 叶子中分离得到的索拉芦皂甙a ( 图1 3 ) 具 有抗真菌作用1 6 i ； o q x 一 图1 3 以及从c h l o r o p h y t u mm a l a y e n s e 中提取的大叶吊兰皂苷b ( 图1 4 ) 具有杀 精子的活性作用l 们。 2 上海师范人学硕十学位论文 2 g 轴g _ 一g _ 一 x 图1 4 随着越来越多的甾体分子不断被发现，甾体化合物体现的重要生物活性也不 断被认识，由于从自然界中只能提取有限的量，如何高效合成甾体化合物，仍是 有机化学家面临的挑战性任务之一。 目前临床应用的 体药物9 0 以上，都是通过利用适当的天然甾体化合物如 大豆甾醇、甾体皂甙元为原料，利用其甾体骨架半合成而制得。甾体皂甙元是天 然f 体皂甙的甙元部分，一般具有2 7 个碳原子。我国有着丰富的甾体皂甙元资源， 如薯蓣皂甙元1 ( d i o s g e n i n ) 、剑麻皂甙元2 ( t i g o g e n i n ) 和蕃麻皂甙元3 ( h e c o g e n i n ) ( 如图1 5 ) 等等，因此我国f 体药物的生产基本是以f 体皂甙元 为原料进行合成的。 1 ：d i o s g e n i n 2 ：t i g o g e n i n 3 ：h e c o g e n i n 图1 5 从植物中提取的甾体皂甙元有1 0 0 多种，甾体皂甙元主要集中于单子叶植 物， 薯蓣皂甙元( d i o s g e n i n ) 主要来自于黄姜，黄姜是薯蓣科薯蓣属植物，在 我国南方黄姜大面积人工种植，因此薯蓣皂甙元资源十分丰富，我国近年薯蓣 皂甙元年产量达3 0 0 0 吨，约占全世界总产量的6 0 。 剑麻皂甙元( t i g o g e n i n ) 是制麻工业的副产物，存在于剑麻之中。剑麻是 石蒜科龙舌兰属多年生草本，属单子叶、旱生、肉质、多年生草本植物其叶汁中 3 上海师范人学硕十学位论文 皂甙元含量为9 0 ，其中剑麻皂甙元占7 0 ，蕃麻皂甙元占2 0 。目前，我国 剑麻皂甙元的年生产能力约为5 0 0 吨。 蕃麻又名龙舌兰，是龙舌兰科剑麻属的多年生大型草本植物，其中蕃麻皂 甙元( h e c o g e n i n ) 含量较高，目前提取蕃麻皂甙元的新工艺已获得成功，产品 纯度大幅度提高，并有效地降低了生产成本，其工艺技术已具备了产业化生产 条件，目前有些企业j 下在积极开展蕃麻皂素的产业化生产。 我们课题组多年来致力于合理利用甾体皂甙元的研究。针对甾体皂甙元资源 利用过程中的问题，我们课题组系统性地、有针对性地开展了以合理利用甾体皂 甙元资源为导向的有机合成化学( 即资源化学的研究内容之一) 的研究。其内容 包括： 1 、发展洁净的氧化降解技术，回收氧化降解的手性小分子化合物； 2 f 体内酯的反应及其在有机合成中的应用； 3 甾体皂甙元氧化降解所获得的手性小分子的反应及其在合成中的应用。 在寻求洁净的氧化降解技术的过程中，发展了用双氧水氧化降解法，代替高 温铬酐降解甾体皂甙元的方法，并利用降解下来的甾体部分和小分子部分分别展 开了一系列的工作。 体部分的利用如吡嗪双 体c e p h a l o s t a t i n1 的合成工作、 o s w l 及其衍生物、喷脑皂甙元、油菜踊醇内酯等的合成，小分子部分如一 些带手性甲基的昆虫信息素、海洋天然产物等的全合成。下面我简述我们课题组 的主要工作，并引出我的硕士阶段工作的主要内容。 1 2 1 寻求双氧水清洁降解法 合成甾体药物和甾族化合物，首先需要把甾体皂甙元的f 环降解脱除，形成 易于改造的孕甾或雄甾化合物。目前我国使用最广泛的降解方法是m a r k e r 等人 i s l l 9 3 9 年报道的高温铬酐降解法，即在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热到 2 0 0o c 裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应，得到孕甾酮。m a r k e r 等发展起来的铬酐降解方法中，存在的许多不容忽视的问题： 1 裂解成假甾体皂甙元需要在高温高压和酸性介质中进行，反应条件不易达到， 需要专门的设备，而且这些设备需要定期更换，增加了生产成本； 4 上海师范大学硕士学位论文 2 氧化断裂双键需大量使用铬酐，造成了严重的环境污染； 3 皂甙元分子中f 环上的六碳片段被废弃，使资源化合物不仅未能被充分利用， 反而增加了对环境污染，未体现资源化学意义。 面对铬酐降解法产生的诸多严重的问题，我们小组通过十几年的努力，在 寻找洁净无污染降解甾体皂甙元的过程中，发展了用双氧水来代替铬酐降解的 新方法( 图1 6 ，以t i g o g e n i n 为例) i 引。 耄 h 一甲基一6 一戊酸内酯 o 甲基一y - 丁酸酯 图1 6 新的降解方法不仅解除了经典降解方法中存在的重金属污染问题，同时还提 高了甾体皂甙的的利用率和降解产物的收率。t i g o g e n i n 用3 0 的h 2 0 2 和有 机酸降解会得到孕甾一1 6 ，2 0 一醇，和小分子( r ) 一5 一甲基- 5 - 戊酸内酯；反应 时加入催化量的溴或碘则可朝着生产内酯的方向反应，以及小分子( r ) 一4 一甲基 一丫一丁酸酯。除了甾体部分的利用，如果能回收小分子内酯，则为带有手性甲 基分子的合成提供了新的原料和合成思路。 1 2 2 甾体部分的合理利用 双氧水降解甾体皂甙元可以方便的得到孕甾醇和f 体内酯等原料，多年来我 们课题组利用这些原料以及甾体皂甙元的完整骨架，合成了许多结构新颖的具有 生理活性的f 体化合物，取得了较为显著的成果。如我们小组的陈丽君硕士从剑 麻皂甙元出发，利用其完整骨架，经过1 5 步反应得到目标化合物5 ，6 双氢 o s w 1 1 1 0 1 ；贾兰齐博士从番麻皂甙元所获得的孕f 四醇出发完成c e p h a l o s t a t i n 5 队 胁 上海师范大学硕士学位论文 南片段 的合成1 1 1 i ；许启海博士从薯蓣皂甙元出发，以1 5 步，总产率5 3 合 成了o s w 1 ( 如图1 7 ) 1 1 2 1 等。 o h 图1 7 最近史勇博士通过两条方案，由番麻皂甙元出发经2 4 步，总收率6 2 ，完 成了天然吡嗪双甾体的合成( 如图1 8 ) 1 1 3 1 。在此，就不一一例举。 6 上海师范人学硕十学位论文 图1 8 1 2 3 甾体降解废弃物俾 - 4 一甲基一6 一戊酸内酯的合理利用 值得一提的是目前，我们小组可以以几十公斤的规模降解甾体皂甙元，回收 俾) 一4 一甲基一6 一戊酸内酯片段，由于此小分子手性甲基的灵活性，以此为原 料，我们已经做了部分工作，合成了一些带有手性甲基的海洋天然产物、昆虫信 息素以及一些复杂天然产物的片段。 初期的探索工作由丁凯博士和黄悦博士后完成1 1 4 i 。他们分别试着将俾) 一4 一甲基- 6 一戊酸内酯片段聚合物转化成各种稳定的小分子，对带手性甲基小 分子的利用做了一些开创性的工作。随后，沈军伟博士进一步将六元环小片段转 化成了更多的手性合成子，并由这些合成子出发，合成了天然麝香有效成分麝香 酮( 尺) 一m u s c o n e ( 图1 9 ) i i s i ，以及含有手性甲基辛炔酸片段的海洋天然产物 d r a g o n a m i d e ，同时对h i v l 蛋白酶抑制剂d i d e m n a k e t a l ( a ) 的合成做了进一 7 上海师范人学硕十学位论文 步探讨。 o 天然麝香 d r a g o n a m i d 丰 m o m h i v - 1 蛋 j 酶抑制剂d i d e m n a k e t a la 的c 1 c 7 片断 bn叮6_i犬蔗：制剂既d朗瑚b叫a的c。c5”断 图1 9 与此同时，王子坤博士利用手性甲基六元环内酯小片段合成了一系列昆虫信 息素，如南方玉米根虫性信息素、松叶蜂性信息素，以及用不同方法分别合成了 昆虫保幼激素( s ) 一h y d r o p r e n e $ 1 ( r ) 。h y d r o p r e n e 两种对映异构体( 如图1 1 0 ) 1 1 6 i o 限c e h ，7 c h 2 三： 豆，、至，、 松i 卜卜蜂信息素 锄，厂 、， 南方玉米根虫信息素 松叶蜂信息素 锄，r 、 厂 南方玉米根虫信息素 多l o 人o 上曼飞人且o 上八工飞足员o 图1 1 0 随后李涛博士利用此手性甲基六元环内酯小片段合成了维生素e 和两个带手 性甲基的海洋天然产物( 如图1 1 1 ) 1 1 7 1 。 8 从：八 再 上海师范人学硕+ 学位论文 釜 人人吖刘一? q 。_ 人人八嘶h + i o 图1 1 1 1 2 4 甾体降解废弃物俾) 3 甲基吖丁酸酯的利用和研究 用双氧水降解 体皂甙元，若加入催化量的碘或溴则可生成甾体内酯和小分 子化合物( 尺) 一3 一甲基- t - 丁酸酯，较上述六元环内酯少一个碳，在作为原料 合成天然产物时更具灵活性，是一个更有优势的手性切块合成子。目6 订此小分的 由来都是由合成得到。例如，r y a k h a r i s o v 等人于2 0 0 4 年以( r ) 2 - i s o p r o p y l 5 m e t h y l c y c l o h e x 2 e n o n e ) 白起始原料，经过7 步i l s l ，以3 3 的总收率得到( r ) 3 一 甲基- 丫- 丁酸酯( 如图1 1 2 ) ； m el 7 8 8 5 m e 从 p c c 7 3 1 m c p b a 2 k o h m e o h 3 hc 1 6 8 圣璺! 皇仑璺 - 图1 1 2 1 0 3 ，m e o h c h 2 c 1 2 2 m e o h p - t s o h7 8 2s t e p s b a y x a n d e rp e m p 等人在1 9 9 9 年，利用( s ) m e t h y - h y d r o x y l 一2 - m e t h y l p r o p a n o a t e 为起始原料，用两条路线都经过5 步，分别以5 0 和3 6 的收率得到( 月) - 3 9 上海师范人学硕士学位论文 甲基一丫一丁酸酯( 图1 1 3 ) ； o n 2 t u o 几3 1 2 暑p40lo：tbdmsoi m i d m , o l 冉喜 一1 0 呲1 汕9 7 b d 吣o o m s h ；裂4i；裂479 i l 阳 i 一 i 删o v 洲碍叫s 、= 麓e it s c i p y r i d i n el9 0 一 r 一 m o m 0 入o t st b d m s o 人o t s in a 鲤 i n a c n i d m s o id m 。s o + 9 0 l9 1 ； a c o hh 2 s 0 4 m o m 0 入c n9 3 、八 l c 产。 a c o h 。h 2 s 0 4詈 掣lt b d m s 仅人，c n 图1 1 3 而我们有更简便的来源，但是由于其提取的不易性，本小组对其的利用一直 处于探索之中。程利利硕士对其进行了较深入的研究，并利用其完成了c i t r a l i s n i t r i l e 的合成中( 如图1 1 4 ) i 圳。 么。八 l o 产o ：0 一o e n 天几。h b f 3 e t 2 0 ，1 ，3 - d i t h i o i c h 2 c 1 21 0 0 c b r 4 ，p p h 3 c h 2 c 1 2 2 e qp h e n y u i t h i u m e t 2 0 8 3 一 b n or a n e yn ic h 3 0 h 图1 1 4 本文在此基础上，利用剑麻皂甙元降解后的僻) 3 一甲基- y - 丁酸酯，和其它工 业降解废弃物来合成一些天然化合物及其片段。 1 0 上海师范人学硕十学位论文 1 3 利用天然手性源合成昆虫信息素的研究简介 信息素在昆虫间的化学通讯中发挥着重要的作用。1 9 5 9 年德国的b e t e n a d l t 首次成功分离和鉴定了家蚕的性信息素，从此拉开了昆虫信息素研究的序幕 1 2 1 1 。7 0 年代以来，- - l - j 新的研究生物体种内以及种族之间通过化学信息素进行 交流的边缘学科化学生态学兴起，化学信息素的分离、结构的确定以及合成是 化学生态学的重要组成部分1 2 2 i 。 其中，昆虫信息素的对映选择性合成成了信息素研究的中心内容之一。一方 面，利用农林害虫分泌的信息素，这种天然物质来控制和减少害虫的危害，可以 避免传统大量使用化学农药的方法，传统农药的方法不仅会给环境造成严重的污 染，而且农药经过生物链的传递，最终也会危害人类的健康1 2 3 i 。另一面，化学 信息素通常在有机体中含量都极为稀少，天然产品中有限的含量阻碍了对其结 构的确定，因此必须合成足够多的产品以供进一步深人研究。除此之外，化学信 息素常都具有光学活性，只有首先合成高光学纯度的、已知绝对构型的物质，以 此为标样，才可能确定化学信息素的绝对构型以及对映体纯度通过化学信息素各 种异构体的合成可以弄清立体化学结构与生物活性之间的关系1 2 引。 虽然在1 9 5 9 年d d b u t t e n a n d t 等人1 2 5 i 从5 0 万头家蚕雌蛾中分离鉴定出第一个昆 虫信息素一蚕蛾醇( b o m b y k 0 1 ) ( 如图1 1 5 ) 是没有手性的，但随后昆虫信息素的 研究便进入了一个新的时代。 八v o h b o m b y k o l 图1 1 5 目前已被鉴定的昆虫信息素大多是饱和或不饱和的长链烃、醇、酯、醛、酮、 环氧以及一些环状、杂环结构的化合物，其中很大一部分是光学活性的手性化合 物。( 如图1 1 6 ) 有光学活性的手性信息素化合物中又分为，其对映体无活性，并 对其活性无抑制作用的信息素；其对映体无活性，但对其活性有抑制作用的信息 素；其非对映异构体对其活性有抑制作用的信息素；其对映体或非对映体也有活 性的信息素，不同异构体作为不同昆虫的信息素。生物体对信息物质具有高度的 1 1 上海师范人学硕十学位论文 手性识别能力，通过分子的手性识别增加其化学通讯系统的复杂性和多样性。在 特殊的情况下，生物体利用手性来区分不同种问的通讯，或发挥不同的功能2 6 i 。 o o 药材甲信息素 oo h f fi 、y 入 ii 白蛉信息素l a s i o d e ma s e r r i c o m e 信息素 图1 1 6 这样寻求一定的手性源就成为极为重要和有意义的事情。科学家普遍采用了 将便宜、易得的天然手性源嵌入到目标分子中的方法1 2 7 i ，如酒石酸、苹果酸、 乳酸、柠节酸、舡氨基酸、香茅酸、芋烯、沉香醇、香芹酮、樟脑、蒎烯、马鞭 草烯酮、马鞭草烷酮、糖等，是科学家常用的一些天然手性源。( 如图1 1 7 ) h o o 气s o o h h oo h - 1 - a r t a d ca c i d o ri t sa n t i p o d e o h c o o h ( s ) 一l a c t i ca c i d o c l 一卢o o h1 e t o h ，h 、 h oo h 2 m e l ，a 9 2 0 d - t a r c a r 沁a c i d 丫c o o h ( 尺) ( + ) 一c i t r o n e l l i ca c i d o ri t sa n t i p o d e 图1 1 1 2 o h h o o c 人c o o h ( s ) 一m a l i ca c i d o ri t sa n t i p o d e 上海师范人学硕+ 学位论文 1 4 总结和展望 综上所述，合成昆虫信息素这一策略具有深远意义，不但在确认天然产物的 绝对构型方面起着重要作用，而且在发展绿色农药方面具有巨大潜力。在本小组 所提供的甾体内酯降解废弃液原料中，( 尺) 禾甲基吖丁酸酯和( r ) 2 羟基5 甲 基一6 - 戊酸内酯，都具有手性甲基的切块合成子，如果能将其利用起来用于合 成具有手性的昆虫信息素，不但能为解决天然信息素含量少的问题上提供帮助， 还合理利用了资源，减少废弃物的排放，减小环境污染。本文就是利用这两种手 性化合物来合成p h y t h o p h e r aa l 信息素片段。 1 3 第二章p h y t h o p h e r aa l 性信息素合成研究 2 1 p h y t h o p h e r aa l 性信息素的研究背景 p h y t o p h t h o r a ( 疫霉菌) 是一类属于卵藻类生物的非真菌类植物病原体，可 寄生在土壤中的有机体中，从根部和主的茎部毁坏植物i 勰i 。它可在世界范围类 大面积的毁坏一些重要的农作物，如土豆、番茄、草莓、椰子树、橡树等。例如， 曾导致了十九世纪四十年代中期爱尔兰的土豆大饥荒1 2 引。近年，又造成美国和 欧洲森林里橡树的大面积死亡i 州。从形态学的角度来看它们的生长过程类似真 菌，但他们并非是真菌类生物，它们属于卵藻类一原生藻菌系列下的一个亚种 子系列。卵藻类生物可以独自分别从真菌、植物病原体、昆虫、鱼类、脊椎动物、 细菌类生物演化而来。和大部分真菌一样，这种卵藻类通过孢子具有很强的繁殖 和延续后代的能力，具有厚外壁的卵孢子不仅是遗传变异的重要源头，也是其在 恶劣环境下生存下去至关重要的一点1 3 1 , 2 9 1 。 在雌雄异株的p h y t o p h t h o r a 种属中，有两种孢子结合类型a 1 址1 3 2 3 3 2 9 i 是已 知的。通过分析e i n f e s t a n s 和p h y t o p h t h o r ap a r a s i t i c a 的遗传物质，得知a 1 是受 一种主要含有隐形对偶基因的杂合子控制的，然a 2 却是由纯合子控制的1 3 4 , 3 5 i 。 在这两种类型信息素旱，a 1 分泌h o r m o n ea l ，并能诱导a 2 中卵孢子的形成。 2 0 0 5 年，o j i k a l 3 6 1 和他的同事们从1 8 0 0 升p h y t o p h t h o r an i c o t i a n a e 培养液中 纯化分离得到了1 2 毫克p h y t h o p h e r aa l 性信息素，指定了它的化学结构是1 ， 1 l ，1 6 一三醇一3 ，7 ，1 l ，1 5 一四甲基一4 - 酮，含有四个手性甲基。并提出 p h y t h o p h e r a 毡1 性信息素是所有种类雌雄异株疫霉菌体内所含有的一种普遍的信 息素，在其他雌雄异株体中，p h y t h o p h e r aa l 同样会诱导卵孢子的形成。y 旬i m a 和 其工作人员混合可能含有所有构型的p h y t h o p h e r aa l ，发现能表现出约2 0 卵 孢子的作用，和从天然提取物中得的数据一样。 在他们分离所得的信息素中存在四个手型碳原子中心，理论上应该有1 6 个 异构体，该性信息素的绝对构型以及究竟是哪些异构体在起作用，目前还未能完 全研究清楚。由于从p h y t o p h t h o r a 直接提取h o r m o n ea l 是相当困难的，因此我 们拟从化学合成的角度把每个异构体都合成出来，然后通过生物学活性测试来确 定哪些异构体才是生物活性最佳的。在2 0 0 7 年，o i i k a 等确定了c 0 5 ) 为r 构型。 最近他们通过合成的p h ”h o p h e r aa l 性信息素的四个立体异构体与天然产物生 1 4 物活性比较，指定p h y t h o p h e r aa l 性信息素的绝对构型为3 r ，7 r , l1 r , 1 5 r 1 3 7 1 。有趣的是合成的3 r s , 7 r ，l1 r ，1 5 r s - p h y t h o p h e r aa l 样品在3 0n g 浓 度时活性高于天然样品，而指定构型的纯样品活性不及天然样品。为了进一步确 证天然p h y t h o p h c r aa l 的绝对构型和研究p h y t h o p h e r aa l 性信息素在防治疫霉菌 对农作物危害中的作用，发展有效的合成p h y t h o p h e r a a l 性信息素非常必要。 本论文重点介绍1 6 个异构体中两个异构体( 命名为a 和b ) 的主要片段的 合成。即( 3 r ，7 s ，l l r ，1 5 p o 四甲基4 羰基( 1 ，1 1 r ，1 6 ) 三醇( a ) 的主要片段和 ( 3 r ，7 r , l1 r , 1 5 r ) 四甲基_ 4 羰基( 1 ，l1 r ，1 6 ) 一三醇( b ) 部分片段的合成。 h o r m o n e a l 的结构及对映异构体的结构如下图所示( 图2 1 ) 。 h o h o h o r m o n e 仅1 h o 0 a 3 r 7 s , 1 1 r , l s r ) - p h y t o p h t h o r ah o r m o n e a l ( 3 r , 7 r , 1 l r 1 5 r ) - p h y t o p h t h o r ah o r m o n e a l 图2 1 p h y t o p h t h o r ah o r m o n e a l 的几种结构 o h o h o h 2 0 0 7 年，m a k o t oo j i k a ，j i a n h u aq i 3 6 1 工作组合成了h o r m o n ea l 的c l c 8 片 段，如图2 2 所示 h o 入o h 1 ) t b d p s c l 。i m i d a z o l e d m f ，- 5 0 0 c 2 ) c h r o m a t o g r a p h y ( 2 6 ) t 啷s o v 毛。h p c c , c h 2 c 1 2 , r t t b 吣八大夕 奠黔l 、i t h f ，7 8 0 cib u n f ，t h f ，r t 喜 筹而t b 。啪二r 型( 二r 矿o ( 8 7 ) oo 图2 2p h y t o p h t h o r ah o r m o n ea lc l c s 的合成 其工作组用较为简洁的方法合成了h o r m o n ea lc l c s 片段，但产率不高， 另一个重要的不足是链端缺少偶联基团，不利于链的延长。 同年r e e n ab a j p a i ，f a n g l o n gy a n g p s i 及其工作组合成了( 3 s ，7 r ，1i p u s ，1 5 r ) p h y t o p h t h o r ah o r m o n e a l 完整结构，得到是1 1 位混合体，但在侧其结构是发 现3 位甲基也异构化。未拿到其完全结构，测其生物活性，与自然界提取出的 含有各种混合结构p h y t o p h t h o r a 性信息素很类似。( 如图2 3 ) t b s 。1 、 懈。y 渺 h o 下x 心h o 0 1 1 t b a f9 6 o t b s 2 ；t b s c i ，4 5 1 ) l d a 8 0 2 ) m s c i ，e t 3 n4 5 - - - - - - - - - 卜 t 8 s o 、 1 ) h a p t - c 9 1 o t b s z i 工区e 互5 3 0 0 图2 3 c h 异构的p h y t o p h t h o r ah o r m o n e a l 的合成 2 0 0 8 年s y u z a n n ar h a r u t y u n y a n l 3 9 1 及其工作，用1 5 步、8 5 的总产率合 成出h o r m o n e a l 的两种构型。( 如图2 4 ) 并测其生物活性，与自然界提取的混 1 6 合结构的p h y t o p h t h o r a 性信息素几乎没有差别。 o h o o h - 一 6 0 5 ； t b d p s o 入一，o t b s 1 0 gl 剐 f d 7 5 8 0 o： e l s 椿o t b s 8 e e9 2 e l 6 5 ； h o 帆o t b 8 9 t b d p s o o o 洲古啪陌喻删古3 1 1 - t 8 8 1 7 。”o v 1 0 雠 1 - 啪卵85 9 1 9 一i j凡识人啪印8去o职九呻sde 9 0 i 2 1 挪 8 2 lk 土。 妥2 哭支一一8 吉 3 + 4 ? 2 k 1 1 3 d p “ii 1 1 3 卯 o 2 3 o t b d p s 上一1 9 2 图2 4 p h y t o p h t h o r ah o r m o n ea l 的合成 2 2 ( 3 r , 7 s ，l l r , 1 5 r ) - p h y t h o p h e r aa l ( a 1 ) c r 4 ：s 片段的反合成分析和合成 路线设计 鉴于h o r m o n e a l 信息素的手性结构特点，和我们小组目前所拥有的剑麻降 解后的手性小分子( r ) 3 甲基一y 丁内酯0 1 ) 结构的相似性，以其为起始原料， 设计了如下的反合成路线( 图2 5 ) 。 1 7 - 。 h o h o 1 1 ( 3 r , 7 s ，1 1 r , 1 5 r ) 一p h y t h o p h e r aa l ( a 1 ) 反合成分析 瑚“1 0 jl s v 磷胁 t 冀。h t b s j v 人l r 0 8 。h 4 0 1 1 。过人嘶 b p 0 4 y 呻n h 从嘶h o 6 、叫n 凯r 0 3 b n h vv 。 t b s o “u r 。b h 八如b n 气u 尺 体a o 夕附3 甲基寸丁内酯 图2 5 ( 3 1 l 7 s ，1 1 r , 1 5 r ) p h y t h o p h e r aa l ( a 1 ) c l 8 片段的反合成分析 从反合成路线图示中，本文的重心集中片段1 1 的合成。而片段l l 可以由片 段l o 和片段0 4 来汇聚合成。片段l o 可由( r ) 一3 一甲基吖一丁内酯通过六步反应合 成，片段0 4 则可以由( r ) 3 甲基吖丁内酯通过三步反应得到。 根据以上的合成路线，我们可采用汇聚合成的方式，先合成片段1 0 、片段0 4 ， 1 8 再将1 0 和0 4 两个片段通过亲核加成连接起来合成片段l l ，从而达到我们预期 的合成目标。 1 1 ) 片段0 4 的合成 ( r ) 3 甲基- 丫丁内酯在甲苯为溶剂下水解酸化后，以羧酸0 2 的形式拿出纯 样品。以t h f 为溶剂，冰浴下加入l i a l h 4 ，再打入底物0 2 ，常温下反应即可将 0 2 还原成醇，以9 5 4 0 的收率得到化合物0 3 ；用c h 2 c 1 2 将p p h 3 溶解，逐滴 打入底物后，在冰浴下分批加入c b r 4 ，恢复室温反应三个半小时后，以9 4 0 0 的收率得到0 4 。( 如图2 6 ) _ 。+ h + 啪r b n o 人、 、o h 0 3 p p h 3 ，c b r 4 ，c h 2 c 1 2 t o i u e n e 0 c _ r t ，3 5h 9 4 0 0 ( 2 ) 片段l o 的合成 ： o b n o 人八o h 0 2 b n o 小卧 0 4 图2 6 化合物0 4 的合成 l i a i h 4 ，t h f ，0 - * r t3 h ，9 5 4 0 上片段合成中得到的中间体化合物0 3 以d m f 为溶剂，在咪唑的催化下对羟 基进行t b s 保护，以9 7 0 的收率得到一边是b n 保护，一边是t b s 保护的化 合物0 7 。化合物0 7 以甲醇做溶剂，加热回流条件下用r a n e yn i 脱去苄基，以 9 6 4 的收率得到化合物0 8 。化合物0 8 经d e s s m a t i n e 氧化成醛1 4 0 i ，由于沸 点低又易异构化，萃取干燥小心减压蒸馏后，直接投入下步反应，在m g b r e t 2 0 条件下，与1 ，3 一丙二硫醇反应，对醛基进行s , s a c e t a l 保护1 4 1 i ，反应1 0 m i n 后， 以7 0 0 的两步收率得到化合物1 0 ( 如图2 7 ) 。 b n q 入o h 0 3 t b s 以。h 0 8 t b s c i ，i m i d z o l e ，d m f r l 。3 5h ，9 7 0 0 0 7 d m p ，k 2 c 0 3 ，c h 2 c 1 2 ，r t ，1h ： m g b r e t 2 0 。1 ，3 - d i t h i o l 。e 1 2 0 ， r l 1 0 m i n 。7 0 0 0 t b s 一。b n r a n e yn i ，c h 3 0 h 7 0 2 5h ，9 6 4 0 瑚b 1 0 图2 7c l c 8 片段化合物1 1 的合成 0 4 。n - b u l i ，t h f ， r t 。3 0 m i n ，5 6 4 2 3 ( 3 r ，7 s ，l l s ，1 5 r ) 一p h y t h o p h e r aa l ( a 1 ) 片段合成中的反应研究 2 3 1 起始原料( r ) - 3 甲基吖一丁内酯的提取： ( r ) 3 甲基吖丁内酯，由于其含有一个手性甲基，在有机合成中可作为有效 的手性合成子。而文献中报道的，想得到此结构分子，只能通过合成来制备。如： 1 9 9 9 年，b a y x a n d e r 等人利用( s ) 2 甲基3 羟基丙酸甲酯为原料，两条路线都经 过5 步合成，分别以5 0 和3 6 的总收率得到( r ) 3 甲基吖丁内酯1 4 2 i 。2 0 0 4 年，r y a k h a r i s o v 等人以( r ) - 2 一i s o p r o p y l 一5 一m e t h y l c y c l o h e x 一2 - e n o n o 为起始原料， 以3 3 的总收率历经7 步合成得到( r ) 3 甲基吖丁内酯1 4 引。 本小组在降解剑麻皂甙元时，发现油状废弃物的主要成分即为( r ) 3 甲基 吖丁内酯。如果将其利用起来，不但无需费力合成( r ) 3 一甲基吖丁内酯这种