（有机化学专业论文）新型手性硫脲催化的乙酰丙酮与硝基烯的不对称michael加成反应.pdf

南开大学学位论文版权使用授j i ；则嬲黜 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：高聊马 加- 9 年歹月馏日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在盈年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 同山1 芝 学位论文作者签名： i 高闩鸥 解密时间：年月 日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：高呜 抛g 年月彩日 摘要 摘要 本论文设计合成了一类衍生白糖类化合物的新型双功能手性硫脲催化剂， 并研究了它们作为有机催化剂催化的乙酰丙酮与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成 反应。 首先，从葡萄糖、半乳糖以及乳糖出发合成了含有糖结构单元和叔胺基团 的新型手性双功能硫脲催化剂。该催化剂的新颖之处在于将便宜易得并且具有 确定立体构型的糖类化合物引入催化剂结构之中，这在已报道的众多硫脲催化 剂中是比较新颖少见的。 其次，用不同方法合成了一系列的硝基烯底物用于下面与乙酰丙酮的 m i c h a e l 加成反应的研究。 最后，实验证明这类含糖单元的手性硫脲能有效地催化乙酰丙酮与硝基烯 之间的不对称m i c h a e l 加成反应，尤其是其中衍生自葡萄糖的手性硫脲表现出很 好的催化活性和不对称诱导能力，不仅获得了很高的产率，同时也取得了很好 的对映选择性( e e 值最高达9 6 ) 。 关键词：手性硫脲，硝基烯，乙酰丙酮，不对称m i c h i a e l 加成反应，对映选 择性 a b s t r ac t i nt b j st h e s i s ，an o v e lt y p eo fs a c c h a r i d e - b a s e db i f u n c t i o n a lc h i r a lt h i o u r e a o r g a n o c a t a l y z e da s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fa c e t y l a c e t o n et on i t r o o l e f i n sw a s d e v e l o p e d f i r s t l y , s e v e r a ln e wc h i r a lt h i o u r e a sb e a r i n gas a c c h a r i d es c a f f o l da n dat e r t i a r y a m i n og r o u pw e r es y n t h e s i z e ds t a r t i n gf i o mr e a d i l ya v a i l a b l es a c c h a r i d e s ，s u c ha s d - g l u c o s e ，d - g a i a c t o s ea n dd - l a c t o s e t h en o v d t yo ft h i st y p eo ft h i o u r e ai st h e i n t r o d u c t i o no f r e a d i l ya v a i l a b l ea n dc o n f i g u r a t i o nw e l l d e f i n e dc a r b o h y d r a t e s ，w h i c h h a v eb e e n r a r e l yu s e d i nt h er e p o r t e do r g a n o c a t a l y s t s ，i n t ot h ec a t a l y s ts k e l e t o n s e c o n d l y , as e r i e so fa r o m a t i ca n da l i p h a t i cn i t r o s t y r e n e sw e r es y n t h e s i z e dv i a d i f f e r e n ta p p r o a c h e sa n de m p l o y e da se l e c t r o p h i l e si n t h e f o l l o w i n g t h i o u r e a - o r g a n o c a t a l y z e da s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fa c e t y l a c e t o n e f i n a l l y , i tw a sf o u n dt h a tt h e s es u g a r - d e r i v e dc h i r a lt h i o u r e a sa r e e f f e c t i v e o r g a n o c a t a l y s t sf o rt h ea s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fa c e t y l a c e t o n et on i t r o a l k e n e s e s p e c i a l l yf o rt h eg l u c o s e - b a s e do n e w h i c he x h i b i t e dn o to n l yg o o dc a t a l y t i ca c t i v i t y b u ta l s oe x c e l l e n tc h i r a li n d u c t i o na b i l i t y i nt h ep r e s e n c eo f10m 0 1 o f c a t a l y s t , t h e r e a c t i o nr a ns m o o t h l yt oa f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n ga d d u c t si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s w i t hg o o dt oe x c d l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 6 e e ) k e yw o r d s ：c h i r a lt h i o u r e a , n i t r i o o l e f i r m ，a c e t y l a c e t o n e ，a s y m m e t r i c m i c h a e l a d d i t i o n a lr e a c t i o n , e n a n t i o s e l e c t i v i t y 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i 目录i i i 第一章前言1 1 1有机催化硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应1 1 1 1 脯氨酸及其衍生物。l 1 1 2 手性硫脲催化剂6 1 1 3 其他有机催化剂1 l 1 2 立题思想1 3 1 2 1 合成新型手性硫脲双功能催化剂1 4 1 2 2 合成一系列硝基烯底物，用来进行m i c h a e l 加成反应的研究。1 5 1 2 3 新型硫脲催化剂催化乙酰丙酮与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应1 5 参考文献1 6 第二章实验部分2 0 2 1 仪器与试剂2 0 2 2 手性硫脲催化剂的制备2 0 2 3 各种硝基烯的制备2 2 2 3 12 , 4 一二甲氧基苯甲醛的制备。2 2 2 3 2 硝基烯的制备2 2 2 4 手性硫脲催化的乙酰丙酮与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应2 9 2 4 1 消旋产物的制备2 9 2 4 2 手性产物的制备。2 9 h i 目录 参考文献3 8 第三章结果与讨论3 9 3 1 手性催化剂的合成3 9 3 1 1 ( i r , 2 妒1 环己二胺的拆分和( i r , 2 r ) - n , 肛- 二甲基一l ，2 _ 习：己二胺3 8 的合成 3 9 3 1 2 糖的异硫氰酸酯3 7 的制备3 9 3 1 3 手性硫脲催化剂的制备4 0 3 2 硝基烯的合成4 0 3 3 手性硫脲3 9 催化乙酰丙酮与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应。4 1 3 1 1 催化剂的筛选4 1 3 i 2 溶剂对反应的影响4 2 3 i 3 温度对反应的影响4 2 3 1 4 催化剂用量对反应的影响4 3 3 1 5 底物浓度对反应的影响4 4 3 1 6 其它硝基烯与乙酰丙酮的不对称m i c h a e l 加成反应4 5 参考文献4 7 总结论4 8 附录：部分化合物的谱图4 9 个人简历在学期间发表的学术论文5 5 致谢5 6 i v 第一章前言 第一章前言 1 1 有机催化硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应 m i c h a e l 加成反应是有机合成化学领域中极其重要的一类反应，它能方便有 效的构建碳碳键 1 】，很早就引起了化学家们的广泛关注。近几年来，人们在不对 称m i c h a e l 加成反应领域做了深入细致的研究，并取得了很大的进展【2 j 。其中， 缺电子的硝基烯与羰基化合物的不对称加成反应是一类重要的不对称m i c h a e l 加成反应，通过该反应不仅能得到具有光学活性的硝基烷类化合物，而且硝基 烷烃能进一步转化为其它官能团的手性化合物，如胺、羧酸、羰基化合物掣引。 为了使反应得到立体控制，不断的提高该反应的对映选择性，人们研究了 许多种催化剂来催化硝基烯与羰基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应。许多金属 络合物能很好的催化该反应，得到了很高的对映选择性【4 】，但是所使用的金属成 本昂贵，最主要的是对环境造成污染，这是一个不容忽视的缺点，与当今所倡 导的“绿色化学”的主题相违背。有机催化剂对环境友好，性能稳定，因而近年来 由有机催化的硝基烯与羰基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应引起了人们广泛 深入的研究。为了得到更好的催化效果，化学工作者们不断的尝试、改进、合 成新的催化剂。下面，本文将按不同的催化剂类型介绍有机催化的基于硝基烯 的不对称m i c h a e l 加成反应的研究进展。 1 1 1 脯氨酸及其衍生物 在2 0 0 1 年，l i s t 小组首次报道了用l 脯氨酸催化的硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应【5 1 。该反应在强极性的d m s o 溶剂中进行，不仅能得到非常好的产率， 而且区域选择性和非对映选择性也得到了很好的控制，但不足之处是反应的对 映选择性很低。 r3r2矿2一dmso r thm 慨 ，2 - 2 4 f | l点1点3 。 第一章前言 o p h j l 二n 0 2 op h op h n 0 2n 0 2 1 a1 bl c y i e l d = 8 5 ，r r 2 0 ：l ，o o = 1 0 y i e l d = 9 4 ，d r 2 0 ：1 ，0 0 = 2 3 y i e l d = 9 2 ，d r 2 0 ：1 。e e = 1 0 2 0 0 2 年，e n d c r s 小组【6 1 也对脯氨酸直接催化的酮与硝基烯的反应进行了研 究，该小组用( 回脯氨酸作为催化剂，在甲醇溶液中进行此反应，尝试了多种酮 与硝基烯的反应，非对映选择性和对映选择性最高分别达到了9 7 d e 和7 6 e e 。 ( s ) p r o l i n e ( 0 2 - 1 5o q ) m e o h ，r t op h r ， 2 r 2 y i e l d ：3 0 - 9 3 ，d e ：8 0 - 9 7 ，0 0 ：7 - 7 6 该小组认为此反应是一个烯胺催化的过程，并提出了一种过渡态假设模型， 如图1 1 。 图1 1 用圳甫氨酸催化该反应具有操作简单，反应条件温和等优点，从而推动了 其他脯氨酸衍生物类有机催化剂的发展。 人们发现四氢吡咯结构的胺能催化不对称m i c h a e l 加成反应，有很大的发展 空间。因此，a l e x a k i s 小组【7 】在2 0 0 2 年报道了一种双四氢吡咯结构的催化剂。 在氯仿溶剂中催化醛酮与硝基烯的反应，得到了比较好的结果。在此反应中， 醛比酮的反应效果要好。当有1 5m 0 1 的i - i c l 作为添加剂时取得了最好的结果。 r 2 o n p h & 峨高= 羔酽p o p h n 啦钾 r 2 j l r 1 + p h & n o z 百而丙磊而r 2 儿丫n 0 2 ： ：，甲夕 r 1 。 r 1 - ho r a l k y l r 2 = ho r a l k y l 2 y i e l d ：u d t o9 9 2 d r ：u pt os y n ：a n t i9 6 ：4 e e ：u p t o8 5 o r r 第一章前言 后来，该小组发现，此催化剂在催化硝至基酮与芳基硝基烯的反应时，得 到了更高的对映选择性( u pt o9 8 ) 【8 】。他们经研究指出，l 脯氨酸并不是 全能的有机催化剂。含有四氢吡咯环的化合物能很好的催化此类反应，有很大 的发展空间。 2 0 0 4 年，b a r b a si i i 小组又合成了另外一种含有两个四氢吡咯环结构的催化 剂3 ，该反应过程中添加了适量的三氟乙酸，在异丙醇溶剂中催化a , a - 一- - 取代的 醛与硝基烯的反应，取得了很好的结果，并且得到了一个季碳的手性中心p j 。 懒2警h咎慨仕h2 p r o h d 一一，d 1 n v y i e l d ：u pt o9 6 。e e ：9 1 2 0 0 6 年，g o n g 小组合成了含有三个四氢吡咯环的化合物4 ，用它来催化环 己酮的m i c h a e l 加成反应，得到了很好的结果 1 0 1 。 a r n 0 2 c a t 4 ( 1 5m 0 1 ) ( + ) - c a m p h o r ( 7 5m 0 1 ) s u l f o n i ca c i d t o l u e n e ，0o c o a r n 0 2 d r ：u pt o9 9 ：1 ，c o ：u pt o9 1 。y i e l d ：u pt o9 54 2 0 0 7 年，s u n 等人又合成了另外一种含有三个四氢吡咯环的催化剂5 【l l 】，催 化环己酮的反应，用( c f 3 s 0 2 ) 2 n i - i 做添加剂，用异丙醇做溶剂，控制反应温度在 0 。c ，使值较之g o n g 小组有了普遍的提高，对映选择性最高可达9 8 c e 。 5 已经报道的此类反应的文献中，很大一部分是在极性比较强的溶剂进行反 应的，因此，t o m a 小组在2 0 0 4 年尝试在离子型溶剂 b m i n p f 6 中进行羰基化合 物的m i c h a e l 加成反应【1 2 1 ，直接用5r e e l 的l - 脯氨酸做催化剂，最高得nt6 0 的值。 3 醉 。一 。0 p 一 q 第一章前言 、，、囝+ 一塔i - f，n 心“f 7 王、 【b m i n p f e 2 0 0 6 年，x u 小组以l - 脯氨酸为原料合成了新型的离子型催化剂6 ，在离子 塑, j 溯j b m i n p f 6 中催化醛酮与硝基烯的不对称反应，取得了可喜的成梨13 1 。e e 值最高可达9 9 。值得一提的是该离子型催化剂可以回收再利用，而且回收后 的催化效果基本没有减弱，这在提倡绿色环保的今天是很有意义的。 雕等补等辨， 老m e c n 生r e f l u x 心龟删啦 三n a o h ，乙式h l 二n h r 阼同 9 2 y i e l d 6 在已取得的研究结果上，x u 小组进一步的合成了一些离子型催化剂1 4 1 ，其 中化合物7 在催化环己酮的反应中得到了最好的结果，该反应在离子型溶剂 c a t 7 ( 1 0t 0 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - b m i m b f 4 。r t ，2 0h or n 啦抟 h 7 r 2p - m e o c 6 h 4 e e ：n e a r l y10 0 在离子液体催化剂领域，程津培教授课题组也作出了很大的成绩，他们在 2 0 0 6 年合成了一系列的离子催化剂【1 5 】，用于催化醛酮的m i c h a e l 加成反应。产 率高达1 0 0 ，值高达9 9 ，d e 值达9 9 ：1 。 高一b u 二6 以上的反应都在强极性溶剂中进行，2 0 0 4 年，l c y 小组由含有四氢吡咯和 4 慨 。0 第一章前言 四氮唑环的脯氨酸衍生物9 催化羰基化合物与多种硝基烯的不对称加成反应【1 6 1 ， 反应效果有了很大的提高，此反应不需要在强极性溶剂( 如d m s o ) 中进行， 而是在异丙醇与乙醇的混合溶剂中反应。在该反应的催化剂中，四氮唑环上的 氢的酸性和脯氨酸的酸性相当，仍然是个双功能催化剂。 凡，一峨擎一o-r3r1 n 0 2 洲：芯 、 +r 3 汰y n 0 2 曼! q 幽坠业2 - r 1l h 广弋， 度2 2 0o c 。2 0h 一 口i2 “h“h y i e l d ：u pt o1 0 0 ，c a ：u pt o7 3 随后，l c y 小组又对原有的催化剂进行优化，合成了一种新型的催化剂1 0 ， 用来催化化多种羰基化合物与硝基烯的反应，取得了很好的结果，普遍比先前 的催化剂9 效果要好【l7 1 。 娶r ，o r 3 n o z 洲二e 署r ，弋l n 0 2 、厂、，e 1 1 ，用其催化环己酮与多种硝基烯的反应，均得到了非常好的结果【1 8 】。 0 0 + p & 慨詈涉慨h r y i e l d ：u pt o1 0 0 ，d r ：u pt o9 9 ：1 。e e ：u pt o9 9 1 1r 2n m e 2 ，。n j 2 0 0 6 年，w a n g 小组报道了一类含手性四氢吡咯的全氟磺酰胺 1 9 1 ，它们在催 必3p 坎p 阮 7 5 啦 r o r r 第一章前言 o 。oa r 一r 2 氏慨塑r lh 2 0 r ，i n 0 2 2 d 2 y i e l d ：u p t 0 9 5 ，e e ：u p t 0 9 3 2 0 0 7 年，s i n g l l 小组报道了一种具有联二萘结构的脯氨酸衍生物1 5 2 0 1 ，该 催化剂既能很好与有机溶剂互溶，又能与水兼容。在催化环己酮与多种硝基烯 的反应时得到了非常好的结果。 + a r , , , - n 0 2 c a t 1 5 。b d n e 。t f a ，r t n o z y i e l d ：u p t o9 8 ，d cu p t o9 9 ：1 ：u p t o9 7 1 5 ( 5s ) o r ( s 尺) 2 0 0 6 年b a r b a s l i i 小组报道了一种二胺催化剂1 6 催化环己酮的反应，同样得 到了很好的结果( 8 3 _ 9 7 值，5 7 - 9 9 产率) 【2 1 1 。该反应用饱和食盐水做溶剂， 添加一定量的三氟乙酸( t f a ) ，反应条件温和，而且也避免了有机溶剂的使用。 几r w 弋n 人y n v 八v h 1 6 1 1 2 手性硫脲催化剂 近年来，双功能手性硫脲作为一类氢键给体在不对称催化碳碳键形成反应 中得到了成功应用，因此手性硫脲催化剂的研究吸引了广泛的注意并成为了有 机催化中的一个热门研究领域瞄】。 2 0 0 3 年，t a k e m o t o 小组首次将手性硫脲催化剂用于丙二酸酯与硝基烯的不 对称m i c h a e l 加成反应，取得了很好的结果 2 3 1 。丙二酸酯的应用，为我们拓宽了 m i d l a e l 加成反应的底物。该催化剂1 7 里面包含一个俾，r 卜环己二胺的手性骨价 结构。反应在弱极性的甲苯溶剂中进行，而且该反应在无溶剂条件下也能进行。 9 + y i e l d ：7 5 - 9 5 。e e ：8 1 - 9 3 1 7 6 旷 。6 第一章前言 在此基础之上，t a k c m o t o 小组尝试合成固定相的手性硫脲催化剂。他们采用 已有的硫脲骨价，通过酯键与多聚体相连得到了化合物1 8 。后者在丙二酸酯与 硝基烯的m i c h a e l 加成反应中，获得了7 1 的产率和8 6 的值2 4 1 。该催化剂 通过简单的过滤就可以回收再利用，而且第二次催化效果优于首次催化反应的 结果( 7 4 产率，9 0 e e 值) 。 9 式2 + 嘞c 入c 。2 日丽c a t 1 8 ( 1 0m 0 1 ) q n 且n n 二h h 。一固一。 f i r s tr u ny i e l d ：7 1 ，e e ：8 6 s e c o n dr u ny i e l d ：7 4 e e9 0 oo 1 8 凡p h h 晶 2 0 0 5 年，t s o g o e v a 等人合成了一系列含咪唑环的新型硫脲催化剂，用来催 化丙酮的不对称m i c h a e l 加成反应，取得了最高8 7 的e e 值【2 5 1 。 p 杏hh x 胎 a bcd 叉+ 旷峨 e a t 1 9 ( 1 5m 0 1 ) t o l u e n e ，r t 7 2h y i e l d ：4 9 - 6 1 ，e e ：7 3 - 8 7 t s o g o e v a 小组在原有基础上继续研究，合成了一系列的双功能手性硫脲催 化剂 2 6 】。其中化合物2 0 表现出了最好的催化活性和对映选择性，该小组还研究 了催化剂2 1 催化该反应的过渡态，通过计算给出了其过渡态的结构假设，如图 1 2 。他们认为硝基上只有一个氧原子与硫脲官能团形成了氢键。 7 寸 第一章前言 o r 1 儿v r 2 + a r 丸n 0 2 型塑! 塑一，状o a r 2 n ( h 2 0 ( 2 e q u ) 。i v )， 融 hnacoh01 5 e q u i vt o l u e n er t2 0 、( ) 。， “ 一、 y i e l d ：8 2 - 9 9 ，e e - 9 0 - 9 9 n h 2 t r a n s i t i o ns t a t es t r u c t u r ef o rt h ef o r m a t i o no ft h e 尺e n a n t i o m e r 图1 2 2 0 0 5 年，w a n g 小组合成了一种含有联二萘胺骨架的手性硫脲催化剂2 2 【2 7 1 ， 用它来催化乙酰丙酮与各种硝基烯的不对称反应，取得了非常好的结果。该催 化剂的催化效率相当高，只用1t 0 0 1 量的催化剂，就能得到非常高的对映选择 性( u pt o9 7 ) 。 贝八o + , n 0 2 a r 弋- - 号$ 从+ 嚣 y i e l d ：7 8 - 9 2 e e ：u p t 0 9 7 型0 6 年，t a n g 小组合成了含有四氢吡咯环结构的硫脲催化剂，用来催化环 的不对称m i c h a e l 加成反应，该反应对环戊酮、醛等其他羰基 催化活性塑对映选择性2 8 ? 妒c 一荡?f 、 ，一。or 。 c a t 2 3 ( 2 0m 0 1 ) r 忒n 0 2 竺专筹 n 0 2 r = a r y lo ra l k y ly i e l d ：u pt o9 5 ，d r ：u pt o9 9 1 e e ：u pt o9 8 8 n h s 儿 纠 n h 第一章前言 t a n g 小组还提出了立体控制的模型，如图1 3 ： s 、y 入n 人n ，晶h hh 2 3 f 3 图1 3 f 3 2 0 0 6 年，x i a o 小组也合成了一系列含有四氢吡咯环的硫脲催化剂，用它们 来催化环己酮与硝基烯的m i c h a e l 加成反应【2 9 1 ，其中2 6 e 具有最好的催化活性。 该反应在非极性溶剂正己烷中进行，用1 0m 0 1 的催化剂和1 0t 0 0 1 的苯甲酸添 加剂。该小组提出了和t a n g 小组类似的立体控制的反应机理。 舒钭员斟o o 只h 员趟g 2 6 7 r 2 6 a ：r = 1 - n a p h t h y l 2 6 b ：r = 3 , 5 - ( c f 3 ) 2 c 6 h 3 2 6 c ：r = c - h e x 2 6 d ：r = t - b u 2 6 e ：r = 4 - m e c 6 h 4 c a t 2 6 e ( 2 0m 0 1 ) + a r 式n 0 2 p h c 而o o 面h ( 1 再0 m 0 1 ) or y i e l d ：u p t 0 9 7 。d r u p t 0 9 9 1 ，e e ：u p t 0 9 6 后来，该小组在此基础上继续深入研究，仍然用催化剂2 6 e ，使该反应在水 溶液中进行得到了最高9 9 的值3 0 1 ，在尝试其他环状的羰基化合物与硝基烯 的反应时同样得到了很好的结果( 5 7 - 8 9 e e ) 。 j a c o b s e n 小组于2 0 0 6 年发表了一种含有四氢吡咯结构的手性硫脲化合物 9 。 第一章前言 【3 1 1 ，在催化丙酮的不对称m i c h a e l 加成反应时得到了非常好的结果。加入少量的 苯甲酸添加剂可以有效的避免双烷基化副产物的生成。 o 人+ r 公n 0 2 r = a r y lo ra l k y l 2 7 ，( 1 0m 0 1 ) p h c o o h ( 1 0m 0 1 ) t o l u e n e ，r t , 4 8h 0 2 n 八r 丫 ro y i e l d ：7 1 9 4 e e ：9 4 - 9 9 该小组又试验了多种酮类化合物与不同硝基烯的不对称催化加成反应，所 有反应都有非常好的对映选择性( 大多数产物的值都在9 7 以上) 和中等程 度的产率。 实验证明硫脲催化剂对羰基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应有很好的催 化作用，过去的二十年来金鸡纳碱的衍生物催化不对称有机化学反应也取得了 很大的进展，2 0 0 5 年，c o n n o n 小组合成了金鸡纳碱的硫脲衍生物，用来催化丙 二酸酯与各种硝基烯的反应 2 2 b ，催化剂用量少( 0 ”t 0 0 1 ) ，催化效果好。 2 8 - e p i - d h q t i a r 2 8 - e p i - d h q d t o o r 砖v n 0 2 +m e o 人几o m e 0 4m a r = 2 8 - e p i - d h q uo r2 8 - e p i - d h q d t ( 0 5 5m 0 1 ) m e o t o l u e n e oo o m e n 0 2 r = a r y lo ra l k y l y i e l d ：6 3 - 9 4 e e ：7 5 - 9 9 同年，d i x o n 小组也报道了一种含有天然金鸡纳碱结构的硫脲催化剂2 9 3 2 1 ， 催化丙二酸二甲酯的m i c h a e l 加成反应，同样得到了很好的结果( u pt o9 7 e e ， u pt o9 9 产率) 。 1 0 q 呲 、 h u 几 s = 万 ￥ 第一章前言 a r = - 2 9 手性硫脲化合物与羰基和硝基上的氧能形成氢键，通过氢键作用催化硝基 烯的不对称m i c h a e l 加成反应。因此，w a n g 小组设计合成了一种含有多氢给予 体的新型硫脲催化剂3 0 ，从而大大提高了对该反应催化活性。用其催化乙酰丙 酮与芳基硝基烯的反应时，只用很少量的催化剂就能取得非常好的催化效果。 该催化剂对反应活性较弱的脂肪基硝基烯也有中等程度的催化活性3 3 1 。 o o l n c a t 3 0 ( 0 1 - 1m 0 1 ) 从+ r z 丢篙 q n 且 南h r 2a w lo r a l k y ly 怜旧：u 呻9 7 ：u p t 09 9 3 0 该催化剂在催化其他结构的 很好的产率和对映选择性。 oo p h n 0 2 3 1 y i e l d ：9 5 e e ：8 5 1 1 3 其他有机催化剂 c f 3 1 ，3 - 二酮与硝基烯的不对称反应时同样得到了 3 2 y i e l d ：9 2 ，d r 8 5 15 。e e ： 除了以上两大类手性催化剂外，广大化学研究人员也研究了许多其他有机 催化的羰基化合物的不对称m i c h a e l 加成反应，取得了一些成果。 第一章前言 2 0 0 3 年，l i s t 小组 3 4 】用脯氨酸与其它氨基酸形成的二肽或者三肽催化丙酮 与硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应，与单纯的用l _ 脯氨酸催化的该反应相比， 对映选择性有明显的提高( 由7 提高到3 1 ) 。 旷+ 叉 ta t ( 3 0m 0 1 ) ，d m s o 0 2 n r l3 0h 甜p r o - a l a ，p r o - t r p ，p r 口a s p ， y i e l d ：6 6 9 1 一。p r o - g l u ，p r o - v a l ，p r o - g l y - g l y ，e t a 1 e e ：u pt o3 1 2 0 0 4 年，d e n g 小组以天然的金鸡纳碱奎宁和奎宁啶为原料通过一到两 步就合成了一系列的衍生物。用来催化丙二酸酯与硝基烯的m i c h a e l 加成反应， 得到了非常好的结果p s 。这是由天然生物碱的衍生物催化此类反应的首次报道。 在下面的各种催化剂中，化合物3 3 a 的催化效果最好。该小组用q - 3 3 a 催化乙 酰乙酸乙酯与硝基烯的不对称加成反应，同样得到了很好的结果。 m e 、。氓肭+ 念n 0 2 q - 3 3 a o矿r q d - 3 3 a ( 10 t 0 0 1 ) 0 0 c l c o 慨o m e 30 e q u i v 1 0e q u i v 一v 。r 。v r = a r y lo ra l k y l y i e l d ：7 1 - 9 9 e e ：9 1 9 8 o h q d - 3 3 3 3 a ：r = h3 3 b ：r = b n3 3 非= 驴 显显e t 。h n 0 2 q 3 3 a ( 1 0 m o | ) 人人，e t + p a 2 器 2 0e q u i v oo y i e l d ：9 3 ，e e ：9 1 此后，d c n g 小组又报道了用该类催化剂催化的一系列羰基化合物的不对称 m i c h a e l 加成反应。得到了高达9 9 的值【3 6 1 。 2 0 0 7 年，c o n n o n 小组合成了新型的金鸡纳碱衍生物，用来催化醛酮与各种 1 2 第一章前言 硝基烯的反应，同样获得了很好的结果【3 7 1 。 r篁0+一：一cat34(10-20 t 0 0 1 ) = = n n h 3 6 ：g = n - p r o o r m e 通过文献总结发现，近年来，人们在有机催化的羰基化合物与硝基烯的不 对称m i c h a e l 加成反应领域取得了很大的进展，报道了多种新型有效的有机催化 第一章前言 剂。其中使用最为广泛的是脯氨酸及其衍生物，通过一个烯胺催化过程达到活 化羰基化合物的目的，同时实现不对称诱导。其次是双功能硫脲催化剂的研究 比较活跃，成为了近年来的一个热门课题。但是，在已报道的硫脲催化剂中， 绝大部份都衍生于芳基异硫氰酸酯，结构比较单一。天然糖类化合物由于便宜 易得、而且立体构型固定，在不对称合成中具有重要的地位。因此，我们从糖 出发合成了含糖结构单元的异硫氰酸酯，以替代芳基异硫氰酸酯得到了一类新 型的含有糖结构单元的手性硫脲催化剂3 9 。该催化剂在催化n o b o c 亚胺的不对 称a z a - h e n r y 反应时取得了非常好的效梨帅】，本文中将进一步的研究该催化剂对 硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应的催化活性。 目前在硝基烯的不对称m i c h a e l 加成反应研究中，所使用的给体大多局限于 醛、酮等羰基化合物，而伊双羰基化合物如乙酰丙酮作为给体进行的m i c h 砌 加成反应却鲜有报道。因而，本文将集中研究手性硫脲催化剂3 9 催化的乙酰丙 酮与硝基烯之间的不对称m i c h a e l 加成反应。 1 2 1 合成新型手性硫脲双功能催化剂 o a c i i 嗽c s + 心n d 篡 a 忿v 村b n m e 2 h_ n m e 2 y n d 3 9 a c oo a c a c oo a c 舰村v纣dnmeoac 1 2 ll a c oo 丧a c 公o a c v 纣# n m e 2 (s 1 4 第一章前言 1 2 2 合成一系列硝基烯底物，用来进行m i c h a e l 加成反应的研究。 r 一一c h o +m e n 0 2 r 分n 0 2 r = a l k y lo ra r y l 1 2 3 用新型硫脲双功能催化剂催化乙酰丙酮与各种硝基烯的不对称 m i c h a e l 加成反应，并对影响反应的因素以及底物结构对反应的影响进行 系统深入的研究。 oo r n 0 2 + 八八 1 5 o o r = a l k y t o r a r y l 参考文献 参考文献 f o rr e v i e w , s ：p e r m u t t e r , p c o n j u g a t ea d d i t i o nr e a c t i o n s 伽o r g a n i cs y n t h e s i s ，p e r g a m o n ： o x f o r d , 1 9 9 2 ( a ) s i b i ，m p ；s h a n k a r , m e n a n t i o s e l e c t i v ec o n j u g a t ea d d i t i o n s t e t r a h e d r o n2 0 0 0 ，5 6 , 8 0 3 粥0 6 1 ( b ) k r a u s c ，n ；h o t i i n a n n - r & l e r , 八r e c e n ta d v a n c e s i n c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e la d d i t i o n s s y n t h e s i s2 0 0 1 ，1 7 1 - 1 9 6 ( c ) b e r n e r , o ；t e d e s c h i ，l ； e n d e r s ，d a s y m m e n i cm i c h a e la d d i t i o n st on i t r o a l k e n e s e u r zo r g c h e m 2 0 0 2 ， 18 7 7 - 18 9 4 ( d ) c h r i s t o f f e r s ，j ；b a r o ，ac o n s t r u c t i o no fq u a t e r n a r ys t e r e o c e n t e r s ：n e w p e r s o e e t i v e st h r o u g he n a n t i o s e l e e t i v em i c h a e lr e a c t i o n s a n g e w c h e m ，i n t e d 2 0 0 3 ，4 2 ， 16 8 8 - - 1 6 9 0 ( e ) a l e x a k i s ，a ；b e n h a i m , c e n a n t i o s e l e e t i v ec o p p c r - c a t a l y s e dc o n j u g a t e a d d i t i o n e u rzo r g c h e m 2 0 0 2 ，3 2 2 1 ( f ) c h r i s t o f f e r s ，j ；k o r i p e l l y , g ；r o s i a k , 八 r e c e n ta d v a n c e si nm e t a l - c a t a l y z e da s y m m e t r i cc o n j u g a t ea d d i t i o n s s y n t h e s i s2 0 0 7 ， 1 2 7 9 - 1 4 3 8 c z e k e l i u s ，c ；c a r r e i t a , e m c o n v e n i e n tt r a n s f o r m a t i o no fo p t i c a l l ya c t i v en i t r o a l k a n e s i n t oc h i m ia l d o x i m e sa n dn i t r i l e s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 5 ，4 4 ，6 1 2 - 6 1 5 ( a ) b a r n e s ，d m j i ，j ，g ；f i c k e s ，m g d e v e l o p m e n to fac a t a l y t i ce n a n t i o s e l e c t i v e c o n j u g a t e a d d i t i o no f1 , 3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d st on i