（有机化学专业论文）4氰基5氨基吡唑化合物的合成研究.pdf

南开大学硕士学位论文摘要 4 - 氛基一 5 - 氮基毗哇化合物的合成研究 摘要 近 十 年 来 ， 氨 基 毗 哇 化 合 物 的 农 药 活 性 逐 渐 为 人 们 所 认 irp y 氨 基 毗 哇 化 合 物 的 衍 生 化 为 化 学 农 药 的 研 究 和 发 展 提 供 了 广 阔 的 前 景 。 ) 本文合成了三个系列5 0 个新型氨基毗吟化合物，它们分别是:3 一 对位取代 苯胺基一 4 - 氰基一 5 - ( 取代) 节叉基亚 胺基毗哇 ( 2 ) ， 3 一 对位取代苯胺基一 4 - 氰基一 5 - ( 2 - 吠喃亚甲 基) 亚胺基毗陛 ( 3 ) ;1 - ( 取代) 苯磺酞基一 3 一 对氯苯胺基一 4 - 氰基一 5 - ( 取代) 节叉基亚胺基毗吟( 4 ) ; 3 一 对位取代苯胺基一 4 - 氰基一 5 - ( 取代) 苇基胺基毗哇( 5 ) ， 3 一 对位取代苯胺基一 4 - 氰基一 5 - ( 2 - 吠喃甲 基) 胺基毗哇( 6 ) 。 以 上化合物全部经过了 h n mr的证实， 4 8 个通过了 元素分析。 喇日 粉cn 介 -o -nh cnn一 n n= ch r - - h / 厂 入 一c几 . 一长卜 y 上夕 nh cn n = c h 1甲 飞 了广n h 仇 nis4 n 娜 - n hx 入广n h cn /、/ o 一 n 、 一 2 人 件 n h 其中，化合物 ( 5 )的结构与光合作用抑制剂中t h i o z o l e 类中的n h - t h io z o l e 的 结 构比 较 相 似， 所以 化 合 物( 5 ) 和 化 合 物( 6 ) 可能 是 一种 新型 的 光 合作 用 抑 制剂。 南开大学硕士学位论文摘要 二. e o c h n 亡 i n 3一 hh uic n p j了产一 cn n h - t h ia z o le h p h c h 2 - n h 丫n , n c n 5 nh - a x 少 另外，本文发现了一种还原氨基毗吟席夫碱化合物碳氮双键的简便的方法， 还发现了 合成化合物( c ) 1 - 取代苯磺酞基 一 3 一 对位取代苯胺基一 4 - 氰基一 5 一 烷基( 或节 基) 胺基毗畔的优势可行的合成路线。 、 一尸2产 关键词:氨基毗吟 口 i 、 / / 光合作用抑制剂 南开大学硕十学位论文ab s t r a c t s t u d y o n s y n t h e s i s o f 4 - c y a n o - 5 - a mi n o p y r a z o l e d e r i v a t i v e s ab s t r a c t a u t h o r : c a o , y i b i n g a d v i s o r : l i , z h e n g m i n g i n r e c e n t d e c a d e , t h e a c t i v i t i e s o f a m i n o p y r a z o l e c o m p o u n d s a r e k n o w n b y h u m e n b e i n g g r a d u a l l y . t h e d e r iv a t i v e s o f t h e a m i n o p y r a z o i e g i v e a g o o d p r o s p e c t t o t h e r e s e a r c h a n d d e v e l o p m e n t o f c h e m i c a l p e s t ic i d e . i n t h i s p a p e r 3 s e r ie s o f 5 0 n e w t i t le a m i n o p y r a z o l e c o m p o u n d s a r e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d , c o n t a i n i n g : 4 - c y a n o - 3 - ( p - s u b s t i t u t e d ) a n i l i n o - 5 - ( s u b s t i t u t e d ) b e n z y l i d e n e - i m i n o p y r a z o l e ( 2 ) ， 4 - c y a n o - 3 - ( p - s u b s t i t u t e d ) a n i l i n o - 5 - ( 2 - f u ry l i d e n e ) i m i n o p y r a z o l e ( 3 ) ; 4 - c y a n o - 3 - p - c h l o r o a n i l i n o - l - ( s u b s t it u t e d ) b e n z e n e s u l f o n y l- 5 - ( s u b s t i t u t e d ) b e n z y l i d e n e i m i n o p y r a z o l e ( 4 ) ; 4 - c y a n o - 3 - ( p - s u b s t i t u t e d ) a n i l in o - 5 - ( s u b s t i t u t e d ) b e n z y l a m i n o p y r a z o l e ( 5 ) ， 4 - c y a n o - 3 一 ( p - s u b s t i t u t e d ) a n i l i n o - 5 - ( 2 - f u ry l m e th y l ) a m i n o p y r a z o l e ( 6 ) . t h e s tr u c t u r e o f t h e s e c o m p o u n d a r e c o n f ir m e d b y h n m r . 4 8 o f t h e m p a s s t h e e l e m e n t a l a n a l y s i s . cn n , n 人n - hn=ch cn n、54 n - hs t t t 南开大学硕十学位论文ab s t r a c t t h e s t r u c t u r e o f c o m p o u n d ( 5 ) i s s i m i l a r t o t h e n h - t h i o z o l e w h i c h i s a t y p e o f p h o t o s y n t h e s i s i n h i b i t o r . s o t h e c o m p o u n d ( 5 ) a n d c o m p o u n d ( 6 ) m a y b e a n e w t y p e o f p h o t o s y n t h e s i s i n h i b i t o r . 甲 h 3 ph ch- nhnhcoet cn n h - t h i a z o l e 。 、 日 2一 n 日 丫 hp hc h 2- n h -y n , n c n 5 n h - x i n a d d i t i o n ， i f in d a s i m p le a n d c o n v e n i e n t m e t h o d o f r e d u c t i o n o f a m i n o p y r a z o l e s c h i ff b a s e s n = c . i a l s o f i n d a f e a s i b l e m e t h o d o f s y n t h e s i s o f c o m p o u n d ( c ) 4 - c y a n o - 3 - ( p - s u b s t i t u t e d ) a n i l i n o - 1 一 ( s u b s t i t u t e d ) b e n z e n e s u l f o n y l - 5 - a l k y l ( o r b e n z y l ) a m i n o p y r a z o l e 1 . k e y w o r d : a m in o p y r a z o l e s c h i f f b a s e p h o t o s y n t h e s i s i n h i b i t o r 南开大学硕士学位论文第一部分 第一部分:前言 第一节:毗哇化合物发展简介 1 8 8 3 年， k n o tt 用乙 酞乙 酸乙醋和苯脐反应首 次合成了 毗吟类化合物i 一 苯基 - 3 一 甲基一 毗哇琳酮工 ，并开始用毗噢环命名该化合物。 后来， k n o tt 又合成了大量 毗哇类化合物，并检验了其药理活性，发现安替比 林具有镇痛、 消炎和退热作用 2 ，安替比林的问世引起了药物学界、化学界对该类化合物的广泛兴趣， 一系列 具有药理活性的毗哇类化合物相继被合成，部分化合物已被推广为临床应用药 物. 它们是氨基比 林 , 4 - t比 林( 4 ， 保泰松! ， 苯磺保泰松 6 ) ， 苯吗比 林 7 ) ， 安 乃 近 8 : c h 3 m e n , n 气 、矛 安替比林 me n h 2 me c 4 h 9 c 4 h 9 m e n , n 气 hn n o fh/ na o 、护 氨基比林 4 一 丁比 林 保泰松 南开大学硕士学位论文第一部分 c h , c h , s p h m e /一入 ch r - n o c h 2 s o 3 n a 决护 、护 户丫 nphi o m e n , n 1- 1-1 0 c h 3 、 i m e 苯磺保泰松 苯吗比林安乃近 继毗哇衍生物在医药上的应用以后， 相继有专利和文献报道其作为农用药物 的活性。 t h a m p w s o n 首先报道 9 . 1a 1 了2 - 毗哇一 酮能抑制植物生长。 四 十年代末， 五十年代初， g e ig y . s . a . 公司先后将氨基甲 酸醋、 有机磷结构 引入毗噢环，并开发出了作为杀虫剂的敌蝇威、异索威、 毗哇威、毗氧磷和毗硫 磷等农 药品 种。 同时， 美国r u b b e : 公司 研究开发出了 茂叶 宁 川 、 绿叶宁 ， 、 安 种宁 ” 三种杀菌剂。自 此以后，作为农药活性的毗畔类化合物迅速发展起夹， 近年来， 许多新的毗哇类农药相继商品化， 更多的专利报道了具有农药活性的毗 哇类化合物，对毗哇衍生物进行近一步研究己成为当今农药界的热点之一。 近十年来， 氨基毗哇化合物的农药活性逐渐为人们所认识，因此， 对该类化 合物的农药活性的认识，以 及氨基毗畦化合物的衍生化， 为化学农药的 研究和发 展提供了广阔的前景和空间。 下面， 我将5 一 氨基毗哇化合物近十年来的情况简单 介绍一下，由于我合成的毗哇化合物的主体是4 - 氛基一 5 - 氨基毗哇，所以，我介 绍的重点是4 - 氰基一 5 - 氨基毗哇化合物 ( 见下表)。 南开大学硕士学位论文第一部分 表1 - 1 : 4 - 帆基- 5 - 氮基毗哇化合物及其农药活性: 编号结构农药活性其它 1 1 1 4 1mes丫 cncin1一 h nn- ( j- c f3ph c i b a y e r a .- g . l o p p m = 9 0 %控制葡萄霜霉病毒。 z i 1 5 1 nc喇c认 乙 nh-( cf3ci b a y e r a .- g . 0 . 1 % 1 00% 杀死卷心菜上的菜 蛾。 3 1 1 6 1nc丫c认 氛 nh j c f3c h2ph c i 1 0 0 p p m 1 0 0 % 杀死 s p o d o p t e r a l i t u r a 第三龄幼虫。 4 1 1 7 1_ _,cnnn nhzi f3c众_，. f. m . c! b as f a. - g. 对龙葵和简麻有很高的除草 活性， 而且对大豆的毒性较 低。 5 11 1 8 1 以cnnq 了n h e t c i y ci 3 0 g / h a e d , 除去杂草白 芥. 南开大学硕士学位论文第一部分 b a y e r a . g . 具有杀虫活性。 6 1 1 9 1 / c f 3 c n o 烷基和节基 取代氨基化 合物也同样 具有杀虫活 性。 抑制鼠体内的抗焦虑活性。 7 12 0 1 户 n h - ( c h z ) 4 m e 8 12 1 1 b as f a. - g. 具有安全活性。 0 .0 6 g / h a 将除草剂 a + ne cm c w ca c rr- 0 。 o 2 n 0.06g/ha xce* 称 10 hh ei l, r fxrm$x 料中以 l o o g / t o n可 控制 鸡 群中 的 鼠 伤寒杆 菌 12 3 1 。以5 0 g / t o n 可以提高鸡的饲料摄入率 6 . 2 8 %a = c hp h 9 1u 1 = c h 划 化合物同样 具有杀菌活 性。 南开大学硕士学位论文第一部分 表1 - 2 :其它5 - 氮基毗哇化合物及其活性: 编号 结构 s c f c i2 1 0 1 z a 1 f n 日 2 cl 农药活性 b a y e r a .- g . 9 5 %杀死线虫 e l e g a n s c a e o r h a b d i t i s 其他 烷基取代氨 基化合物可 作为杀虫 齐 i11 ，杀蜻剂， 杀线虫剂。 了cfa s c 贬 f fn , b a y e r a . g . 具有杀虫活性。 1 1 1 : 1 1 1 c i n=ch ph . ci 了叽 s c 12 f b a y e r a . - g 具有杀虫活性。 1 2 1 z e 1 i c i n h - c h 2 ci 尹 丫 c i 1 3 1 1 l c l n 0 2 n h c h 2 c h = c 比 b as f a. - g. 对龙葵和简麻有很高的除草 活性， 而且对水稻的毒性较 低。 c f 3 1 0 0 %抑制褐飞虱. 1 4 1 2 8 1n h 2c i !烷基和蒂基 取代氨基化 合物可作为 杀虫剂， 杀瞒 剂， 杀微生物 剂。 际产丫cfs 甲蒜。 南开大学硕士学位论文第一部分 sme 对控制节肢动物 (蜻，蚜 虫，昆虫 )，线虫， 蠕虫和 原生动物非常有用。 心c 冈| 、11lltee日jselwewel ， 2 5 口l m e 3cn o 2 1板kl 人a 厂n h c e t ” ci亨 ci !cf 3 b a y e r a . - g 可作为杀虫剂，杀瞒剂。 由以上化合物的结构我们可以看出， 一类氨基毗吟化合物的衍生化主要集中 在氨基和毗哩1 位上。 由 于氨基具有较好的反 应活性， 所以 我们能 够比 较容易 地 在氨基上取代烷基，节基， 烷酞基和芳酞基及其它基团。 从以土化合物的农药活 性我们可以看到，虽然很多化合物的农药活性仍未被认识，但5 位氨基的烷基， 节基以及其它基团的取代都可能具有农药活性， 而且烷基取代和节基取代对具有 农药活性的裸露氨基化合物的农药活性的改变不大，而且可能使其活性得以加 强。因此对于一个氨基毗哇化合物，氨基的衍生化主要是氨基的烷基化和节基 化。 磺酞基氯与毗哇1 位的反应的可能性被证实， 这就为毗哇大家族的发展提供 了 一个新的 领域， 卜 取代苯磺基一 5 一 取代氨基毗哇的合成及其活性的研究 成为新的 热点。 赵卫光同学的工作就是对3 . 对位取代苯胺基一佩基一 5 - 氨基毗哇. 进行 1 位 苯磺酸基的取代和5 位氨基的烷基化和节基化: 南开大学硕士学位论文第一部分 n比 cn 仇 nisb n十比 qn r - h 六z r 斌叔 r 2 b r r- ot-n h 一 一-一- 卜 k z c o 3 1 d m f cnnhz 仇 nis c r i = h , c h 3 凡从ik y l , b e n z y l 通过这条路线赵卫光合成了一定数量的化合物 c ,然而我接手他的工作以 后 ， 对 化 合 物 。 的 合 成 和 分 离 做 了 大 量 工 作 ， 但 都 没 有 得 到 结 果 。 经 研 究 我 发 现 这条路线有两个缺点使得反应的收率很低而且分离比 较困难: 一: 第一步反应中， 化合物a 与磺酞氯反应有两个反应点:1 位和5 位。 使得我 们无法控制磺酞氯只取代在1 位。 二: 第二步反应中， 化合物b 的氨基失去了原有的反应活性， 使得烷基化反应变 得非常困难。 所以，我结束了以 这条路线合成化合物c 的工作。 根据b a y e r 公司专家的建议， 希望节基取代胺基毗吟化合物的i 位不要取代 磺酞 基， 认 为1 位的 苯 磺 酞 基 取 代 不 稳定。 那 么b a y e r 所 要 求的 结 构 就 是 化 合 物 。 和9 的 结构， b a y e r 的 专家认为该类 化合物可能是 一 种光 合作用抑制剂， 如 果 南开大学硕十学位论文第一部分 这种假设成为现实，那么该类化合物将成为二十一世纪农药家族中的生力军。 光合作用是高等绿色植物特有的重要的生理生化过程， 是植物获取能量的重 要途径，是植物维持正常生命运动的重要生理活动之一，而动物则不具有此作 用。 从毒性考虑， 这有力地为光合作用除草剂的选择性作用提供了坚实的生理生 化基础， 这类除草剂在杀死杂草保护作物的同时， 对大多数动物尤其是人类几乎 不存在毒害，因此在除草剂的分子设计中， 抑制光合作用的除草剂一直受到极大 关注， 历来为农药学家所重视。随着生物学、 x 一 衍射技术等学科的发展， 光合作 用的机制逐渐为科学家所揭示， 这为以光合作用为靶标的除草剂分子设计提供了 广阔的前景。 大多数抑制光合作用的除草剂是抑制或阻碍光合作用p s 1 1中的电子传递的 药剂。自1 9 5 6 年j . s .c . w e s s e l s 第一次报道抑制光合作用的除草剂 3 3 1 ， 至今己 有近四十年的历史。人们己经证实有许多除草剂是抑制p s 1 1 电子传递的，其中 有苯基或杂环取代服， 氨基甲 酸醋， 苯基酞胺， 均三嗦，1 ,2 ,4 三啧酮， 哒啧酮， 尿1% 吮 i 氰基苯酚以 及近些年来报道颇多的 氰基丙烯酸酷等 3 4 1 。下表所列为具 有 p s 1 1 抑制活性的化合物类型及典型的化合物分子结构。 南开大学硕士学位论文第一部分 表1 - 3 : 具有p s 1 1 抑 制活 性的 化合 物 类型及 典 型的 化合 物分 子结 构: c a t e t o e ye x a m 砂 :。 ” ” - s t r u c t u r e tr i a z i n eat r a z i n e e th n 人n 人 n h p 一 i tr i a z i n o n eme t r i b u z i n t - bu, n h 2 in , n s c h 3 p h e n y l u r e a di u r o nc h 3 c h 3 ur a c i l br o ma c i l t - b u , 、. rv nh br c h 3 b i s c a r b a m a t e i p h e n m e d i p h a m o i i mc ucn h n h coe t th i a z o l enh- t h i a z o l e p h c h (c h 3)n h 丫n cn p - c ic 6 恢c 比n h c o o l 饰c 咬oc 2 h 5 c y a n o a c r y l a t e i-p r p y r i d a z i n e i d e s a c y l p y r i d a t e 南开大学硕士学位论文第一部分 第二节:合成的目 标和思路 我发现以下三个化合物中 1 1 和 1 2( 见表 1 - 2 )的结构主体与 1 0 基本相同， 而且都具有杀虫活性 (n o d a t a ) ( 见下图)，由此可见，如果一类氨基毗吟化 合物的结构主体具有活性，氨基上的取代基对其活性改变不大，甚至可能增强。 s c f c i2 s c i 2 fs c 贬 f 汗“”n n =ch p h c i c i n h - c h 2 毛 c i c f 3 嘴 2 虽 然 化合 物1 0 , 1 1 , 1 2 的 结 构 主 体不 完 全 相同 ， 但 从 化合 物1 1 的 合 成 ” 和 化 合物1 2的合成 3 2 1 可以看出三者有着密切的关系。 s c 匕 f s c 吐 f +b z h .二二二乌一 h 2 s o 4 / p h m e -一-一 - -. 一 一 卜 厂 n , n 吓“n t s h r s ci n =ch p h o 南开大学硕士学位论文第一部分 s c i2 fs c 贬 f f、 n a b h 4 1 m e o h ci一n h - c h 2 . ci泛 ，c . 从化合物1 1 和1 2 的合成我们还能为氨基毗哇的氨基的节基取代找到一条合 适的路线， 那就是先将氨基与苯甲醛形成席夫碱， 然后再将席夫碱的碳氮双键还 原。这就为4 - 氰基一 5 一 氨基毗哇氨基的节基化提供了合适的方法: ， 以 x - 人 - 少 n h cn 一一一-一一一-州卜 c 2 h s o h n = c h / , ; : 飞 多六 丫 f1 k s h a1c 2h 50 h x - 茱卜n 回灯 n 人n = c h h d 一一， . 门 ， r e fl l d c 仁 争 丫 3 一 取代苯氨基一 4 - 氰基一 5 - 吠喃甲 基肢基毗哇化合物的合成与上面的路线和步 骤相同。 n 日cn n 日cn n = c h - 1口 喇日f 划 n h 2 o h c x - 飞 甩掀双又 一一一-一卜 喇 南开大学硕十学位论文第一部分 x 人 日9 .x 人 旧nl 以 -一-一-刁卜 广n h c n n- c h- -1甲1kbh4/c zhso h 由于拨基化合物能够选择地与氨基形成席夫碱类化合物， 这就使得我们能找 到与化合物a 中的氨基单一作用的反应。 经研究， 我发现毗吟a 与苯甲醛的反应 时间短， 而且产率也很高， 形成的席夫碱类化合物为不溶于反应溶剂乙醇的黄色 固体，所以很容易提纯。但是，i 位磺酞基取代的毗q化合物b 的氨基在同样条 件下就不能发生该反应，这也证明上面提到的化合物b中氨基活性差的结论。 通过对化合物1 1 的观察，我发现5 位氨基与苯甲醛形成席夫碱，1 位取代 苯基取代的 毗哇 化合物 也具有农药 活性， 所以 在 化合 物d 的 毗哇1 位上 取 代了 苯 磺酞基，我得到了三个化合物，它们通过了元素分析并经过了 h n mr证实。 / ， z c l- , n 、 2 人十 一” 一 、n- s o , c i 席 夫 碱类 化合 物 经n a b h 4 或k b h 。 还原 就 形 成了 烷 基或 节 基 取 代 氨 基的 产 物，该反应的收率也比 较高，而且易于操作。这就为3 一 取代苯氨基- 4 - 氰基- 5 - 氨 基毗哇a 的氨基的烷基化和节基化提供了一种很好的方法， 而且为化合物。 的合 成提供了一条可靠而且简便的合成路线， 那就是先将氨基毗哇的氨基烷基化或节 基化，然后再在 1 位取代苯磺酸基 (见下图 ): 可1暇h 分等 n . z - 0- n h s 万只 洲 性犷丫 南开大学硕士学位论文第一部分 i 一 取代苯磺酞基一 3 一 取代苯氨基一 4 - 氰基一 5 - 映喃甲基胺基毗畔化合物的合成与 上面的路线和步骤相同。 x - c 0卜阳 n c idls - 叠-z x - ( c 决 -n h , 一 ,c n 斌1吸 叹一 n i n - i n 。 9i 山于b a y e r 公司专家希望节基取代胺基毗哇化合 物的i 位不要取代磺酞基， 认为 结构， i 位的苯磺酞基取代不稳定。 那么b a y e r 所要求的结构就是化合物e和9 的 b a y e r 的专家认为该类化合物可能是一种光合作用抑制剂。 我们看到光合作用抑制剂中t h i a z o l e 类中的n h - t h i a z o l e 的结构 ( 见图1 - 3 ) 与化合物 e 结构比较相似。 (见下图 ) 所以化合物e 很可能是一种抑制光合作 用的除草剂。 干 h 3 p hc h - n h 丫 n 丫 n h c o e t 5一一一人 cn n h- t h i a z o le _ _h phgh2-n冲 cn ivh 毛 x b a y e r 的 专 家 希 望在 化合 物e 的 节 基的甲 基 上 取 代一 个甲 基， 那 么以 上两 个 化合物的结构就更加相似了。由于时间的关系， 我对化合物. 在这方面的结构改 进和化合物h 和i 的合成没有近一步研究， 注: 文中 化合物结构式的 代号只有c 适用于其它章节， 其它代号只适用于前言 部分。 南开大学硕士学位论文第一部分 参考文献 一k n o tt b e r . 1 6 ,2 5 7 ( 1 8 8 3 ) . b e r . 1 7 , 5 4 6 ( 1 8 8 4 ) 2 . e . s k i t a a n d w. s t u m m e r g e r m a n p a t e n t 9 3 0 , 3 2 8 ( 1 9 5 5 ) 3 . j . b u c h i , j . a m m a n , r . l i e b e r h e r r e t a l h e l v . c h i m . a c t a . 3 6 , 7 5 ( 1 9 5 3 ) 4 . h . s t e n z l , u .s . u s 2 , 5 6 2 ,8 3 0 ( 1 9 5 1 ) 5 . r . p f i s t e r a n f . h a fl i e g e r h e l v . c h i m . a c t a . 4 4 ,2 3 4 ( 1 9 6 1 ) . 6 . o . h e r g e n , h . s i e m e r e t a l a r z n e i m i t t e f o r s c h 8 ,4 2 1 ( 1 9 5 8 ) 7 . f .h . c l a r k e j o r g . c h e m . 1 2 7 ,3 2 5 1 ( 1 9 6 2 ) 8 . t h a m p s o n , s w a n a n d n o r m a n , b o t a n . g a z z . 1 0 7 ,4 7 6 ( 1 9 4 6 ) 9 . v o r b r o d t , b u l l . i n t e r . a c a d . p o l o n . s c i , c l a s s e s c i . m a t h . e t n a t 1 0 b , 1 , 1 7 7 ( 1 9 5 1 ) c a 4 6 : 8 7 2 7 ( 1 9 5 2 ) 1 0 . p 人 y t o p a t h o l o g y 3 9 ,7 2 1 ( 1 9 4 9 ) c a 4 4 :4 1 8 3 1 1 . n o r m a n k . s u n d h o l m u s 2 , 5 1 0 , 7 2 4 c a 4 4 : 8 3 7 6 1 2 . u . s . u s 4 , 9 9 9 , 3 6 8 c a i 1 5 : 2 9 3 2 1 2 ) 1 3 . g e t o ff e n . d e 4 , 3 0 5 , 5 0 2 c a 1 2 1 : 2 5 5 7 9 3 y 1 4 . h e i l , ma r k u s e t a l . d e 4 , 4 0 5 , 2 0 7 c a 1 2 4 : 8 8 0 8 u 1 5 . h e i l , ma r k u s e t a l . d e 1 9 , 5 3 2 , 0 6 6 c a 1 2 6 :2 5 1 1 5 5 u 1 6 . u n e m e , h i d e k i e t a l . j p 0 8 , 2 0 8 , 6 2 0 c a 1 2 5 : 3 0 0 9 9 4 g 1 7 . h a m p r e c h t , g e r h a r d e t a l . e p 7 5 9 , 4 2 9 c a 1 2 6 : 2 3 8 3 0 7 a 1 8 . h a tt o n , l e s l i e r o y ; p a rn e l l e d g a r , wi l l i a m b r i t . 2 , 1 2 3 , 4 2 0 c a 1 0 1 :2 3 4 7 0 w 1 9 . l i d ig , ma r k u s e t a l . d e 3 , 6 1 6 , 6 8 1 c a i 0 8 :9 4 5 4 9 j 2 0 . c a m p b e l l , j a m e s b o n i f a c e , j r . e t a l . e p 1 4 1 , 6 0 8 c a 1 0 3 :2 1 5 2 8 0 x 2 1 . h a g e n , h e l m u t e t a l . d e 4 , 0 3 9 , 7 3 3 c ai 1 7 : 1 3 1 1 9 3 x 2 2 . v e r g e , j o h n p . e t a l . g e t . o f f e n 2 , 4 3 1 , 7 7 5 c a 8 3 : 1 0 0 7 9 k 2 3 . v e r g e , j o h n p . e t a l . u s 3 , 9 4 7 , 4 6 7 c a 8 5 : 6 3 0 6 8 d 2 4 . g e h r i n g , r e i n h o l d e t a l . e p 3 0 3 , 1 1 8 c a i 1 1 : 3 9 3 6 2 e 2 5 . g e h r i n g , r e i n h o l d e t a l . e p 3 0 1 , 3 3 8 c a i 1 1 : 3 9 3 6 1 d 2 6 . g e h r i n g , r e i n h o l d e t a l . e p 3 0 1 , 3 3 9 c a i 1 1 : 3 9 3 6 0 c 2 7 . h a m p r e c h t , g e r h a r d e t a l . d e 1 9 , 5 3 0 , 6 0 6 c a1 2 6 : 2 5 1 1 5 4 t 2 8 . o b a t a , t o k i o e t a l . j p 0 5 , 2 3 0 , 0 2 9 c a1 2 0 :4 8 1 3 6 x 2 9 . h u a n g , j a m i n ; m a n n i n g , d a v i d t . u s 5 , 3 2 1 , 0 4 0 c a 1 2 1 : 1 2 7 8 7 6 n 3 0 . j e n s e n - k o rt e e t a l . d e 3 , 6 2 8 , 8 9 2 c a 1 0 9 :6 5 0 9 p 3 1 . g e h r i n g , r e i n h o l d e t a l . e p 3 0 1 , 3 3 8 c a i 1 1 :3 9 3 6 1 d 3 2 . g e h r in g , r e i n h o l d e t a l . e p 3 0 1 , 3 3 9 c a 1 1 : 3 9 3 6 0 c 3 3 . w e s s e l s j . s . c . , v a n d e r v e e n r . b i o c h i m . b i o p h y s . a c t a , 1 9 , 5 4 8 ( 1 9 5 6 ) 3 4 . b u c h e r k . h . p e s t i c . s c i ., 3 , 8 9 ( 1 9 7 2 ) 南开大学硕十学位论文第二部分 第二部分:实 验 部 分 仪器与试剂: 核磁共振仪b r u k e r a c - p 2 0和 j e o x l f x - 9 0 q型， t m s 为内 标 质谱仪v g - z a b - h s型测定 元素分析仪y a n o a c o c o r d e r mt - 3 c h n 自 动元素分析仪 熔点仪表y a n o a c o熔点仪 试验所用试剂除部分取代的苯磺酞氯为进口 试剂外， 其它均为国产试剂。 第一节中间体的 合成 1 . 2 - 佩基 3 , - - 二 甲 硫基丙烯脂的合成: sn a n c c h 2 c n + c s 2 2 k o h n c c h 3 c n n c s n a h 2 o n c n c 卜 sme sme 在 以下， 5 0 0 m l 四口 瓶中 加入乙 睛 2 5 0 m l , 氢氧化钾4 1 g ( 0 . 6 m o l ) ， 冷却至 1 0 滴加丙二 睛 1 9 .8 g ( 0 .3 m o l ) , 混合 物变澄清。 在 化 碳2 2 .8 g ( 0 .3 m o l ) ， 混 合 物 中 产 生 大 量 黄 色 固 体。 滴 毕 ， 2小时，将黄色固体滤出，用无水乙醚洗涤固体二次，抽干 1 0 - 1 5 下滴加二硫 . 在室温下继续反应 将上述固体加入5 0 0 m l四口 瓶中，加入甲 醉 2 0 0 m l ， 水4 0 m l 。 搅拌下， 在1 0 - 1 5 下滴加硫酸二甲 酷1 1 3 .5 g ( 0 .9 m o l ) , 毕， 涤后 升至室温，继续反应过夜。后加水2 0 0 m l , 滴加后不久产生白色固体。滴 使其沉淀完全，抽滤，用水洗 ， 用甲 醇重结晶， 得白 色固 体4 5 . 1 g ， 产率8 8 .3 % , 熔点:8 0 - 8 1 c . 南开大学硕十学位论文第二部分 2 : 3 一 取代苯胺基- 4 - 氛基一 5 - 氮基毗哇( 1 ) 的合成: n 只 了m e c ,h50 h_ “ 只严 nc sme 二 尸n c n h- n , 一 n h n h , x = c l , b r . c h 3 将对 位取代 苯n ( 0 .0 7 5 m o l ) 和 2 - wlm - 3 , 3 - 二甲 硫基丙 烯 睛 1 2 . 8 8 ( 0 .0 7 5 m o l ) 加入2 5 0 m l圆 底烧瓶中， 再加入1 5 0 m l无水乙醇， 将反应混合 物加热回流 1 0小时，然后用冰水浴将反应混合物冷却，滴加入水合肘 ( 8 5 %) 4 .4 g ( 0 .0 7 5 m o l )， 继续加热回流2小时。 然后减压旋去一半溶剂，析出 大 量白色固体，将固体滤出，用少量乙醇洗涤，抽干，用乙醇和水重结晶，得白 色针状晶体 t o 该类化合物的物理及化学数据见表2 - 1和表2 - 2 . 3 : 3 - 住取 代苯 胺勤- 4 - 很 墓5 - 取 代节 叉 羞亚 胺荃 毗哇 ( 2 ) 的 合成: ， x - o 旧们 w一- 了 一一-一j卜 c z h s o h nh cn n 、火 一 n一 n = ch h / /、 、 、 nt 一， ，一 t z 1 1 2 5 m l圆 底烧瓶中 加入化合物( 1 ) 5 m m o l ， 取代苯甲 醛 5 m m o l ， 无水乙 醇 1 5 m l ，并加入少许冰醋酸，加热回流 i小时，反应液有大量固体析出，冷却， 将固体滤出，抽干，用无水乙醉洗涤固体两次，抽干，烘干，得化合物 2 0 化合物 2的物理和化学数据见表 2 - 3 - 2 - 8 . 南开大学硕士学位论文第二部分 4 : 3 - ( 4 一 取代苯胺基) - 4 - 氛基- s - ( 2 - 喃 亚甲 基 亚 胺基) 毗哇 ( 3 ) 的合成: x - a r n h c n x- _ 了 - 一 t , r e f u x n , n 人 ，目o h / 0 c;2 h 5 0 h u n h 2“， 派 1 n h cn n = c h - 口1 化合物 3的实验步骤和化合物 2相同，化合物 3的物理和化学数据见表 2 - 9 , 2 - 1 0 0 第二节:产物的合成 1 : 1 一 取 代 苯 破 醉 基 - 3 - ( 4 - 氛 苯 胺 基- 4 - 佩 墓 - 5 - ( 取 代 爷 叉 基 亚 胺 劫毗哇 ( 4 ) 的合成: c i /r 在2 5 m l 锥形瓶中 加入化合物 2(3 m m o l )， 三乙 胺 0 .5 0 6 8(5 m m o l ) 并加入 1 0 m l d mf ，搅拌使其溶解，室温下滴加取代苯磺酸氯 ( 4 m m o l )的 5 m l d mf 溶液，反应液由黄色澄清变成红色浑浊， 滴毕，室温反应 1 2小时。 南开大学硕十学位论文第二部分 后将反应液与2 0 0 m l水混合， 析出 黄色固体， 将黄色固 体滤出， 抽干， 用水洗 一 次，烘干，然后用丙酮将其溶解收集在一起，过滤除去杂质，旋去丙 酮， 将 黄色固体用石油醚和丙酮重结晶，得黄色固体4 。有关4的物理和化学数据见 表 2 - 1 1 . 2 - 1 2 0 2 : 3 - ( 4 一 取代苯胺基- 4 - 帆基一 5 一 取代节基胺基毗哇 ( 5 ) 的 合成: x 月 - n h n , n n = c h 日 k b 氏1 c , h s o hn , n 外n h h 在5 0 m l 锥形瓶中加入化合物2 ( 2 m m o 1 ) , 硼氢化钾0 .2 1 6 g ( 4 m m o 1 ) ，乙 醇 1 5 m l ，将混合物搅拌加热回流至颜色消失，滴加乙醇使反应液刚好澄清， 趁 热将反应棍合物中的白 色固体滤出，滤液室温静置，析出白 色晶体，滤液变成 紫色， 将白色晶体滤出，用乙醇和水洗两次，烘干，得白 色晶体5 0该类化合 物共有2 1 个，其中有两个没有通过元素分析。有关化合物5 的物理和化学数据 见表 2 - 1 3 一 2 - 1 8 0 3 : 3 - ( 4 - i ( 代 苯 胺基- 4 - 氛 基- 5 - ( z - 映喃甲 基) 胶 基 毗哇 ( 6 ) 的 合成: nh cn 日、11 n 尸 x 一 、 广n 熨声 n n , 沪n = c h 1口1 x - 飞 n 日 uux、 -一 卜 k b h 4 / c z h 5 0 h 化合物 6的实验条件和试验步骤与化合物 5相同。有关化合物 6的物理和化 学数据见表 2 - 1 9 , 2 - 2 0 . 南开大学硕十学位论文第二部分 第三节: 数据和表格 x 旅、 日 nh x = c i ， b r 。 c h 3 表2 - 1 : 化合物1的 物理和化学数据: 编号 x 熔点 状态产率% a p - c l2 3 7 . 5 - 2 3 9 . 5白色晶体2 8 石 b p - b r 2 4 0 - 2 4 2 白色晶体 3 0 . 6 c p - c h , 1 9 0 - 1 9 2 白色晶体 6 9 . 0 表2 - 2 : 化合物1的 h n m r数据: 编号 h n mr数拐 a 5 . 8 6 ( 2 h , s ,n h 2 ) , 7 . 1 7 - 7 .6 4 ( 4 h , q , b e n z e n e - h) ， 7 . 8 0 ( 1 h ,s ,n h) ， 1 0 . 5 9 ( p y r a z o l e n