（有机化学专业论文）取代邻溴苯乙炔的合成及其在取代吲哚啉合成中的应用研究.pdf

表计：_ 墨一张； 答辩委员会主席： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 答辩委员会委员： 论文评审： 论 文评 审： 2 0 1 0 年5 月 浙江工业大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教 育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 储答名：关 日期：浏o i 年f 月芗日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 不保密毗 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 蒙二兰、日期- 酬拜岁月弓。日 导师签名： 日期抛声5 月；币日 邻溴苯乙炔的新方法，并发展了一种以取代邻溴苯乙炔为原料在碘化 亚铜催化下一锅法合成取代吲哚啉的多组分反应。 以取代的邻溴苯乙烯为原料，在室温下以四氯化碳为反应溶剂与 单质溴反应定量地得到加成产物，该加成产物在室温下以无水四氢呋 喃为溶剂与三当量的叔丁醇钾反应，高产率地得到相应的邻溴苯乙 炔。该方法具有原料易得、条件温和、操作简便和产率较高等优点。 以碘化亚铜为催化剂，邻溴苯乙炔、磺酰叠氮和伯胺在室温下发 生三组分反应，所生成的中间体继而加入催化量的碘化亚铜和脯氨酸 及两当量的碳酸钾，加热至6 0 反应两小时后，即得目标产物取代 的吲哚啉。该方法具有适用性好，反应条件温和及分子收敛性好等优 点。 关键词：邻溴苯乙炔，吲哚啉，多组分反应，合成 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 s t u d yo ns y n t h e s i so fs u b s t i t u t e d o b r o m o p h e n y l a c e t y l e n ea n d t h ea p p l l c a t i o ni nt h es y n t h e s i so f s u b s t i t u t e di n d o l i n e a b s t r a c t t h et h e s i sh a sm a d ec o l l e c t i v er e v i e w so nt h e a p p l i c a t i o na n d s y n t h e t i cm e t h o d so fs u b s t i t u t e dd b r o m o p h e n y l a c e t y l e n e s ，a sw e l la st h e a p p l i c a t i o na n ds y n t h e t i cm e t h o d so fi n d o l i n e s ，w h i c hw e r eb a s e do nt h e c o m p r e h e n s i v es t u d yo fr e l a t e dd o m e s t i ca n da b r o a da r t i c l e s an o v e l t w o s t e ps y n t h e s i s o fs u b s t i t u t e d d b r o m o p h e n y l a c e t y l e n e s f r o m d b r o m o s t y r e n e sh a sb e e ns u c c e s s f u l l yd e v e l o p e d c a t a l y z e db yi o d i d e c o p p e r , s u b s t i t u t e di n d o l i n e sc o u l db e a b t a i n e df r o md b r o m o p h e n y l - a c e t y l e n e sp a r t i c i p a t e do n e p o tm u l t m o m p o n e n tr e a c t i o n s u s e da sr a wm a t e r i a l s ，s u b s t i t u t e d d b r o m o s t ) r r e n e st r e a t e dw i t h b r o m i n ec o u l dq u a n t i t i v e l ya f f o r dc o r r e s p o n d i n ga d d i t i o np r o d u c t si n c c hs o l v e n ta tr o o m t e m p e r a t u r e s u b s t i t u t e dd b r o m o p h e n y l a c t e y l e n e sc o u l db ea b t a i n e di nh i g hy i e l d sw h e nt h ea d d i t i o np r o d u c t s w e r et r e a t e dw i t ht h r e ee q u i v a l e n t so f p o t a s s i u mt e r t - b u t o x i d ei nd r y t 唧a tr o o mt e m p e r a t u r e o u rp r o c e d u r eh a ss o m ea d v a n t a g e s ，s u c ha s 6 0 。cu n d e rn 2f o r2h o u rp r o c e d u r eh a ss o m ea d v a n t a g e s ，s u c ha s r e a c t i o ng e n e r a l i t y , m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n , a n dh i g h c o n v e r g e n c y k e yw o r d s ：d b r o m o p h e n y l a c t e y l e n e ，i n d o l i n e ，m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n , s y n t h e s i s 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 目录 1 综述2 ：! 苯乙炔类化合物的性质、应用和合成方法3 啉类化合物的性质、应用和合成方法1 l 选题及研究意义2 0 参考文献：2 1 第三章取代邻溴苯乙炔的合成研究2 6 3 1 引言。2 6 3 2 实验路线及机理2 6 3 3 结果与讨论2 7 3 4 实验部分3 0 3 4 1 试剂与仪器3 0 3 4 2 邻溴苯乙炔的制备3 0 3 4 32 一溴5 甲氧基苯乙炔的制备31 3 4 42 溴5 氯苯乙炔的制备3 2 参考文献：3 3 第四章以取代邻溴苯乙炔为底物一锅法合成吲哚啉类化合物的反应研究3 5 4 1 引言3 5 4 2 合成路线及机理3 6 4 3 结果与讨论。3 8 4 4 实验部分4 2 4 4 1 试剂与仪器4 3 4 4 2 磺酰叠氮的合成4 3 4 4 3 吲哚啉合成4 3 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 参考文献：4 9 第五章结论与展望5 l 5 1 结论一5 1 5 2 展望51 附录化合物图谱表征5 2 致谢7 1 硕士期间发表的论文7 2 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 第一章前言 乙炔是一类重要的电子化工原料和有机合成中间体，邻溴苯乙炔则在 生物制药上都有广泛的应用。虽然合成苯乙炔的方法很多，但关于邻 制备方法的报道却不多，寻找方便高效适合大规模生产的合成方法始 化工工作者的目标。通过大量查阅国内外文献资料和实验探索，我们 便捷高效并适合工业生产制备取代邻溴苯乙炔的新方法。 化合物是许多生物活性化合物和天然产物中常见的结构砌块，吲哚啉 常在一些重要的生物活性中间体和复杂药效团出现，吲哚啉化合物及 有潜在的生物活性，因此在有机合成和药物合成中受到了广泛地关 吲哚啉类化合物在精细化工和染料化工中也有着广泛的应用。许多 有效合成吲哚啉及其衍生物的方法被报道出来，我们通过广泛查阅国内外文献资 料的基础上，结合自己的实验实践，发展了一种以碘化亚铜催化邻溴苯乙炔参与 的多组分一锅法合成吲哚啉的新方法。 本论文共分五章，第二章为文献综述，叙述了邻溴苯乙炔和吲哚啉类化合物 的用途及合成方法。第三章为取代邻溴苯乙炔的合成研究，阐述了以邻溴苯乙烯 为原料制备取代邻溴苯乙炔的合成新方法，并对反应的条件进行了最优化。第四 章为一锅法合成吲哚啉类化合物的多组分反应研究，重点阐述了以邻溴苯乙炔为 底物一锅法合成吲哚啉类化合物的新方法，并提出了反应机理和最优化条件。第 五章为结论与展望，对论文工作进行了总结和展望。 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 第二章文献综述 弟一早义陬琢途 及取代苯乙炔是一类重要的电子化工原料和有机合成中间体。苯乙炔 物合成、昆虫信息素合成、电极材料、化学发光材料和液晶新材料等 都显示出其卓越的反应特性，因而受到了广泛的重视。例如，3 ，4 一 乙炔是一种天然药物的合成前体【1 l ；含氟取代基的各种取代苯乙炔是 材料中间体【2 】；各类取代苯乙炔还能制备良好的化学发光材料3 1 。 邻溴苯乙炔在精细化工和生物制药上都有广泛的应用。例如邻溴苯乙炔通过 几步反应成环得到邻三一苯乙炔及其衍生物l 】，并且是作为一类新的大环配体邻 位苯炔大环的合成前体1 6 j 。由于在邻溴苯乙炔分子中有碳碳三键和溴原子，所以 它同时具有端炔和芳卤的化学性质。如邻溴苯乙炔中的炔基可以发生亲核加成反 应，锡氢化反应，硼氢化反应，以及偶合反应等。邻溴苯乙炔中的溴除了可以发 生典型的偶合反应外，还可以与炔基一起发生成环反应以及多组分反应。 合成邻溴苯乙炔的常见方法主要有：( 1 ) 以邻溴碘苯为底物，通过钯催化下 与三甲基硅基乙炔的s o n o g a s h i r a 偶联反应得到产物。( 2 ) 以邻溴苯乙酮为底物， 通过微波促进下与五氯化磷和吡啶作用得到产物。( 3 ) 以邻溴苄醇为底物，采用 一锅法用二氧化锰为氧化剂发生氧化反应制得醛再与b e s t m a n n - o h i r a 试剂作用 得到产物。但上述方法都有试剂不易得催化剂昂贵或操作复杂等不足，发展原料 易得、操作简便、产率较高、适合工业生产的合成取代邻溴苯乙炔的新方法始终 是化学工作者的研究目标。同时，鉴于邻溴苯乙炔在有机合成中的广泛运用，开 发以邻溴苯乙炔为原料的新反应也是本论文研究选题立意的出发点和归结点。 2 1 d 假= c f 3 ) r e - er 焉c u r 2 a 正= s ，r = d 8 0 2 b 正= s e ，r = d 8 0 2 c 正= s ，r = o m e ) 4 9 2 d 正= s ，r = c f 3 ) 4 7 s c h e m e2 2 1 3 a 正= s ，r = 功8 4 3 b 饵= s e , r = h ) 6 2 3 c 正= s ，r = o m e ) 5 8 3 d = s ，r = c f 3 ) 6 0 r 其次，邻溴苯乙炔在生物制药上也得到了广泛的应用。例如：美国学者 r a n 1 a n ar e d d ym v 等人利用邻溴苯乙炔合成( z ) 一苯乙烯基一2 一乙酰氧苯基硫 化物：具有潜在的抑制与肿瘤生成有关的环氧合酶一2 形成的能力引。反应式如 s c h e m e2 2 2 。 x x r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( 1 ) 2 h y d r o x y t h i o p h e o n l ，n a o h ，m e o h ，r e f l u x2 4l l ； ( 2 ) a c 2 0 , p y r i d i n e c h 2 c 1 2 , 6hx = 2 - f ；2 - b r , 4 - b r , e ta l s c h e m e2 - - 2 2 3 丫o 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 再次，邻溴苯乙炔在有机合成中也得到了广泛的应用。例如：它和醇的加成 ：2 0 0 8 年u m a s i s hj a n a 等报道了邻溴苯乙炔和苯甲基醇在f e c l 3 催化剂硝基 作溶剂下发生加成反应得到取代的芳基酮【9 】。在路易斯酸催化下，苯甲基醇 质子脱去一份子水后生成碳正离子一稳定的苄基碳正离子和芳基炔烃发生 加成生成烯正离子，该烯基正离子和水加成即可得到产物，这是一种类似于 多米诺骨牌效应的原子经济型合成酮的方法。但该反应也有产率不高的缺 反应式如s c h e m e2 2 3 。 + p h f e c l 3 ( 1 0 - 1 5 m o l - ) n i t r o m e t h a n e op h 3 9 s c h e m ez - z - 3 再如邻溴苯乙炔和不饱和羰基化合物的加成反应：在络合物r u 3 ( c o ) 1 2 和 氯代一二( 三苯基膦) 亚胺 p p n c 1 试剂催化体系下邻溴苯乙炔的三键可以和不 饱和羰基化合物发生不饱和键的加成反应，形成碳碳键增长的炔烃产物，而在碘 化锂试剂中，则发生的是邻溴苯乙炔上炔基的加成反应，得到的是共轭不饱和羧 酸酯产物1 们。反应式如s c h e m e2 - 2 4 。 + 分c 0 2 e t 二娜6 0 。c , o ) 7 8 n m p 。1 1 ， l i l 。d m f 6 0 1 2h c 0 2 e t 【p p n l c i ：b i s ( t r i p h e n y l p h o s p h i n e ) i m i n i u mc h l o r i d e n m p ：n m e t h y l p y r r o l i d i n o n e s c h e m e2 - 2 4 邻溴苯乙炔的锡氢化反应：法国a b d a l l a hh a m z e 课题组运用二价钯络合物 催化使具有邻位取代的端位炔烃如邻溴苯乙炔发生锡氢化反应，可以得到区域专 一性的q 一异构乙烯基锡烷类衍生物，此专一性产物可以进一步和不同的卤代芳 烃发生s t i l l e 偶联反应生成二芳基乙烯【l l l 。反应式如s c h e m e2 - 2 5 。 4 p d p ( t - b u ) 3 2 c s f 。_ 一 ，6 0 8 莲h r b ( d a n ) h c i a q t h f - - - - - - - - - - i 9 9 b ( o h ) 2 o l i g ( p h e n y l e n e - v i n y l e n e ) s b ( d a n ) 厶 口 被 联 s c h e m e2 - 2 - 6 邻溴苯乙炔和异腈的反应：在稀土金属烷基络合物催化下，如半三明治式结 构的稀土金属硅烷基络合物，可以有效催化环己基异腈类化合物单插入到邻溴苯 乙炔的端基炔位生成( z ) 1 氮杂1 ，3 一烯炔类化合物1 1 3 】，而不会发生苯乙炔的 二聚或者是异腈的双插入到邻溴苯乙炔的反应，并且在稀土金属烷基络合物催化 效果方面以铱稀土金属络合物催化效果最好，但是钪络合物却无此催化活性。反 应式如s c h e m e2 2 7 。 5 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 l a ：l n = y ；r - = 腿n = 2 r = c y c l o h e x y l ；r = o - b r o m o p h e n y l h hr 剖n”n r 9 4 s c h e m e2 - 2 7 和脂肪族叔胺的反应：在溴化亚铜作催化剂，溴代丁二酰亚胺作自由基引发 剂和乙腈作溶剂时，加热到8 0 c 反应6 小时可以使脂肪族叔胺和邻溴苯乙炔反 应通过c - h 活化( 氮上的甲基和端位炔上的氢活化形成碳碳键) 发生偶联得到 邻溴炔丙基胺。反应式如s c h e m e2 - 2 8 。 + s c h e m e2 - 2 - 8 邻溴苯乙炔苯环上的溴和有机锌试剂的反应：西班牙学者g e o r g m a n o l i k a k e s 等在研究有机锌试剂和芳基卤在质子酸条件下发生钯催化偶联反应 时发现【1 5 l ：多官能团芳基取代、杂环芳基取代、苄基取代的锌试剂可以和含有 活泼质子官能团的羟基或胺基等不饱和芳基卤化合物在醋酸钯和二苯基膦配体 体系催化下不需要保护基便可发生偶联反应。有意思的是，无论是芳基还是脂 肪有机锌试剂都能与邻溴苯乙炔发生偶联反应，反应式如s c h e m e2 - 2 9 。 r r = h7 4 r2 = c o z | e t , 7 0 r 1 ) 2 r = h ：c 0 2 e t p d ( o a c h ( 1m o l ) l 3 ( 2 m o l ) t m ，2 5 ，ih 占蠡孑 l 3 ：r 1 = c y ，r 2 = r s = o m e t h f ，2 5 ，1 h 7 7 s c h e m e2 - 2 - 9 6 g z | 铀 墨此吣 p - a b s a ：p _ 锄咖i d o b t m z e 赴鹤l l l f o n y la z i d e s c h e m e2 2 1 0 参与多组分反应( m c r ) ：在碘化亚铜作催化剂、三乙胺碱和二氯甲烷作溶 剂体系下邻溴苯乙炔，磺酰叠氮和氯化铵可以发生三组分反应，一锅法合成磺酰 亚胺化合物f 1 7 】。反应式如s c h e m e2 - 2 11 。 r 1 h+t s n 3+n h 3 h c i c u l ，e t 3 n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ c h 2 c 1 2 ，2 5 。c ，1h r i 八、t s i n h 2 8 0 s c h e m e2 2 1 l 邻溴苯乙炔参与的成环反应：以邻溴苯乙炔为原料先和l ，4 二碘2 ，5 二 溴苯偶联，然后邻位上的溴和三甲基硅乙炔反应再氢化成炔，新的炔化合物再和 镁格氏试剂反应后加入二甲基二氯硅烷环合生成具有荧光性质的二环硅炔1 1 8 j 。 反应式如s c h e m e2 - 2 1 2 。 7 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 b rb rb r m c m g b r ( 2 0c q )m e q s i c l 2 - 舾 r e f l u x , 1 2h 6 0 ，1 2h 三三一r i m s p d ( p p h 3 ) 4 ，c t d i - p r 2 n h ，t o l u e n e 刀 s t h e m e2 - 2 - 1 2 可以看到，由于在邻溴苯乙炔分子苯环骨架上有碳碳三键和溴原子官能团并 且相邻，所以它在端炔的亲核加成反应、锡氢化反应、硼氢化反应和偶合反应以 及芳卤中的溴的偶合反应等有机合成反应方面得到了广泛的运用，更有意义的是 这种邻位效应使炔基可以和溴一起发生成环反应以及多组分反应。因此研究制 备和运用邻溴苯乙炔具有广泛的意义。 文献报道的取代的苯乙炔制备方法有不少，这些方法大体上是先制得苯乙烯 基卤中间体，然后再发生消除反应得到取代苯乙炔，或者是卤代苯和炔烃偶联、 脱保护氢化得到取代苯乙炔，以及一些特殊的方法。 传统的制备取代苯乙炔类化合物的方法大体上有以下几种【1 9 】： ( 1 ) 以取代苯甲醛为原料的合成方法：以取代苯甲醛为原料和w i t t i g 试剂反应 生成卜溴一2 一( 取代苯甲基) 一乙烯中间体，然后在氢氧化钾和醇体系中加热回 流发生消除反应得到取代苯乙炔1 2 0 】。反应式如s c h e m e2 - 2 1 3 。 8 出 竺j | 器 急枷 磷反应生 热回流发 醇为原料 和卤代苯反应生成2 一甲基一3 一炔一4 一取代苯基一2 一丁醇中间体，然后在p d c l 2 、p h 3 p 、 c u i 等催化剂催化下反应得到取代苯乙炔【2 2 】。反应式如s c h e m e2 - 2 1 5 。 p m 了- p h a p ，p d 0 2 , c u i s c h e m e2 2 一1 5 ( 4 ) 芳环上引入乙炔基的合成方法：利用三甲基氯硅烷将乙炔中的一个氢保护， 再与取代碘苯反应，然后去保护基得到取代苯乙炔口3 1 。反应式如s c h e m e2 - 2 1 6 。 9 1 一s i m e 3 r t r 2 n a o h ，c h 3 0 h r 1 = r 2 = c f 3 ；r 1 - c t 3 ，r 2 = c h 3 r 1 = r 2 = c h 3 , r 1 _ c h 3 r 2 = c f 3 s c h e m e2 2 - 1 6 ( 5 ) 吲哚衍生物与取代苯甲酰卤反应的合成方法：吲哚衍生物和取代苯甲酰卤 9 r = o - f ；m - f ；p - f o - c f 3 ；m c f 3 ；p - c r 3 s c h e m ez z l 墨 近几年，制备邻溴苯乙炔的方法在传统的取代苯乙炔的制备方法基础上有所 发展，且有新的方法出现。合成邻溴苯乙炔的常见方法主要有三种：( 1 ) 以邻溴 碘苯为底物，通过钯催化下与三甲基硅基乙炔的s o n o g a s h i r a 偶联反应得到产物。 ( 2 ) 以邻溴苯乙酮为底物，通过微波促进下与五氯化磷和吡啶作用得到产物。( 3 ) 以邻溴苄醇为底物，采用一锅法用二氧化锰为氧化剂发生氧化反应制得醛再与 b e s t m a n n - o h i r a 试剂作用得到产物。具体方法如下： ( 1 ) 以邻溴碘苯为底物，通过钯催化下与三甲基硅基乙炔的s o n o g a s h i r a 偶联 反应得到产物【2 6 1 。反应式如s c h e m e2 - 2 1 9 。 三三j 一t m s p d c l 2 ( p p h 3 ) - 2 k 2 c 0 3 c u i , e t 3 n t h f m e o h 8 8 s c h e m e2 2 1 9 ( 2 ) 以邻溴苯乙酮为反应底物，通过微波促进下与五氯化磷和吡啶作用得到产 物f 2 7 】。反应式如s c h e m e2 - 2 2 0 。 i o 应制得醛 从以上制备方法中可以看出：以邻溴碘苯为底物和三甲基硅基乙炔的 s o n o g a s h i r a 偶联反应以及以邻溴苯乙酮为底物和五氯化磷的反应制备邻溴苯乙 炔都是在传统的制备取代的苯基乙炔的方法上发展和改进的，同样有传统方法的 操作较复杂、试剂昂贵、制备也并不高效的缺陷。而以邻溴苄醇为底物，先被二 氧化锰氧化得到醛，再投入b e s t m a r m - o h i r a 试剂反应得到邻溴苯乙炔，虽然反 应采用了一锅法的优点，且反应可以在室温下反应，产率较高，但是 b e s t m a n n - o h i r a 试剂不易制得、价格昂贵，不适合邻溴苯乙炔规模化的生产运用。 因此寻找反应条件温和、成本低廉、产率高、污染小以及适合规模化生产的新的 制备邻溴苯乙炔的方法显得尤为重要。 2 3 吲哚啉类化合物的性质、应用和合成方法 吲哚啉化合物是许多生物活性化合物和天然产物共有的结构基础，在大量的 生物活性化合物上吲哚啉化合物是重要的中间体到复杂的药效团，这些化合物以 及它们的类似物具有潜在的生物活性，因此在合成目标化合物上具有强大的吸引 力，另外，吲哚啉类化合物在精细化工上的运用也很广泛，例如在染料方面，它 是重要的中间体化合物。 例如，具有微生物活性的c c 一1 0 6 5 ，它是具有吲哚啉结构的稠杂环化合物。 c c 一1 0 6 5 是1 9 7 8 年由美国u p j o h n 公司的m a r t i n , d g 等人从一株链霉菌新种 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 s t r e p t o m y c e sz e l e n s i s 的发酵液中首先发现并分离出来的一种新的抗生素， c c 1 0 6 5 是一种细胞毒素很强的物质，在体外比放线菌素d 、长春新碱、美登素 等要强许多倍1 2 9 1 。它对几种实验肿瘤，如p 3 8 8 白血病、l 1 2 1 0 白血病、b 1 6 黑 瘤、c d 8 f l 乳房癌、结肠癌、卵巢癌、胰癌、肺小细胞癌、肺腺癌、成神经细胞 癌、黑瘤等以及小鼠体内各种肿瘤表现出高度的活性【3 0 1 ，经鉴定，( + ) 一c c 一1 0 6 5 抗癌抗菌素的细胞毒素活性大约是经典药物的1 0 3 倍【3 1 1 。其结构式如下： h 2 n o f i g u r e2 - 3 - 1 又如我国科学家在2 0 世纪7 0 年代中期发现的具有双吲哚啉类结构的化合物 靛玉红，是一种对多种肿瘤有明显抑制作用，并对慢性粒细胞白血病的疗效与白 消安相当，且具有临床疗效可靠，毒副作用小，对骨髓无明显抑制作用等特点的 抗肿瘤药物口2 1 。结构如图： s t r u c t u r eo fi n d i r u b i n h f i g u r e2 - 3 - 2 在染料方面的运用，如1 ，3 ，3 一三甲基一2 一亚甲基吲哚啉是生产阳离子染料的 极为重要的中间体3 3 1 ，利用它制备的阳离子染料在染料索引上注册的有十几个 品种。又如在受到一定波长光的照射下，发生特定化学反应，使产物结构发生改 变从而导致其吸收光谱发生明显的变化：而在另一波长光或热的作用下，又能恢 复到原来结构形式的一种可逆变化的含有吲哚啉环结构的光致色变染料一丙烯酰 氧基吲哚啉螺萘并嗯嗪染料1 3 4 1 。 合成吲哚啉类化合物的方法得到大量的发展和广泛的报道，这些方法大体上 1 2 ( 3 ) 自由 这些方法 相应的吲 等运用三 甲基硅烷- 三氟乙酸( t e s t f a ) 还原5 ，6 - - - 甲氧基2 甲基3 2 - ( 4 苯基1 哌嗪) 乙基堋i 哚时发现，在t e s t f a 还原下可以立体专一性的得到经过临床检验的抗 精神病作用剂顺一5 ，6 - 二甲氧基一2 一甲基3 - 【2 ( 4 一苯基1 哌嗪) 乙基伸i 哚啉，而且 还原产率较高，达到8 0 3 5 1 。反应式如s c h e m e2 3 2 。 x h 3 c o h 3 c o e t 3 s i h c f 3 c 0 2 h x i h c i s - 5 , 6 d i m e t h o x y - 2 m e t h y l - 3 2 - ( 4 p h e n y l - l p i p e r a z i n y l ) e t h y l i n d o l i n e s c h e m e2 3 - 2 英国学者g i l c h r i s tt l 和g r a h a mk 在2 0 0p s i 压下运用铑三氧化二铝催 化剂、乙醇比乙酸为1 0 ：1 配比体系中可以有效催化氢化一系列的n 叔丁氧羰 基吲哚得相应的吲哚啉 3 6 1 。反应式如s c h e m e2 3 3 。 1 3 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 r r r 2 r l r 2 ( 1 ) h 2 ( 2 0 0p 函) ，r h - a 1 2 t h ，e t o h - a c o h s c h e m e2 - 3 - 3 在手性铑催化剂催化下，n - 苯磺酰基3 取代的吲哚在手性铑试剂的催化下 可以被高效地还原成n 苯磺酰基3 取代的吲哚啉。利用此种方法，日本学者 r y o i c h ik u w a n o 等利用铑络合物、手性二苯基膦二茂铁和碳酸铯制得手性铑催化 剂，合成了一系列不同的c 3 位具有手性的活性吲哚啉化合物【3 刀。反应式如 s c h e m e2 3 4 。 rr + h 2 c h i r a lr hc a t a l y s t t s t s 9 5 - 9 8 s c h e i n e2 - 3 - 4 ( 2 ) 离子型分子内成环反应。以n 烯丙基2 取代苯胺类化合物为原料，先 和有机锂试剂发生成环反应，然后再和亲电试剂反应得到吲哚啉。反应式如 s c h e m e2 3 5 。 q o 兰 、 r e + - - - - - - r e s c h e m ez - j - 5 1 9 9 6 年，d a w e iz h a n g 等运用丁基锂使2 - 溴4 - 甲氧基- n ，n 二烯丙基苯胺在 7 8 到室温下反应发生锂化成环得到n - 烯丙基一3 一( 甲基锂) - 5 - 甲氧基吲哚啉 中间体，然后和氘代水反应使锂氘代化后计算产物产率，产率达到了8 6 。运用 对称性取代的n ，n - _ - - 烯丙基苯胺官能团的内在优势在于：c s p 2 n 键的构象对称 性使得分子内的锂化成环得以实现并且烯丙基容易被n 一脱烯丙基试剂脱去，以 及中间体锂化物可以和许多亲电试剂反应，因而可以有效制备一系列的3 取代吲 哚啉化合物和吲哚化合物网。反应式如s c h e m e2 3 6 。 1 4 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 q ：夕旦 b r 厂 d 2 0 - - 卜 8 6 m d e + - - - - - i - m e s c h e m e2 3 - 6 运用n ，n 一二烯丙基苯胺及衍生物作反应底物和不同的亲电试剂反应制得相 应的吲哚啉的例子有不少。比如：日本学者j u n k on a k a o 等人运用三烷基锰酸盐 引发n ，n 一二烯丙基2 碘一苯胺环化然后再和不同的亲电试剂反应制得对应的吲 哚啉化合物f 3 9 】。他们利用三叔丁基锰酸锂加入到n , n 二烯丙基2 碘苯胺化合物 中反应3 0 分钟得到锰化物中间体，中间体和不同亲电试剂如烯丙基溴、乙酰氯、 苯甲酰氯等反应得到c 3 不同取代的吲哚啉产物，产率中等到好，如果在反应在 氩气保护下反应，在催化反应过程中必须加入1 0 的氧气，可以使反应的产率更 高。反应式如s c h e m e2 3 7 。 厂一n - b u 3 m n l i b r a ：广舭b p 揪1 5 1 c ：呱0 0 a5 1 s c h e m e2 3 - 7 m a s a n o b uu c h i y a m a 等在研究中发现，锂化三甲基锌试剂可以使n ，n - 二烯丙 基2 一碘一苯胺发生卤素金属交换再进一步发生分子内的碳锌阳离子化后在酸质 子下反应得到n 烯丙基3 一甲基吲哚啉4 0 1 。反应式如s c h e m e2 - 3 8 。 、r ，_一派吖 n正一一；f q b u c e ，1 一b 1 、r 一一一 | 嘶 l 乃彩| l 基苯胺制备 邻位而在间 到同一的吲 后可以脱去 有机锂试剂 反应生成6 取代2 ( n ，n 一二烯丙基胺) 苯基锂，再发生成环反应得到3 ，4 二取 代的吲哚啉化合物，产率和邻位的相当。反应式如s c h e m e2 3 9 。 f l n ，、夕 m t b e ，6 h ( 2 ) h 2 0 ( 1 ) 3 n - b u l i m t b e , 1 1h ( 2 ) h 扣 夕 q ：夕旦良：，、夕 6 旦段f 三 q r 旦& 一6 n 夕旦一v 。以r 。 s c h e m e2 3 - 9 ( 3 ) 自由基分子内成环反应。自由基环合反应的关键是在n - 苯基烯丙胺的 苯环邻位上产生一个自由基离子，再发生自由基的加成反应得到吲哚啉，或者是 n 苯基烯丙胺的n 1 3 位产生一个自由基，然后发生自由基取代反应成环得到吲 哚啉。反应式如s c h e m e2 - 3 1 0 。 1 6 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 q n 允一 r r s c h e m e2 3 1 0 一q ￥一 2 0 0 3 年法国学者c o r i n n el e r o i 和他的同事在运用烷氧基胺引发剂引发对称 性的1 ，6 一二烯类化合物自由基环化成环后，探索运用烷氧基胺引发剂在杂环化合 物的合成领域，尤其是在吲哚啉类化合物的自由基环化合成方面的运用 4 2 1 。他 们发现，n 一( 2 一羰基) 烯丙基4 取代苯胺在反应温度8 0 - 1 2 0 c 下，在烷氧基胺 引发剂的引发下可以发生分子内的自由基环化反应得到吲哚啉衍生物，产率在 3 0 7 0 。反应式如s c h e m e2 3 1 l 。 i b uo r 1 酽9 一 反应机理如s c h e m e2 - 3 1 2 ： ，y 致吼 i b u 8 0 - - 1 2 0 s c h e m e2 3 1 1 t b uo 政。，丫故 t b u r 3 x y = h ；x y = 0 s c h e m e2 - 3 1 2 r 1 酽正独n 罗 3 m 彳0 r l ( 4 ) 金属催化分子内成环反应。n 邻位取代苯基烯丙胺类化合物在金属络 合物催化剂如钯络合物催化剂或者锆络合物催化剂等催化下发生分子内的成环 反应得到吲哚啉。反应式如s c h e m e2 3 1 3 。 1 7 妒筵0 形 n r q 麓一 默 n r 浙江工业大学2 0 1 0 届硕士学位论文 、 r x v 伊 ri s c h e m e2 - 3 - 1 3 19 9 4 年，j e f f r e yht i d w e l la n ds t e p h e nlb u c h w a l d 报道了一种区域选择性合 成多取代吲哚和吲哚啉化合物的方法【4 ”。反应的关键是n 烯丙基2 溴苯胺和锆 试剂反应生成锆中间体，然后再发生分子内的碳碳双键插入反应生成三环吲哚啉 锆中间体，该中间体可以和碘单质发生开环反应生成二碘吲哚啉，而二碘吲哚啉 能够被转化为多种多样的吲哚和吲哚啉化合物，如色胺，血清素，色氨酸和药效 团c c 1 0 6 5 等及其类似物川】。反应式如s c h e m e2 - 3 1 4 。 q k r r = b n r = a l l y l 1 2 ，c h 2 0 2 o q 1 2 2 h c h 3 ) c l 2 t - b u l i , t h f - 7 8 t 0r t r = b n 1 r r ：b n r r = a l l y l 菱：赫l 6 5 - 7 0 o v e r a l ly i e l d 1 、“1 j 1 + 、 r ：b nr r = a l l y l s c h e m e2 - 3 - 1 4 香港大学d a n y a n g 课题组报道的钯( i i ) 一催化剂催化对映选择性氧化串联 环合反应h ”，该法可在温和条件下一步生成两个或多个化学键女n c - n 键和c c 键 的形成从而生成吲哚啉化合物。相对于成熟的运用手性零价钯络合物催化不对称 串联环合反应而言，二价钯络合物催化的不对称氧化串联环合反应却很少引起关 注，尽管二价钯络合物催化的反应可以形成c x 键从而生成杂环分子化合物，并 且大部分化合物是潜在的药物的核心结构和具有生物活性的天然产物的核心结 构。反应式如s c h e m e2 - 3 15 。 p d ( o a c ) 2 ( 1 0i 1 ) w r i d i n c ( 4 0 脚l ) t o l u e n e , o g a r m ) ，5 0 0 c y s c h e m e2 - 3 一1 5 1 8 q 鲨 峄玖鼹 x 浙江工业大学2 0 10 届硕士学位论文 h e g e d u s 和他的同事曾利用等量的- - 7 , 腈二氯化钯络合物催化剂在碳酸钠 碱和四氢呋喃溶剂体系下加热回流n 烯丙酰基2 一烯丙基苯胺得到双键异构化 的同分异构吲哚啉产物【4 6 l 。而d a ny a n g 课题组则选择二价钯络合物嘧啶催化体 系催化n 烯丙酰基2 烯丙基苯胺极其取代物串联式环化反应得到专一性的吲 哚啉产物，并且比较了不同配体下二价钯络合物的催化活性和对映体的e e 值。反 应式如s c h e m e2 3 16 。 p d c k m e c n ) 2 ( 1e q u i v ) n a 2 c 0 3 ( 1e q u i v ) - i l ，r e f l u x oo + rj掺煽54 s c h e m e2 3 1 6 ( 5 ) 其它方法如：a l b e r tp a d w a 等运用2 取代胺基呋喃在加热的条件下发生 分子内的d i e l s a l d e r 反应生成吲哚啉和四氢喹啉类化合物1 4 7 1 。反应机理是：n 烯基一2 一取代胺基呋喃先发生【4 + 2 】环加成反应生成中间体，该中间体很快发生n 原子参与的开环反应，电子重新分配，质子发生交换，得到环己基二烯醇中间体， 再脱去一分子水后得到吲哚啉产物。反应式如s c h e m e2 - 3 1 7 。 rr 2 一 一 t r n - h 2 0 、 t - b u 0 2 c i f = ll n d o l i n e s i f2t e t r a h y d r o q u i n o l i n e s s c h e m e2 - 3 1 7 美国学者k e v i ng l i u 等最近报道了运用苯肼和醛一锅法合成多步化学反应 得到高取代的吲哚啉的方法【4 引。他们提出合成方法的关键要求是溶剂体系在连 续的反应中对所有物质都是相溶的。笔者选用乙酸作溶剂，因为乙酸配合温和还 1 9 d 化作 吲哚 用纯 反应 取代 s c h e m e2 3 - 1 8 可见，吲哚啉类化合物大致可以通过还原和离子型、自由基型或金属参与成 环等方法制得，每一类方法都有其优点也有其弊端。便捷有效合成吲哚啉类化合 物仍然是具有挑战性和创新性的工作。 2 4 论文选题及研究意义 经过大量查阅国内外文献资料和科学性可行性探究，我们确定了以合成取代 的邻溴苯乙炔为研究起点，以开发应用邻溴苯乙炔为原料的新反应为途径，最终 发展有效合成取代吲哚啉化合物的研究题目。 通过比较各种合成邻溴苯乙炔的文献报道方法，我们选择了一条以廉价的邻 溴苯乙烯为起始原料的合成路线，该合成路线不仅应该是有效的并且最好是可以 适合规模化生产的合成方法。这不仅可以为合成取代苯乙炔提供理论方法和实验 室制法，同时可以为产品的工业化提供有效途径，这使得我们的科学研究更富有 实际应用价值。 通过比较和考量吲哚啉类化合物的合成方法，我们试图找到一条高效并具有 普遍适应性的合成方法。通过文献查阅和路线设计，在前人工作和本实验室已取 得的工作基础上，一锅法合成吲哚啉类化合物是可能的也是富有挑战性的科学研 究，如果试验取得成功，可以为合成吲哚啉类化合物提供有效便捷的制备方法。 s p e c t r o s c o p i cp r o p e r t i e s o fb i s ( p h e n y l