（有机化学专业论文）蔗糖衍生物的合成研究.pdf

蔗糖衍生物的合成研究 摘要 通过使用催化剂4 一二甲氨基毗啶( d m a p ) ，采用了两种方法合成了6 ，1 ， 6 一三氧三苯甲基一2 ，3 ，4 ，3 ，4 f - 五乙酰基蔗糖( ，i 砌s p a ) ，优化了反应条件， 提高了全保护产物的收率。以d m f 为溶剂，在催化剂的作用下减少了反应时间， 降低了反应温度，减少了副反应。采用吡啶为溶剂，适当提高反应温度，在催化 剂的作用下大大减少了反应时间，使产率达到8 5 6 。 用两条路线合成了2 ，3 ，6 ，3 ，4 - 五氧一乙酰基蔗糖( 6 一p a s ) ，并以高效液 相色谱( h p l c ) 监测反应，选择了一条较佳的合成路线，即脱三苯甲基与乙酰 基迁移分为两步进行。以水代替有机溶剂进行乙酰基迁移反应，实现了2 ，3 ，4 ， 3 ，4 一五氧一乙酰基蔗糖( 4 - p a s ) 到2 ，3 ，6 ，3 ，4 i 五氧一乙酰基蔗糖( 6 - p a s ) 的1 0 0 转化。以水代替有机溶剂实现了经济、环保和提高转化率的目的。考察 了各种因素对乙酰基迁移反应的影响，优化了反应条件。改善了产品的处理方法， 提高了产物的纯度。， 采用- - t e e 更安全、更环保的氯化试剂固体光气代替氯化亚砜和光气进行氯 化反应，选择了合适的引发剂。以d m f 为引发剂，形成w i l s m e i e r 氯化试剂， 考察了d m f 的用量和投料比对反应的影响，选择了最佳的反应条件。以单晶结 构对产品进行了结构表征。 参照已有糖番的合成思想和冠醚的合成方法进行了以蔗糖为糖基、苯环为芳 基的 2 + 2 1 一g p 的合成设计。摸索了部分反应条件对成醚反应和环化反应的影响， 对实验操作进行了改进，考察了蔗糖结构和离子模板。通过对该糖番合成的探索， 了解了糖番与冠醚合成的不同之处，并对下一步实验进行了设计。 关键词：三氯蔗糖；d m a p ；乙酰基迁移；n 一甲基吗啉；固体光气；糖番；合成 蔗糖衍生物的合成研究 a b s t r a c t 6 ，1 ，6 一t r i o t r i t y l s u e r o s ep e n t a - a c e t a t e ( t r i s p a lw a ss y n t h e s i z e di nt w o m e t h o d s c a t a l y z e db y 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( d m a p ) t h er e a c t i o n c o n d i t i o n sw e r er e v i e w e da n dt h ey i e l dw a si m p r o v e d t h er e a c t i o nt i m ea n dr e a c t i o n t e m p e r a t u r ew e r ed e c r e a s e da n dt h ey i e l dw a si m p r o v e di nt h es o l v e n to fd m f c a t a l y z e db yd m a p i nt h es o l v e n to f p y r i d i n ec a t a l y z e db yd m a pa n di n c r e a s e dt h e t e m p e r a t u r et or e d u c et h er e a c t i o nt i m ea n dt h ey i e l dw a s8 5 6 ab e t t e rr o u t ew a sc h o s e nf r o mt w ob yh p l c a n dt h eo p t i m a lr e a c t i o n c o n d i t i o no fd e 订i t y l a t i o nw a sd e t e r m i n e d i nt h es t e po fa c e t y lm i g r a t i o n ，o r g a n i c s o l v e n tw a si n s t e a d e db yw a t e rt op r e p a r e2 , 3 ，6 ，3 。，4 - p e n t a - o - a c e t y ls u c r o s e ( 6 - p a s ) f r o m2 , 3 ，4 ，3 ，4 一p e n t a - o a c e t y ls u c r o s e ( 4 - p a s ) t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so fa c e t y l m i g r a t i o nw e r er e v i e w e d ，a n dt h ey i e l dw a si n c r e a s e d i m p r o v i n gt h em e t h o do f d e a l i n gw i t ht h ep r o d u c ta n dg o tp u r e rp r o d u c t as a f e ra n de n v i r o n m e n t - f r i e n d l yc h l o r i n a t i o na g e n tw a su s e dt oi n s t e a do f s o c l 2a n dp h o s g e n e a d o p t e dd m fa ss o l i c i t a t i o nt op r e p a r a t i o nv i l s m e i e rr e a g e n t t h em a t e r i a lr a t i ow a sr e v i e w e da n do p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e d t h es t r u c t u r ew a sc h a r a c t e r e db yx d i f f r a c t i o n t h em e t h o do fs y n t h e s i z i n go f 2 + 2 】一g pw a sd e s i g n e da c c o r d i n gt ot h ei d e ao f s y n t h e s i z i n go fg l y c o p h a n ea n dt h em e t h o do fs y n t h e s i z i n go fc r o w ne t h e r s o m e r e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r er e v i e w e da n dt h eo p e r a t i o no f t h ee x p e r i m e n tw a si m p r o v e d t h ei n f e c t i o no ft h es t r u c t u r eo fs u c r o s ea n dt h er a d i u so fm e t a li o n r e a l i z e ds o m e d i f f e r e n c e so fs y n t h e s i so fg l y c o p h a n ea n dc r o w ne t h e r , a c c o r d i n gt ot h i sa ni m p r o v e d d e s i g nw a sd e s i g n e df o rt h en e x ts t e p k e y w o r d ：s u c r a l o s e ；d m a p ；a c e t y lm i g r a t i o n ；n - m e t h y l m o r p h o l i n e ；t r i p h o s g e n e ； g l y c o p h a n e ；s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌太学或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者懿卅诗廖签字吼洲年 6 一o h 4 一o h i o h 2 一 o h 3 一，3 - , 4 一o h 。6 - 位羟基与其它伯羟基一样具有较强的反应活性，但它的存在 对于三氯蔗糖分子维持其高甜度是绝对重要的，任何形式的取代都将影响其甜 度。因此，在氯化处理之前，必须对蔗糖6 一位羟基进行保护，反应后再将保护基 团脱掉还原为羟基。三氯蔗糖由蔗糖制备的关键问题是如何向蔗糖分子中的4 一， 1 一和6 1 - 位上引入氯原子进行脱氧氯化，同时保持其他位置的羟基不变。三氯蔗糖 的制各中所要取代的3 个羟基中的2 个为化学反应活性较高的伯羟基1 - 和6 - 位，1 个为反应活性次之的仲羟基( 4 一位) ，另一个反应活性较高的伯羟基6 一位不允许 2 蔗糖衍生物合成研究 参加反应。 1 1 1 基团转移法( 全保护法) 基团转移法首先由f a i r c l o u 曲等嗍提出，其基本过程是- ，采用大位阻的基团如 三苯基氯甲烷与蔗糖反应生成6 ，1 ，6 一三氧一三苯甲基蔗糖衍生物；此衍生物在一定 的条件下进行酰化处理使分子中的五个羟基乙酰化获得的6 ，1 ，6 一三氧三苯甲基 一2 ，3 ，4 ，3 ，4 ，一五乙酸酯蔗糖衍生物在一定的条件下脱三苯甲基，然后蔗糖五乙酸酯 进行乙酰基转移处理，使4 啦乙酰基迁移到6 位得到2 ，3 ，6 ，3 ，4 一蔗搪五乙酸酯，最 后进行氯化处理得蔗糖氯化衍生物，通过脱乙酰基得到三氯蔗糖。该方法是最早 的合成方法，反应过程如下： s u a r o s et r i s p a4 一p a s 6 一p a st o s p at g s a 图1 - 2 基团转移法合成路线 1 1 2 酶一化学法 以葡萄糖为原料【 1 】：首先利用芽孢杆菌属的菌株在3 0 c t 发酵葡萄糖，生 成葡萄糖一6 乙酯，然后采用甲醇抽提及硅胶柱层析分离相结合的方法提纯葡萄糖 一6 - 乙酯，然后葡萄糖6 乙酯与蔗糖的混合物，在由枯草杆菌产生的b 果糖基转移 酶的作用下，生成蔗糖一6 一乙酯，用层析分离的方法提纯蔗糖一6 一乙酯。将蔗糖一6 一 乙酯与l s i m i e 试剂反应，得到三氯蔗糖一6 一乙酯，脱去乙酰基后，即得三氯蔗糖。 3 蔗糖衍生物合成研究 图1 3 葡萄糖法合成路线 以棉子糖为原料1 2 。1 4 】：路线2 棉子糖在三苯基氧磷的存在下，用氯化亚砜氯 化生成四氯化棉籽糖，于3 0 。c ，在a 半乳糖苷酶的作用下水解生成三氯蔗糖。 j 移叼黟移 h 0 c i t g s 图1 - 4 棉子糖法合成路线、 1 1 3 单酯合成法 1 9 8 2 年r a k h a n & i cs m u f t i 1 5 】提出使用化学手段将6 一位羟基屏蔽起来， 再选择性氯化4 ，1 ，6 - 位羟基的方法，单酯合成法的关键是合成重要的反应中间 体蔗糖一6 一酯，然后进行选择性地氯代。单酯合成法的原理是：以蔗糖为原料，用 化学方法，使蔗糖6 位上的羟基生成单酯，即蔗糖一6 一酯，再用合适的氯化试剂进 行选择性地氯化，生成4 ，1 1 ，6 - 三氯4 ，1 ，6 - 三脱氧半乳糖基一蔗糖- 6 - 酯，最 后脱去乙酯基，经结晶提纯得三氯蔗糖。其合成步骤如1 5 ： h o o h h 4 h 0 0 h 尬。h h o 蔗糖衍生物合成研究 i 。g s 图1 5 单酯法合成路线 以葡萄糖为原料的酶化学法和单酯法都是先生成蔗糖一6 一乙酰酯，难以采用结 晶的方法分离纯化；氯化的选择性较差，氯化产物也存在分离问题；以棉籽糖为 原料的酶化学法中酶对于t c r 的水解速度很低，常受到半乳糖的抑制【“，实现产 业化难度大。基团迁移法一开始就将多个羟基保护起来，使氯化反应历程与限度 趋于定向，也可获得单一产物，不需要特殊的分离技术，总收率也较高，可达 3 6 t 1 7 1 。 1 2 基团迁移法的理论基础 蔗糖分子中各羟基的相对活性可大体排列为：6 - o h 6 o h 4 o h 1 1 - o h 2 一o h 3 一o h ，3 - o h , 4 - o h 1 8 】，在不同反应中羟基的反应活性还会因为其他因素 而改变如空间阻碍作用，有些羟基在与较大基团作用时会因位阻作用而失去应有 的活性。例如，在活性排序中4 位仲羟基虽比1 。伯羟基活泼，但在酯化反应中各 羟基反应的活泼次序是：6 - o h ，6 0 1 - i 1 o h 2 o h ，但是在与像三苯基氯甲烷这 样大的取代基团反应时，却是1 一位的伯羟基优先活化。通过对氯代产物分离和鉴 定，可知蔗糖分子立体选择性反应的反应活性顺序是： 6 - o i - i 6 o h 4 一o h i - 一0 1 - 1 4 - 一o h , 1 - o h 。因此，充分考虑到这些特性，在反应路 线的设计中选择某些必要的方法，保护蔗糖分子中某些特定位置上的羟基，而让 活性较小的羟基参加反应，最后在不同的反应条件下将受保护位置上的基团分别 除去，从而达到预期目的。制备三氯蔗糖的首要步骤是，保护较活泼的6 一位羟基， 并活化不活泼的4 位羟基。f a i r c l o u g hp h 等【8 1 于1 9 7 5 年提出的先使蔗糖与三苯氯 甲烷反应，再酯化，并利用4 一位的乙酰基可以迁移到6 一位的这一蔗糖衍生物特性， 用以上多步保护的方法得到。整个反应过程包括： ( 1 ) 利用空间位阻效应，选用大的取代基团先保护蔗糖分子中6 一、1 - 和6 。三 个伯羟基，再把其余5 个仲羟基进行乙酰化生成乙酸酯。 ( 2 ) 脱去3 个伯羟基上的三苯甲基，得到蔗糖五乙酸酯。 蔗糖衍生物台成研究 ( 3 ) 在催化剂的作用下，使4 位的乙酰基迁移到6 一位上，将需要氯化的三个羟 基裸露出来，而其他位置的羟基则全部用乙酰基保护起来。 将4 一，1 - 和6 1 - 三个位置的羟基全部氯化。 ( 5 ) 脱去乙酰基，得到终产品三氯蔗糖。 1 2 1 羟基的全保护 醇羟基的保护应用广泛，特别是在甾体、糖类和甘油酯化学中。虽然很大数 量的各种保护基都在使用，最常用的可归纳为三类：醚类、缩醛类( 或缩酮类) 和 酯类【1 9 】。对醇类保护基的选择日趋成熟，在某些情况下为满足特殊需要还专门设 计了一些基团。当评价每个保护基时应着重考虑3 个因素：引入方便、在所需反 应条件下稳定、易于除去。当同一分子中有几个羟基时，三苯基氯甲烷、叔丁基 二甲硅醚氯化物和二异丙基硅的氯化物可优先与伯羟基反应，可达到选择性部分 保护的目的，其中三苯甲基广泛地应用于糖、核苷和甘油酯化学中用来保护伯羟 基。用三苯基氯甲烷与蔗糖反应，由于三苯甲基体积较大而产生空间位阻，只能 取代6 一、1 - 和6 一三个伯羟基上的氢原子，生成6 ，1 ，6 - 三苯甲基蔗糖醚。而比n 位 相对活泼的4 位仲羟基因三苯甲基的分子基团过大，难以被活化而不参加反应。 三苯甲基醚通常由多元醇与近计算量的三苯基氯甲烷在吡啶溶液中室温或高于 室温反应来制各。研究表明，如用二甲基甲酰胺代替吡啶，并使用叔胺往n - 甲基 吗琳) 或聚合胺( 如2 一聚乙烯吡啶) 作为酸清除剂i 捌，可在较低成本的基础上进行反 应。三苯甲基醚可溶于多种非极性有机溶剂中，它对碱和其他亲核试剂稳定，但 在酸性介质中不稳定。形成乙酸酯或其他酯类是最常用的保护羟基的方法，经常 是将乙酸酐在吡啶溶液中( 或其他三级胺中) 进行乙酰化，或在n a o a c ，k o a c 或酸 ( 如z n c l 2 ，h c l 和h 2 s 0 4 等) 的催化下进行反应。6 ，1 ，6 - 三氧- 三苯甲基蔗糖醚与 乙酸酐反应，使其余5 个仲羟基全部乙酰化而生成6 ，1 ，6 - 三氧一三苯基甲基- 2 ，3 ， 4 ，3 。，4 - 五乙酰蔗糖酯( t m s p a ) ，该反应较易进行，反应混合物在甲醇或水中都可 以析出出全保护产物t r i s p a ，反应的关键是控制反应温度、时间以避免副反应、 使反应完全。 蔗糖衍生物合成研究 0 t r 图1 - 6 蔗糖羟基的全保护 1 2 2 伯羟基的脱保护 醚键是相当稳定的，但强无机酸与其具有未共用电子对的氧原子形成佯盐， 使醚分子的c o r 变弱，因此在酸性试剂的作用下醚键会断裂【2 1 1 。使醚键断裂的 最有效试剂为浓氢卤酸，浓氢碘酸的作用最强，在常温下就可使醚键断裂而生成 碘化烷与醇。但在过量氢碘酸存在下。所生成的醇进一步反应生成碘代烷。醚键 的断裂，一般是在含碳原子较少的烷基处断裂，但由于叔正碳离子较稳定且容易 _ 生成，故醚键在- - c h r ? _ 川。出也处断裂。下列试剂常用来除去三苯甲基保护基： 8 0 乙酸回流温度，h c i c h c l 3 ； i ：i h b r ( 计算量) 乙酸在0 c 。 + p h 3 c o h 图1 7 脱三苯甲基的反应式 ， 但糖苷键在酸性条件下，温度越高，时间越长，越容易断裂。采用t u l l yw 等人提出的方法，在0 c 、冰醋酸和浓盐酸的作用下，脱去三苯甲基还原成 2 ，3 ，4 ，3 ，4 五乙酸蔗糖酯( 4 - p a s ) ，中和后加入甲醇得到三苯基甲醇，为降低成本， 三苯基甲醇可用于制备三苯基氯甲烷以达到循环利用的目的。 1 2 3 乙酰基迁移 1 9 8 2 年，m i c h a er j e n n e r 2 3 1 等提出用弱酸在惰性溶剂中将禾h 峪进行异构化， 4 位的乙酰基转移至6 位，得到较纯净的2 ，3 ，6 ，3 。，4 - 五乙酸蔗糖酯( 6 - p a s ) ，理论得 率为7 5 。弱酸最好选用羧酸，尤其是诸如乙酸之类的脂肪族羧酸。为了缩短反 应时间，必须升高反应温度，试验表明适宜温度为8 0 1 5 0 c ，最佳温度1 0 0 - 1 3 0 ，反应2 4 小时。选用的惰性溶剂的沸点应为1 0 0 1 4 0 。c ，且可溶解蔗糖五乙酸 酯，如甲基异丁基酮的沸点为1 1 7 。c 。高温条件下羧酸生成游离时可促进迁移反 应，其反应机制如图1 8 所示。 7 蔗糖衍生物合成研究 4 _ p a s 6 - p a s 图1 8 酸催化乙酰基迁移的反应式 但酸法迁移会引起降解和副反应，如进一步生成3 ，4 ，6 ，3 ，4 - 蔗糖五乙酸酯。 1 9 8 7 年w i l l i a mt u h y l 2 3 l 等人发现在碱性条件下也可同样进行这个迁移反应，其得 率可达n 8 5 以上，可选择的有叔丁基胺、三乙胺、四氢化吡咯、n ，n 一二丙基胺 和2 一异丙基胺等。反应温度3 0 6 0 。c ，反应时间取决于温度和所用胺试剂，在 2 5 1 0 d 时间变动。惰性溶剂要求能溶解4 一p a s ，并可部分溶解6 p a s 并能较早将 之结晶析出，使反应进行完全，例如甲苯、2 。甲基戊酮和乙酸乙酯。其反应机制 可能是胺夺去6 o h 上的h ，然后4 ，6 位发生内酯反应，其反应机制推测如图1 9 所 示 型 o h 图1 9 碱催化乙酰基迁移的反应式 1 2 4 对4 - ，1 ，6 位的羟基进行氯化 醇羟基可以被多种氯代试剂氯化，如盐酸氯化锌、亚硫酰氯、三氯化磷等。 从反应机理看，均按双分子核取代反应历程进行，被取代的三个羟基中6 一和1 一 位碳原予是伯碳原子，可自由旋转，不存在构型转化现象，而4 一位上的手性碳构 型发生“瓦尔登“翻转，使原来的葡萄糖构型转换为半乳糖型，如图1 1 0 所示： 蔗糖衍生物合成研究 刚：一o = s 等一警蒂告虬 一c 简= c 文s o z 粤n a + 三+ 一一眨三 蔗糖衍生物合成研究 三芳基膦结合树脂，反应完成后则容易将未反应物和副产物氧化膦过滤除去。在 选择氯化方法，仅从产率及试剂的廉价易得的角度出发，选取用v i l s m e i e r 试剂， 而三苯基膦氧化物与氯化亚砜亦是很好的选择。 1 2 5 脱除乙酰基 该反应是典型的酯交换反应，通常需在酸或碱的催化下进行，常用的催化剂 有硫酸、对甲苯磺酸、醇钠、氢氧化钠( 钾) 等。碱性条件下反应较完全，碱催化 脱酰基的机理如图1 ，1 2 所示f 2 6 1 ： t d sp ：a t g s + c h 3 c o o c h 3 图1 1 2 脱乙酰基的反应式 2 糖类羟基的氯化 由于具有亲核性、手性、生物活性及良好的降解性，糖类及其衍生物在聚合 物方面的应用引起人们的极大兴趣。此外，由于糖类的来源广、易得、价格低等 因素，使得相应的产品可以大量生产。在参与聚合之前，首先要在糖类的结构上 引入其他基团以区别羟基进行聚合反应，其中卤代，特别是氯代成为主要的手段 之一。氯代的衍生物不仅仅用于聚合，在其他方面也有广泛的用途，例如：将活 性基团氯原子转换为叠氮基、氨基、醚等基团，扩大了糖类物质的应用范围。在 探索糖类物氯化的过程中，人们选择了多种氯化试剂。 常在中性条件下使用的氯化试剂为p p h 3 c c l 4 2 7 , 2 8 】和卤代烯胺类【2 9 1 。 。h 2 盒o h 0 4 x = f ，c i ，b r ，i x 图2 - - 1 卤代烯胺类卤化试剂取代羟基 c c h 为氯化试剂，以三苯基膦为催化剂，吡啶为溶剂，反应条件温和，但副 产物三苯基氧膦不易分离；j e n n e r 及其合作者【矧改用聚合型三苯基膦为催化剂， 反应完成后聚合型三苯基氧膦可以方便地除去。f a i r c l o u g h l 8 l 在氯化五乙酰蔗糖酯 的过程中采用了磺酰氯为氯化试剂；1 9 8 2 年，j e n n e r 2 3 对方法进行了改进，该反 1 0 蔗糖衍生物合成研究 应体系中会形成难以分离的吡啶氯代产物。c h i t t e n d e n 等【3 0 】以s o c i z - - a c o h 为氯 化试剂氯化葡萄糖衍生物，发现在此条件下容易脱除对酸敏感的保护基团。亚硫 酰氯和d m f 在反应中合成v f l s m e i e r 试剂【”l 对蔗糖酯进行氯化可以得到很好的氯 化效果：h o m e r 及其合作者t 6 j 口a 硫酰氯作氯代试剂三甲基苄基氯化铵作催化剂， 氯化蔗糖衍生物，产物的收率达到8 5 。h u n g 等【3 2 l 用n - b u l i - c i p o ( o p h ) 2 氯化 葡萄糖衍生物，可以得到很高的收并且不会脱除对酸敏感的保护基团。 n b u l i ， c 1 p o ( o p h ) z 咀t h f ) 毁o ( o p h ) ： 图2 2 n - b u l i - c 1 p o ( o p h ) 2 氯化葡萄糖衍生物 p e r o m o 3 3 】采用b c l 3 制备甲基葡萄糖的衍生物，在使用过程中，该氯化试剂 具有强烈的催泪效果，使用不方便。 i r 戏r o 0 m eu 图2 - - 3b c l 3 为氯化试剂氯化葡萄糖衍生物 此外，p c i 5 1 3 4 1 ，草酰氯【3 1 】和光气p 1 1 与d m f 形成v i l s m e i e r 试剂进行蔗糖衍生 物的氯化。2 0 0 0 年，r o b e r t 3 5 1 以固体光气氯化葡萄糖的衍生物，产物的收率为 7 0 一8 7 。 c l 图2 4 固体光气为氯化试剂氯化羟基 目前工业上大量使用的氯化试剂为光气、氯化亚砜及固体光气。光气 ( p h o s g e n e ) 分子式为c o c l 2 亦称为碳酰氯，是一种非常重要的基础化工原料， 虽然光气具有较高的反应活性，但它是一种剧毒气体，在使用和运输和贮存过程 中存在极大的危险性，需要采用多种严格的安全措施，稍有不慎就会引起灾难性 事故发生。氯化亚砜( 分子式s o c l 2 ) 是一种低能耗化工产品，状态为淡黄色或 蔗糖衍生物合成研究 白色有刺激性的发烟透明液体，在使用过程中存在某些不便。固体光气化学名为 双( - - 氯甲基) 碳酸二甲酯( c 0 ( o c 0 3 h ) ，英文名为t r i p h o s g e n e ( b t c ) ；室温下为 固体，熔、沸点高，挥发性低，毒性低( 在工业上仅把它当作一般毒性物质处理) ， 即使在沸点也很少分解，因此在存储、运输及使用过程中及为安全：在参与反应 过程中，i m o l b t ( ：相当于3 m o l 光气的作用。b t c 在医药、农药、有机化工和高 分子材料等方面可完全取代剧毒、不易运输储存的光气或双光气。从安全、环保 和经济方面的考虑，以b t c 代替光气、双光气和氯化亚砜具有很好的前景。 3 糖番 糖番( g l y c o p h a n e s ，简称g p s ) 是新一代合成的超分子主体试剂，最早的糖 番出现在1 9 8 6 年由w i l c o x 报道1 3 6 1 ， 6 o 图3 - 1 最早见报道的糖番 刚开始，研究者对它的定义也是很含糊的，研究者把它称为手性的水溶性的 环番，并没有把它当作一种新的主体化合物来看待，1 9 8 8 年w i l c o x 报道p t 他们 所合成的另一组类似的化合物时，才将它定名为g l y c o p h a n e s ，在近2 0 年的时间 内，研究者所合成的糖番是极其有限的【3 8 】，由于合成它具有较高的难度，所以它 并没有得到广泛的应用，就已经合成的糖番，国外的研究者对它们的性质和结构 做了比较多的工作，但是与冠醚、环糊精及杯芳烃相比，这些研究还相差甚远。 糖番是一类由含糖和芳基分子组成的新型合成主体分子，由于糖基的存在， 它同时具有天然环糊精c d s 的手性环境、亲酯性空腔、良好的水溶性，芳香基团 的存在赋予了它类似于合成环番c p s 的n 电子作用特性，这就改善了糖番的亲酯 性，提高了对有机分子识别的选择性，而且芳基的相互重叠使得整个化合物更为 稳定。改变糖番上的糖基和芳基，可以得到结构不同的糖番，通过对糖番中糖基 1 2 蔗糖衍生物合成研究 或芳基的合理修饰，可合成一系列对生物分子具有识别作用的新型手性模型化合 物。目前文献所报道成功合成的糖番只有9 个【3 9 - - 4 4 1 。 一 改变糖番上的糖基和芳基，可以得到结构不同的糖番：通过对糖番中糖基或 芳基的合理修饰，也可合成一系列对生物分子具有识别作用的新型手性模型化合 物。例如：糖番 2 + 2 一g p s ( 如图3 - 1 ) 对于2 ，4 一二硝基苯氨基乙酸衍生物的外消 旋混合物水溶液显示出很好的手性识别能力【4 2 】。 h 图3 2 糖番【2 + 2 】g p s 此外，有研究【4 5 l 表明，当环糊精做受体在和不同的对硝基苯糖苷结合时，从 分子角度并没有发现不同糖苷和环糊精络合物稳定性和选择性的不同，但在使用 糖番作为受体时却发现了稳定性有相当大的差别，也就是说糖番对各种对硝基糖 苷能选择性的识别。糖番可以用于水溶液中寡糖与凝集素和抗体问的络合作用， 糖脂糖脂间的识别，糖一糖识别的理论研究，并可以开发其在生物，医药，催 化等领域的应用【4 似8 1 。 蔗糖衍生物合成研究 实验部分 实验试剂与设备 蔗糖a r ( 上海化学试剂公司) ；4 一二甲氨基吡啶( d m a p ) a r ( 湖南海利高 新化工股份有限公司) ；三苯氯甲烷a r ( 金坛市爱德医药原料化工厂) ；吡啶a r ( 上海试剂一厂) ；n 一甲基吗啉c p ( 上海化学试剂公司) ；n ，n 二甲基甲酰胺 c p ( 上海化学试剂公司) ；乙酸酐a r ( 红塔第二化工厂) ；乙酸钾c p ( 上海试 剂一厂) ：硅胶g f k 4c p ( 青岛市市北区海化干燥剂厂) ；甲苯c p ( 上海化学 试剂公司) ；- - - 7 胺c p ( 上海试剂三厂) ；二氯甲烷a r( 宜兴市红塔第 二化工厂) ；氯仿a r ( 浙江三鹰化学试剂有限公司) ；氯化亚砜a r ( 上海顺 强生物科技有限公司) ；固体光气a r ( 海宁中联化学有限公司) ；i , i ，2 - 三氯乙 烷a r ( 国药集团化学试剂有限公司) ：四氢呋喃a r ( 上海焱晨化工实业有限 公司) ；冰乙酸a r ( 上海振华化工厂) ；浓盐酸a r ( 上海振华化工综合经销公 司) ；乙醚a r ( 宜兴市红塔第- - - 化i f ) ：树脂( o m ) d 2 9 6 型( 南开大学化工 厂1 ；甲基异丁基酮a r ( 上海化学试剂有限公司) ；叔丁基胺c p ( 上海化学试 剂有限公司) ；碳酸氢钠a r ( 上海振华化工厂) ；甲醇钠c p ( 上海化学试剂有 限公司) ：乙酸乙酯a r ( 上海化学试剂有限公司) ；树脂( h 十) d 7 2 型( 南 开大学合成树脂厂) ；正丁醇a r ( 中国医药集团上海化学试剂公司) ；间苯二 酚a r ( 国药集团化学试剂有限公司) ；其他所用试剂均为化学纯。 精密增力电动搅拌器j j 一1 型( 常州国华电器有限公司) ；旋转蒸发仪 r e 一8 5 z 型( 巩义市英峪予华仪器厂) ：循环水泵s h z - d ( h ) 型( 巩义市英峪予华 仪器厂) ：电热恒温水浴锅h _ h s 2 型指针式( 上海电子光学技术研究所沪粤科 学仪器厂) ；傅里叶红外光谱仪f r s - 4 0 型( 美国b i o r a d 公司) ；显微熔点仪 ( x - 4 a 北京福凯仪器有限公司) ；高效液相色谱仪( l c 一1 0 a t v ) 配紫外可见检测器 ( p r o m i n e n c es p d 2 0 a 2 m wu v 二v i s 日本岛津公司) ；示差折光检测器 ( w a t e r s 2 4 1 0 型美国w a t e r s 公司) ；圆盘旋光仪( w x g 4 0 1 上海浦东物理光学仪 器厂) 。 1 4 蔗糖衍生物合成研究 1 t r i s p a 的合成 1 1 实验部分 蔗糖的三苯甲基和乙酰化 ， 方法1 以吡啶为溶剂1 7 1 9 蔗糖和o 5 9d m a p 在7 0 - 7 5 。c 溶于8 0 m l 吡啶后 降温到6 0 c ，在1 5 h 内分5 6 批加入5 0 9 三苯氯甲烷。加完后升温到7 5 c ，保 温反应2 o h ，减压蒸出6 0 m l 吡啶。反应体系降到室温，缓慢加入5 0 m l 乙酸酐， 反应体系在5 0 反应1 5 h 。反应混合物在搅拌下倒入冰水中析出白色固体，过滤， 滤饼水洗除去吡啶，干燥得7 2 4 9 白色粉末状固体，收率8 5 6 ( 纯度7 5 7 ) ， 以甲醇丙酮( v ：v = 8 0 ：2 0 ) 重结晶得6 ，1 ，6 一三氧一三苯甲基2 ，3 ，4 ，3 ，4 一 五乙酰基蔗糖( t r i s p a ) 无色柱状晶体。 方法2 以d m f 为溶剂在5 0 c 将5 0 9 蔗糖和6 0 9n 一甲基吗啉加入1 0 0 m l n ， n 一二甲基甲酰胺和1 5 9d m a p ，在1 o h 内分5 - 6 次加入1 4 1 8 9 三苯氯甲烷，加 热3 o h 。再加入4 2 7 9n a h c 0 3 ，在5 0 加热持续1 h 真空于燥除去溶剂得糖浆 状物质，然后溶解于9 6 6 m l 乙酸酐中，加入1 5 6 9 乙酸钾，在1 0 5 3 1 ：1 热3 0 h 。 冷却后，加入甲醇( 4 0 0 r a l ) ，晶体完全析出，抽滤，干燥，得1 8 3 2 9 白色固体。 将该固体溶于3 0 0 m l 二氯甲烷，水洗，将滤液浓缩，以甲醇丙酮( v ：v = 8 0 ：2 0 ) 重 结晶得1 5 1 6 9 白色白色粉末状固体，收率8 1 o 。 1 _ 2 结果与讨论 1 2 1 催化剂4 二甲氨基吡啶( d m a p ) d m a p 结构上供电子的二甲氨基与母环( 吡啶环) 的共振能强烈激活环上氮 原子进行亲核取代。d m a p 对烷基化、醚化、酯化特别是酰化具有显著的催化作 用。d m a p 最早是作为酰化催化剂使用，其酰化机理为【4 9 】： 蔗糖衍生物合成研究 n ( c h a ) 2 a 岛0 n ( c h 3 ) 2 c h a c o + a c o ! q 奠，a c o h +c h z c o o r c h 。c o 2r。_ h 图2 - 1 d m a p 的酰化机理 后来随着研究的深入，发现d m a p 也可以显著地催化高位阻的醇进行醚化和 酯化反应。醇与三苯甲基氯化物的醚化反应，以d m a p 为催化剂时，收率可提高 2 0 - 3 0 卯1 ，我们认为其可能的催化机理为： p h 3 c + c 1 一q kh c l + + p h 3 c o r 司 h 图2 2d m a p 可能的醚化机理 文科1 刁用吡啶作介质制备t r i s p a 反应时，反应的速度较慢，三苯甲基化反应 在6 5 时需1 2 h 1 8 h ；反应温度太高，副反应增多，反应温度太低，则反应很难 进行：乙酰化反应需1 6 1 8 h 。加入催化剂d m a p ，并适当提高三苯甲基化和乙酰 化的反应温度可以加快反应进程，提高产物的收率。在三苯甲基化反应中，三苯 基氯甲烷和蔗糖的反应几乎以1 ：3 的摩尔比按计算量进行，提高三苯基氯甲烷的 量对反应的影响不大，但需要较长的反应时问以确保反应进行地比较彻底。d m a p 蔗糖衍生物合成研究 可以加速大位阻的三苯氯甲烷与羟基较快的成醚反应；三苯甲基化反应使蔗糖的 结构上引入大位阻的三苯甲基阻碍乙酰化的反应，由于d m a p 可以显著地催化高 位阻的醇进行反应，因此比文献中的乙酰化反应时间大大缩短了。以d m f 为溶剂 制备t r i s p a ，反应体系中加入催化剂d m a p ，与文献【2 1 】相比可以减少三苯甲基化 的反应时间和降低乙酰化的反应温度。反应时间的减少与反应温度的降低减少了 糖的降解与焦化，简化了处理方法，相应提高了反应的收率。 1 2 2 溶剂的选择 以吡啶和d m f 为溶剂的两种全保护的方法相比，用d m f 更经济，但反应时间 较长、处理复杂，最主要的是收率偏低；用吡啶做溶剂可以回收8 0 以上的溶剂、 反应时间短，收率高约5 。因此选择用吡啶做溶剂的保护方法。 表2 1 以吡啶和d m f 为溶剂的两种全保护的方法相比 1 2 3 反应温度的选择 从反应现象和t l c 监测的结果可知，反应温度为主要的影响因素。 表2 2 温度对反应的影响 蔗糖衍生物合成研究 6 0红色4 5。6 0 5 0 黄色 6 06 0 一深红 色 红色一 黑色 黄色一 黑色 1 0土黄色8 4 0 1 0土黄色8 6 2 三苯甲基化反应的温度过高，反应生成的h a 不能及时被吸收，导致蔗糖的 分解严重。在毗啶的回流温度，溶解过程中就出现颜色变化现象，即有蔗糖发生 了焦化现象，加入第2 批三苯基氯甲烷之后，反应体系就完全变为黑色。9 0 反 应时，溶解过程中也会有颜色变化现象，三苯基氯甲烷加完后反应体系为深红色， 三苯甲基化反应结束后体系为黑色。低于7 5 时，反应体系在溶解过程中无颜色 变化，加入三苯基氯甲烷后，反应体系由无色变为黄色，并随三苯氯甲烷的加入， 颜色逐渐加深，但不会变为黑色。降低反应温度可以减少副反应的发生，但当反 应温度低于5 0 。c 时，反应时间相对较长。 文献【1 7 1 报道的乙酰化反应在室温反应，但室温反应时间长。我们采用温度递 增的方法考察反应温度对乙酰化的影响。表2 2 显示，反应温度低，反应时间长。 当反应体系的温度低于4 5 时，体系中会出现大量固体，使反应处于非均相反应 状态，延长了反应时间。 综合考虑产物的色泽、纯度与收率，选择三苯甲基化与乙酰化的反应温度分 别为7 5 和5 0 。 1 2 4 产物的处理方法 处理方法一：反应完成后，反应体系降至室温，在搅拌状态下加入甲醇析出 白色固体。1 7 1 畦# 糖制得的产品需要2 0 0 m l 甲醇以使产物完全析出，过滤，干燥。 处理方法二：反应完成后，反应体系降至室温，在搅拌状态下倒入冰水中， 析出白色固体，水洗，干燥。 方法一可以除去部分三苯甲醇和色素，提高产品的纯度，但耗费甲醇的量比 较大，回收纯化困难；方法二处理后，反应体系中不溶于水的其他组分( 主要为 三苯甲醇) 无法除去，产品略呈黄色。h p l c 结果显示，两种方法处理后，产品 中都含有三苯甲醇，但三苯甲醇不影响下一步的反应。从经济、环保方面考虑， 蔗糖衍生物合成研究 采用第二种处理方法。 1 2 5 产物的检测和鉴定 1 熔点：2 3 4 2 3 5 ( 3 c 献值【5 1 ：2 3 4 。2 3 6 2 ) 2 旋光度( c2 4 5 ，h c c l 3 ) ：+ 6 8 6 。( 文献值1 5 1 】：+ 6 8 9 。) 3 红外光谱谱图( 瓜) 和核磁共振氢谱谱图( 1 h n m r ) 的数据分析如下表 表2 3 ：t r i s p a 的瓜和1 h n m r 的数据分析 i r ，o c m 11 h n m r ，6 1 9 7 ( s ，1 5 h ，c o c h 3 ) ，3 2 6 - 3 2 7 ( d ，j = 1 7 5 4 4 0 ) c ：o ) 1 6 6 0 ( 1 ) c = - c ) ， 4 1 h z ，4 i - 1 ，h 一6 ，h 一6 t 1 ，3 5 3 ( s ，2 h ， 1 6 5 2 ( 0 c = c ) ， 1 2 4 2 1 ( 1 ) c - o - c ) ，h 一1 - ) ，4 7 4 4 8 2 ( m ，2 h ，h 4 ，h - 5 t ) ， 1 2 2 1 7 ( v c - o - c ) ，1 0 8 0 8 ( u c o c ) ， 5 0 5 5 3 4 ( m ，2 h ，h 一3 ，h 一4 ) ，7 1 9 7 4 7 ( m ， 7 6 5 8 ( 6p h h ) ，7 0 4 - 3 ( 6p h h ) 4 5 h ，a 卜m 4 高压液相色谱( h p l c ) 的检测( 见谱图i ) t r i s p a 的色谱条件为：色谱柱：a u t i m ac 1 8 ；流动相：v ( c h 3 c n ) ：v ( h 2 0 ) = 8 0 ：2 0 ；流速：0 9 m l m i n ；u v 检测器，九= 2 5 4 n m 。 图1 一i h p l c 谱图( t r i s p a ) p e a kr e s u l t s n a m er ta r e aa r e a h e i g h t 11 2 1 9 21 9 6 8 1 8 4 09 7 0 8 2 9 2 6 2 9 由熔点，旋光度和红外光谱谱图和核磁共振氢谱谱图的分析可判定该样品结 构为6 ，1 ，6 一三氧一三苯甲基一2 ，3 ，4 ，3 ，4 一五乙酰基蔗糖( t r i s p a ) ，结合高 弧压液相色谱的数据，得样品的纯度为9 7 0 8 。 1 3 小结 1 9 蔗糖衍生物合成研究 通过使用催化剂，采用了两种方法合成了t r i s p a ，并优化了反应条件，提 高了全保护产品的产率。以d m f 为溶剂，在催化剂的作用下减少了反应时间， 降低了反应温度，提高了产物的收率。采用吡啶为溶剂，适当提高了反应温度， 在催化剂的作用下大大减少了反应时间，使产率达到8 5 6 。最佳反应条件为： 3 d m a p ，三苯甲基化反应温度为7 0 - 7 5 ，反应时间3 5 h ；乙酰化反应5 0 反 应1 5 h ，总收率为8 5 6 。 22 ，3 ，6 ，3 ，4 - 五氧- 乙酰基蔗糖( 6 p a s ) 的合成 2 1 实验部分 一步法：将2 0 9t r i s p a 溶解于1 8 5 m l 沸腾的醋酸后加入1 5 m l 水，回流反 应7 0 m m 。减压蒸去醋酸，加2 0 m l 甲醇o 冷冻放置3 o h 析出三苯甲醇。过滤， 滤液蒸干得糖浆，4 0 m l 乙醚结晶得4 5 0 9 白色粉末状固体 示差折光检测器，柱 温3 5 ，t r ( 4 - p a s ) = 2 2 6 8 6 m i n ，含量2 7 0 9 ；t r ( 6 - p a s ) = 1 6 6 3 9 r a i n ，含量 4 5 0 4 】。 两步法：5 0 9t r i s p a 溶于1 0 0 m l 二氯甲烷和1 0 m l 甲醇中，回流状态下加入 5 m l 浓h c l 。反应4 5 m i n ，然后以饱和碳酸氢钠溶液中和、洗涤后浓缩成糖浆。 糖浆用水抽提，过滤。滤液用n - 甲基吗啉调p h = 7 2 0 5 ，在5 0