（药物化学专业论文）二价钯催化烯丙位重排反应的研究.pdf

摘要 在用于有机合成的众多过渡金属催化剂中，钯催化剂占有极为重要的地位。 近来，二价钯催化反应以其高选择性、环境友好以及原子经济性等诸多优点成为 研究热点。本文围绕二价钯催化的烯丙位重排反应展开，主要内容包括以下三部 分： 第一部分，本文深入研究了以一对甲苯磺酰( t s ) 胺基甲酸烯丙酯为底物， 在二价钯催化下的重排反应，讨论并精细优化了反应条件，扩展了底物范围。实 验表明，底物结构越复杂反应条件越苛刻：催化剂用量影响不大；卤盐必需且过 量；碱对反应基本上无影响；溶剂据温度要求不同可逐级选用四氢呋喃、1 ，4 一 二氧六环及 一二甲基甲酰胺；反应温度随底物结构复杂程度逐渐升高。此外， 反应中意外发现了环合副产物。 第二部分，本文将该方法论扩展至以一无保护基、一苄氧羰基( c b z ) 以 及一叔丁氧羰基( b o o ) 取代的胺基甲酸烯丙酯为底物的，二价钯催化重排反 应，实验表明，一无保护基底物不发生重排反应，而后两者取得预期结果。 在一、二部分工作成果的基础上及参考文献报道的类似机理，本文提出了倾 向性机理，并针对环化副产物的形成提出探索性机理。 第三部分，本文将该方法论扩展至以对甲苯磺酰胺基甲酸环丙酯为底物的重 排反应研究，但由于底物的不稳定性，无法得到重排产物。此外，本文还尝试了 其他过渡金属催化剂，初探了在铑催化下的烯丙位重排反应。 关键词： 二价钯；催化；烯丙位重排 a b s t r a c t a m o n gt h en u n l e r o u $ t r a n s i t i o nm e t a lc a t a l y s t s ，p a l l a d i u mp o s s e s se x t r e m e l y i m p o r t a n ts t a t u s r e c e n t l y , p a l l a d i u m ( i i ) - - c a t a l y z e dr e a c t i o nh a sb e e nw i d e l ys t u d i e d f o ri t sh i g hs e l e c t i v i t y , e n v i r o n m e n t a lf r i e n d s h i p ，a t o m i ce c o n o m y , e t c i i lt h i sp a p e r , p a l l a d i u m ( i i ) - - c a t a l y z e da l l y l i cr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o ni sd e s c r i b e d 。a n dt h ec o n t e n t i n c l u d e sm a i n l yt h r e ea s p e c t sa sf o l l o w s ： f i r s t l y , p a l l a d i u m ( i f ) - - c a t a l y z e da l l y l i er e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n ，i nw h i c has e r i e s o fa l l y l i c 一t o s y lc a r b a m a t e sw e r eu s e da st h es u b s t r a t e s ，h a sb e e nd e e p l ys t u d i e d t oo p t i m i z et h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h em a i nf a c t o r sa r ew i d e l yd i s c u s s e da n dt h e s u b s t r a t e sw e r ee x t e n d e d t h er e s u l t sa r ea sf o l l o w s ：c o n d i f i o n sw i l lb es t r i c t e ri ft h e s t r u c t u r ei sm o r ec o m p l i c a t e d ；t h ea m o u n to fc a t a l y s td o e s n ti m p a c tt h er e a c t i o n v e r ym u c h ；h a l i d es a l ti sn e c e s s a r ya n ds h o u l db ee x c e s s i v e ；b a s ed o e s n ti m p a c tt h e r e a c t i o n ；t h f , 1 , 4 一d i o x a n e ，d m fa sp r e f e r r e ds o l v e n t smd i f f e r e n tr e a c t i v e t e m p e r a t u r e s b e s i d e s ，c y c l i z e db y p r o d u c t w a sd i s c o v e r e db e y o n do u ri m a g i n a t i o n s e c o n d l y , t h ea p p l i c a t i o n so ft h i sm e t h o d o l o g yw e r ee x t e n d e dt om a n yo t h e r k i n d so fs u b s t r a t e s ，s u c ha s ( 1 ) a l l y l i cc a r b a m a t e ，( 2 ) 一c b zo r ( 3 ) 一b o ca l l y l i c c a r b a m a t e i ti n d i c a t e dt h a ts u b s t r a t e ( 1 ) c o u l d n tb er e a r r a n g e d h o w e v e r , s u b s t r a t e s ( 2 ) a n d ( 3 ) o b t a i n e dt h er e a r r a n g e dp r o d u c t sa se x p e c t a t i o n b a s e do nt h ep r e v i o u sw o r ka n dp r o p o s e dm e c h a n i s m sa c c o r d i n gt os o m e r e f e r e n c e s ，血et e n d e n c i o u sm e c h a n i s mw a sc h o s e n ，a n dt h ef o r m a t i o nm e c h a n i s mo f t h ec y c l i z e db y p r o d u c tw a sa l s oe x p l o r e d f i n a l l y , t h i sm e t h o d o l o g yw a se x t e n d e d t o n _ t o s y lc y c l o p r o p y l m e t h y l c a r b a m a t e sr e a r r a n g e m e n tr e s e a c h b u tb e c a u s eo ft h eu n s t a b i l i t yo ft h es t a r t i n g m a t e r i a l ，t h er e a r r a n g e dp r o d u c tc o u l d n tb eo b t a i n e d i na d d i t i o n ，a n o t h e rk i n do f t r a n s i t i o nm e t a l r h o d i u mw a sa l s ot r i e da n do b t a i n e ds o m eg o o dr e s u l t s k e yw o r d s ：p a l l a d i u m ( ) ；c a t a l y z e ；a l l y l i cr e a r r a n g e m e n t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨生态堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 啸颢 签字日期：d 年f 月0 x 、 第一章前言 卤钯化启动的环化【蚓： 基于碳一钯( c p d ) 键不同的淬灭方法，反应条件及底物设计如表1 1 。 表1 一lp d ( i i ) 一催化从炔酸烯丙酯合成y 一内酯条件及结果 通过这四种不同的c p d 键淬灭方法，可以分别得到1 3 一乙烯基、1 3 一卤甲基、 1 3 一氧羰基甲基、b 一甲酰基甲基取代的y 一丁内酯，如图1 1 0 。 ，卦 a x 质子解 c h o 8 9 1 0 1 1 图1 1 0 卤钯化启动的炔酸烯丙酯环化反应 四种淬灭方法机理为： ( a ) c p d 键的b 一杂原子消除：这里是以反式消除的方式进行的； ( b ) 氧化断裂：卤化铜的催化使得与钯相连的碳发生了卤素的亲核反应，而 1 0 赢一烯 r， 、rr，j、， 第一章前言 钯则保持二价不变，这里c p d 键淬灭后生成碳一卤( c x ) 键，其构型是保留 的： ( c ) 羰基化：c o 插入烷基钯物种，还原消除，氧化再生p d ( i i ) , ( d ) c p d 键的质子解：这种情况是在c p d 键的q 位有羰基存在，形成烯醇 钯中间体，在酸质子作用下进行质子解而释放f l j p d ( i d 。 四种方法中所涉及到的基元反应如图1 1l ： r 药 r b 一杂原子消除_ 云磊蒜 蟛 + p d x 2 x - 氧化断裂p 似靠藩a + 一， ， o i l 羰基化 r 霹d x o 儿 r p d x r - ( - c o r 2h o a c 质子解 p 1 似r v c o r 2 + p d x o a c 图1 1 1 炔酸烯丙酯环化反应中涉及的一些基元反应类型 氧钯化启动的环化【4 5 j ： 经大量研究表明，乙酰氧基的亲核性要弱于卤离子，于是要求氧钯化启动反 应体系中不能含有与其竞争的卤离子；然而，乙酰氧基是一个不能抑制b 一氢消 除的基团，从而必须找到适合的配体促使乙酰氧基的离去。 在这个反应中，含氮配体( 2 ，2 一联二吡啶、l ，1 0 一啡咯啉等) 的引入是反 应成功的关键。产物中的环外双键为立体专一的z 式构型，该反应具有高度的立 体选择性和原子经济性，代表性反应如图1 1 2 。 。史厂吮等等 l = 含氮配体 图1 1 2 氧钯化启动的炔酸烯丙酯环化反应 第一章前言 对于氧钯化启动的炔酸烯丙酯的环化反应，其催化物种较卤钯化启动的区别 为使用了含氮配体。过程如图1 1 3 ，反应的催化物种是p d ( o a c ) 2 和双氮配体形 成的络合物1 2 ，该络合物和底物中的炔烃配位，然后醋酸根作为亲核试剂立体 专一地反式进攻炔烃，生成烯基钯中间体1 5 ，再经过烯烃的插入，生成烷基钯 中间体1 6 ，最后经b 一脱乙酰氧钯化反应生成产物，同时再生活性物种，完成催 化循环。作为环化反应的副反应，烯基钯中间体还有可能在醋酸中质解，生成开 链的化合物。在反应中，烯基钯中间体1 5 的质解和烯烃对它的插入是一个相互 竞争的过程，即反应到底向哪个方向进行将取决于反应的动力学过程【4 6 】。 rp d ( o a c ) 2 1 6 r o a c 反式乙酰氧钯化 1 5 【p d 】- 如图1 1 3 氧钯化启动的炔酸烯丙酯环化反应机理 ( 2 ) 烯炔环化扩展反应： 基于上述卤钯化和氧钯化启动的烯炔环化反应机理，该类型反应还可扩展应 用到炔酸烯丙酰胺的环化及功能五员环等的合成，如图1 1 4 ： r 贫电子炔烃 x x r 图1 1 4 烯炔环化反应概览 x = c i ，b r ，o a cy = o ，n r x = o a cz = n r ，c r ”。o k ca 2 j p ， d n 一，n ， 第一章前言 1 3 3 2 烯炔偶联 金属有机化合物对q ，1 3 一不饱和羰基化合物的共轭加成是形成碳一碳键的 重要方法之一【4 7 1 ，但反应中大都需要等当量的有机金属试剂，而这些试剂往往会 影响敏感的官能团，从而给复杂化合物的合成带来障碍【4 8 】。 ( 1 ) 炔烃和烯丙基卤化物的共二聚反应： 七十年代，k a n e d a 等用烯丙基溴和烯丙基氯化合物，插入富电子炔烃卤钯 化生成的烯基钯中间体，完成了两价钯催化下的1 3 一杂原子消除反应【4 9 1 ，如图 1 - 9 。 r _ 三手兰 至卜 p d p d x 塑沁+ p 吗 xu r = 烷基等，x = c l ，b r , o a c ，o h m 图1 1 5 炔烃和烯丙基卤化物的共二聚反应 反应机理【5 0 j ： 除了b 一氢，b 一杂原子甚至b 一碳都可被消除，尽管人们未对后两者像前 者一样广泛深入研究。1 3 一杂原子消除似乎专属于二价钯催化反应。当相对于钯 而言的b 一碳上存在杂原子( x ) ，它们将被p d x 启动消除，最重要的是随着杂 原子被消除，二价钯得以再生。 显然炔烃和烯丙基卤化物的共二聚反应过程可解释为：基于卤化钯加成到叁 键上的卤钯化基元反应，通过烯丙基卤化物上的双键插入，而得到中间产物烯基 钯，而并非得到由烯丙基卤化物与卤化钯的兀一烯丙基络合物。最后一步为1 3 一 卤原子消除，并再生二价钯，进入催化循环。 ( 2 ) 共轭加成串联反应： 在烯炔环化的研究过程中，人们偶然发现了分子内钯催化的共轭加成反应， 而后发展了卤钯化、氧钯化以及氮钯化的共轭加成的串联反应。 卤钯化偶联：有机金属试剂和口，b 一不饱和醛、酮的m i c h a e l 加成是应用非 常广泛的一类碳碳偶联的方法。在对炔烃的二价钯催化下的亲核钯化的研究中， 王忠博士发现，亲核钯化后产生的烯基钯也是一个烯基金属试剂，它可以成功地 被a ，b 一不饱和醛、酮插入并质子解，完成m i c h a e l 加成反应，得到共二聚产物 1 3 第一章前言 s h ，如图1 1 6 。 r r 2 + 、r s 0 o p d ( o a c ) 2 - - l i x - - - - - - - - - - - - h o a c r 2 r 1 o 图1 1 6 二价钯催化下的m i c h a e l 加成反应 r 3 该反应与传统的m i c h a e l 加成反应相比的优点为：一是这里金属催化剂只是 催化量的，不需要当量催化；二是这是一个高效的、原子经济的反应；三是由炔 烃这种非常易得的工业原料出发，通过立体专一的反式亲核钯化可以立体专一性 地得到烯基钯中间体，因而是一个高立体选择性的反应。 进一步研究，当反应物中a ，p 一不饱和醛、酮过量时，出现三共聚产物。 例如：如图1 1 7 ，当丙炔酸甲酯和丙烯醛摩尔比为1 ：5 反应时，还会得到产物 1 9 。这是一条制备y ，6 一不饱和羰基化合物的催化的串联加成途径。 趴：鲨童篓： 2 0 ( 5 0 r e t 0 0 1 ) h o a c c 0 2 m e 卧c ho + 卧 2 l 2 2 图1 1 7 三共聚串联加成反应 氧钯化偶联【5 2 】：由烯炔环化反应研究得知，氧钯化反应一般需含氮配体。利 用2 ，2 一联二吡啶作配体，赵立刚博士发展了三组分烯炔偶联反应，如图1 1 8 ： ，c h o p d ( o a c ) 2 ( 5 m 0 1 ) 兰兰_ 一c 0 2 m e + = = +hoac b p y ( 6 m “0 1 ) 2 3 ( 1 0r e t 0 0 1 ) 2 4 ( 1 0 0 m m 0 1 ) h o a c ( 4 m l ) ，8 0 c 觚删e 2 52 6 图1 1 8 三组分烯炔偶联反应 1 4 2 7 o 第一章前言 其机理与卤钯化偶联机理近似，皆可以图1 1 9 所示机理解释：炔酸酯2 3 在 h o a c 中发生反式卤( 或氧) 钯化，而首先形成烯基钯中间体2 8 ，接着插入丙烯 醛2 4 ( 途径a ) ，或再插入一分子炔酸酯2 3 后再插入丙烯醛2 4 ( 途径b ) ，发生连 续炔烃插入的原因可能是由于炔烃比烯烃具有较高活性。这两个途径最后都要经 过碳一钯键的质子解以再生催化的p d ( i i ) 物种，而2 5 的形成是直接质子解的结 果。 y 书r , c l 或o 舭口羽2 p ，c 茹耽c - ，或口皆( d l n 图1 1 9 烯炔偶联反应机理 值得注意的是：氧钯化偶联反应中的含氮配体在稳定烯基钯中间体方面起到 了重要作用，并最终协助完成碳一钯键的质子解。 氮钯化偶联【5 3 】：卤、氧的亲核钯化可成功得到烯基钯中间体，基于上述机理 分析，雷爱文博士进一步发展了氮钯化a ，p 一不饱和醛、酮的m i c h a e l 加成反应。 例如，图1 - 2 0 ： r l 2 9 p d ( o a c ) 2 n a i ，t h f r l 3 1 图1 2 0 氮钯化m i c h a e l 加成反应 + r 1 x = o ，n ，c 3 2 反应机理如图1 2 1 ：首先，二价钯与2 9 中炔键发生亲核钯化，对甲苯磺酰 基( t s ) 取代的胺的氮负离子反式进攻已亲核钯化的叁键，得到反式烯基钯中间 第一章前言 体3 4 ( 氮钯化过程) ；而后3 0 中的烯键插入3 4 ，得到烯醇化钯中间体3 5 ；最后 在卤离子的存在下质子解得到醛或酮3 1 ，并再生p d ( i i ) 并进入催化循环。而3 2 的形成为烯基钯中间体3 4 直接质子解的结果。 图1 2 1 氮钯化加成反应机理 p d x 2 r 3 1 3 3 3 联烯环化偶联 二价钯催化的联烯化学中所涉及到的基元反应机理，与前述二价钯催化烯炔 环化偶联中的原理雷同。具体应用领域有：联烯的分子内亲核钯化q b 不饱和 羰基化合物的串联加成反应，联烯与共轭双烯的不饱和醛酮的1 ，6 一加成反应 【5 钔，联烯醇或联烯胺与烯丙基卤化物的偶联环化反应【5 5 5 6 1 ，以及含硫联烯的偶 联反应【57 】等，在此由于篇幅所限，不再详述。 1 4 烯丙基胺类化合物概述 1 4 1 烯丙基胺类化合物的用途 烯丙基胺是有机合成中的基础性构建单元，作为一类非常重要的多用途的有 机合成中间体，其合成方法是合成和工业的重要关注点及目标之一。烯丙基胺类 1 6 第一章前言 结构在天然产物分子中经常可见，而更为普遍的是通过对烯丙基胺类中的双键进 行功能化、还原以及氧化等多种反应而得到的产物结构。从而，烯丙基胺类已被 作为起始原料，广泛应用于合成a 一和1 3 一氨基酸、各种生物碱以及糖类衍生物 竺 5 8 3 可o 实际应用中，烯丙基胺类既可用做钢酸洗时的缓蚀剂，制造树脂及利尿药等， 又可与苯胺作用生成喹啉，其盐酸盐聚合得到的聚烯丙基胺还可用于制备微胶 囊、高分子荧光探针及高分子催化剂的载体等。n 一保护的烯丙基胺及类似物也 具有同样重要的用途及制备意义【5 9 】。 1 4 2 烯丙基胺类的合成方法 工业上，到目前为止烯丙基胺的合成方法主要有三种：( 1 ) 硫代异氰酸烯丙 酯酸解；( 2 ) 烯丙基氯氨解；( 3 ) 烯丙基醇催化胺解。 第一种方法产率可达7 0 以上，但原料成本高，不适于工业化生产；烯丙基 氯氨解法虽原料价格低，但选择性较差，给分离带来困难；现在研究较多的是通 过烯丙基醇的催化胺解制备烯丙基胺，此种方法伯胺选择性可达9 0 以上，但转 化率低，反应条件苛刻。目前人们正在寻求合适的催化剂，以提高转化率并使 反应条件温和。从而发展高立体选择性的，环境友好的化学合成方法来制备这类 化合物一直是有机合成方法学中为化学家所注意的方向【6 0 1 。 实验室合成中，大量探索性实验已被开发或正在进行。理论上可分为三大类： ( 1 ) 烯丙位亲核取代；( 2 ) 简单烯烃烯丙位亲电胺化；( 3 ) 间接法合成烯丙基 胺类。 第一类方法主要包括：烯丙醇胺化法( 女1 m i t s u n o b u 反应) 、烯丙位卤化物及 醋酸酯胺化法( 女n g a b r i e l 合成法) 、过渡金属配合物催化烯丙位卤化物及醋酸酯 胺化法以及二烯烃和丙二烯直接胺化法；第二类方法主要包括：氮宾配合物胺化 法、类e n e 反应过程以及金属催化的氮取代芳基化物烯丙位胺化反应等；第三类 方法主要包括：q ，1 3 不饱和亚胺或肟的还原、二甲亚胺重排反应、邻氨基醇脱 水等。 目前，第一类和第二类方法较多，研究较为活跃。其中，金属催化下合成烯 丙基胺方法逐渐成熟、地位日益重要，具有广阔的发展前景。1 9 7 8 年，s h a r p l e s s 及m u c c i g r o s s o 等人合成了钼的络合物，实现了在金属催化的氮取代芳基化物烯 丙位胺化反应；而后，n i c h o l a s 等人以苯基羟胺为原料、以钼配合物作催化剂进 行了机理研究，并发展了以铁络合物作为催化剂进行烯丙位胺化，此方法已成为 两大烯烃胺化方法之一；另一种方法为c e n i n i 及s k o o g 等人研究的以金属钌络合 物进行催化合成烯丙基胺类化合物f 6 l 】。 1 7 第一章前言 目前在诸多金属催化合成烯丙基胺的方法中，金属钯催化的反应以其价格相 对低廉、环境友好、选择性高等优势逐渐成为活跃的研究热点。 近年来，零价钯催化的烯丙基化合物胺化反应已被深入研究f 6 2 _ 6 3 1 ，如图1 - 2 2 ： r 憋旦 n u l r 认r 2 + 牛n u 。 r k 如 图1 - 2 2 零价钯催化的烯丙位亲核取代 但是，这样的一些方法中，存在以下缺陷：一是该反应中因兀一烯丙基钯络 合物两个端碳亲核性几乎一样，而导致亲核取代通常得到的是混合物，缺乏良好 的区域选择性；二是反应底物通常是由烯丙基醇转化而来的，而不能直接用烯丙 基醇为原料进行反应。我们知道烯丙基醇是一类非常易得的有机合成原料，发展 直接以烯丙基醇为原料制备烯丙基胺成为提高合成效率的需要。 1 4 3 醇转化为胺的合成路线 醇转化为胺是有机合成中的一类重要反应，最常见的合成方法主要包含以下 三步：( 1 ) 醇转化为相应的卤代烃或磺酸酯；( 2 ) 被叠氮化物阴离子亲核取代； ( 3 ) 用各种试剂将叠氮化物还原为胺，如图1 2 3 ： p h l p c b r c l l r c h ，0 h = _ - = _ - r c h ，x ( x = b r ，c 1 ) r c h 2 n h 2 n a o h ( e t o ) 3 p r c h 2 加3 c l 塑r c h e n = p ( o e 0 3 图1 2 3 醇转化为胺的传统路线 另外，该路线也可经由两步实现：( 1 ) 利用叠氮酸、三苯基膦以及偶氮二甲 酸二乙酯( d e a d ) 等进行m i t s u n o b u 反应，将醇直接转化为叠氮化物；( 2 ) 将 1 8 第一章前言 叠氮化物还原为胺。 路线缺点： ( 1 ) 步骤较多，大量时间浪费在分离中间体上，且总收率低； ( 2 ) 叠氮化物具有爆炸性，安全系数低；( 3 ) 该路线中涉及使用昂贵且有毒的 试剂，诸如叠氮化钠、偶氮二甲酸二乙酯等，非环境友好【6 4 1 。 可见，发展以金属催化的由醇制备胺的高选择性、环境友好、条件温和的反 应成为合成领域关注的焦点之一。 1 5 二价钯催化烯丙位重排反应的发现及研究进展 2 0 世纪9 0 年代初，j o h ne r e i n e r 教授欲参考h e g e d u s 的“钯催化一烯 胺环合的方法”【6 5 】( 如图1 - 2 4 ) 由底物3 6 制备化合物3 7 ( 如图卜2 5 ) ： 1 1 0 p d c l 2 ( m e c n ) 2 ，n a 2 c 0 3 l i c l ，苯醌 t h f ，回流 t s 图1 2 4 钯催化c o 一烯胺环合的方法 条件同上 3 8 图1 2 5 实验结果 但出乎意料的是产物并非环合物，而是生成了重排产物3 8 ，重复试验，亦 然。这个结果引起了r e i n e r 教授的极大兴趣，并在理论上提出副产物的形成是 二价钯催化形成六员环过渡态，并脱去一个c 0 2 ，而得到3 ，3 0 迁移重排产物 的构想( 如图卜2 6 ) ，但当时没有条件进行理论验证。 o 儿 o 、n h t s 蟛 图卜2 6 重排反应机理推测 1 9 n h t s m ， 人昌 shm 、 人影人 = 2 d n j u 。八丫m 第一章前言 2 0 0 0 年，中科院上海有机所陆熙炎课题组，在研究分子内烯烃氮钯化反应 一q ，p 一不饱和醛、酮的m i c h a e l 串联加成反应时( 如图1 - 2 7 ) ，没有得到途 中途径a 中的预期的分子内氮钯化一丙烯醛插入一质子解产物4 0 ，而是得到了 由氮对丙烯醛直接m i c h a e l 加成的产物4 1 ，和t s 取代的烯丙胺3 8 。 争 图1 2 7 分子内烯烃氮钯化反应 产物3 8 同样出乎预料。开始，人们认为它可能是一个由零价钯催化的，经 由一烯丙基中间体的产物。但是进一步探索，在以d m f 作溶剂，有卤化铜、 卤化锂存在下，仍然得到t s 取代的烯丙胺3 8 。 p d ( o a c ) 2 ，l i b r c u b r 2 d m f 3 8 图l - - 2 8 探索烯丙胺的形成途径 这时人们开始考虑它是否为二价钯促进的反应，于是继续探索。在以d m f 作溶剂，只以醋酸钯、溴化锂为催化剂室温下反应，几乎一定量的产率得到t s 取代的烯丙基胺化合物。 以上反应底物可由烯丙基醇制备，从而该方法发展了一种采用二价钯催化的 由烯丙基醇制备烯丙基胺的高效方法。目前，该课题组已运用结构较简单的烯丙 基醇出发，对该反应的机理、立体化学进行了探讨，并加以初步应用，该反应仍 需深化研究，具有深远的发展前景。 第二章课题设计 2 1 选题依据 第二章课题设计 钯化学一直是有机合成中活跃而有生命力的领域之一，与传统的零价钯或钯 一氢相比，二价钯催化反应具有很多优点，并且适应了环保和绿色化学的时代潮 流。因而近年来二价钯催化剂及其反应成为研究热点，由其催化的烯炔环化偶联、 联烯环化偶联等反应也成为焦点，但二价钯催化的烯丙位重排反应相对研究较 少，已报道文献中反应条件单一，底物结构较简单。 本课题主要是考察催化剂种类、溶剂、反应温度、碱、卤盐、底物种类及结 构等因素的影响；进一步探讨反应机理；精细、优化反应条件等。对二价钯催化 的烯丙位重排反应加以深入研究，并发展衍生类似反应及催化剂。 2 2 反应路线 本部分的主要目的是深入研究二价钯催化的烯丙位重排反应，发展由烯丙基 醇制备烯丙基胺类的简易途径，精细优化条件，使该方法论更加实用，更能体现 出它的通用性，要确保方便、快速的得到目标化合物并兼顾整个过程的经济性。 本部分的主要内容可以分为三大部分，如图( 2 - 1 ) ： ( 1 ) 多官能团取代的烯丙基醇类的制备( i ) ； ( 2 ) 重排反应的底物胺基甲酸烯丙酯类的制备( i i ) ； ( 3 ) 二价钯催化烯丙位重排反应( i i i ) 及其中各因素的研究。 群卜瓤o 宅罟薯k r l ，r 2 ，r 3 和k 可为m e ( 甲基) ，c h 2 ( 亚甲基) 或p h ( 苯基) ； r 5 可为m e ，c h 2 或c 0 2 e t ( 乙酯基) ；x 可为b r ，c i y 可为h ，t s ( 对甲苯磺酰基) ，c b z ( 苄氧羰基) 或b o c ( 叔丁氧羰基) 图2 1 反应路线 2 1 第二章课题设计 2 2 1 烯丙基醇类的主要制备途径 ( 1 ) 由羟醛缩合制备q ，b 一不饱和酮或醛，再经羰基还原制得； ( 2 ) b a y l i s - - h i l l m a n n 反应直接制得； ( 3 ) 由h o r n e r - - e m m o n s - - w a d s w o r t h 反应制备烯基酯，再经酯基还原制得； ( 4 ) 由二价钯氧化环烯制备环烯丙酯，再经水解制得； ( 5 ) 由w i t t i g 反应制备q ，b 一不饱和酮或醛，再经羰基还原制得等。 2 2 2 胺基甲酸烯丙酯类的主要制备途径 ( 1 ) 氨基甲酸烯丙酯： 由烯丙基醇与三光气在碱的作用反应，制备氯甲酸烯丙酯，再与氨气或 氨水反应制得； ( 2 ) 对甲苯磺酰( t s ) 胺基甲酸烯丙酯： 由烯丙基醇直接与市售对甲苯磺酰异氰酸酯制得； ( 3 ) 苄氧羰( c b z ) 胺基甲酸烯丙酯： 先由苄氧羰基胺与草酰氯反应制备苄氧羰基异氰酸酯，而后与烯丙基醇 反应制得； ( 4 ) 叔丁氧羰( b o c ) 胺基甲酸烯丙酯： ， 由氨基甲酸烯丙酯与二碳酸二叔丁酯制得。 2 2 3 重排反应研究思路 因方法论须具有普遍意义，在诸多因素共同作用下，我们需要先考察主要因 素及可行性因素，打通路线，再针对其他各因素对反应的影响加以细化深入地研 究。据此，我们将研究思路按以下顺序进行： 第一步：基于相关文献报道，以对甲苯磺酰基作一保护基团的底物在该类 重排反应中研究得最为广泛，我们先以对甲苯磺酰胺基甲酸烯丙酯这一结构简单 的底物，考察以下因素： ( 1 ) 催化剂种类的选择； ( 2 ) 溶剂及反应温度的选择； ( 3 ) 碱对重排反应的影响； ( 4 ) 催化剂与卤化锂用量对反应的影响； 在该部分研究基础上，选择最佳反应条件并讨论各因素的影响，以期在变化 底物结构时有的放矢。 第二步：确定以对甲苯磺酰胺基甲酸烯丙酯的各种底物的重排反应最佳条 第二章课题设计 件，并讨论底物结构对反应的影响。 第三步：以一无保护基团、肛c b z 保护以及- b o c 保护胺基甲酸烯丙酯 这三类化合物作底物，研究重排反应可行性及最佳反应条件。这将有助于机理确 定，同时c b z 及b o c 基团的解离更容易，反应更成熟，而以往研究中仅仅大量使 用- t s 作保护基团，c b z 及b o c 基团的引入将成为有机合成中更为普遍化的有 效工具之一。 2 3 衍生反应 2 3 1 环丙甲位重排反应 鉴于环丙烷基与碳碳双键( c = c ) 拥有类似的分子轨道【6 6 】，所以相应地二者 可能会有相似的化学性质。本文该部分将从环丙甲醇及其衍生物出发，制备相应 的胺基甲酸环丙甲酯，考察其在二价钯催化下是否会发生重排反应。 2 3 2 其他催化剂的尝试 同位于第v i i i 族的铑与钯元素同样有雷同之处【6 7 】，本文将在铑作催化剂下烯 丙位重排是否会发生问题上浅做研究探讨。 第三章实验部分 3 1 原料及仪器 3 1 1 原料的规格和来源 第三章实验部分 表3 1 原料的规格和来源 2 4 第三章实验部分 第三章实验部分 3 2 实验操作 3 2 1 溶剂的处理 鉴于二价钯催化反应中溶剂中即使存在微量的水分、胺类以及其他杂质都会 对反应影响很大，本文参考了文献、书籍报道的处理方案6 8 “9 1 对以下溶剂进行 了干燥及纯化处理。 1 一二甲基甲酰胺( d m f ) ： 向溶剂( 5 0 0 m l ) 中加入碳酸钾( 2 9 ) 或碳酸钡( 2 9 ) ，在干燥氮气保护下， 回流且强力搅拌2 4 h ，减压蒸馏( 5 6 5 8 2 0 m m h g ) ，于干燥玻璃瓶中充入干燥 氮气密封保存。 2 乙腈( c h 3 c n ) ： 向溶剂( 5 0 0 m l ) 中加入碳酸钾( 2 9 ) ， 在干燥氮气保护下，回流且强力搅 拌2 4 h ，常压蒸馏，蒸馏后的溶剂再经3 a 分子筛搅拌干燥2 4 h ，再次常压蒸馏， 于干燥玻璃瓶中充入干燥氮气密封保存。 3 二甲基亚砜( d m s o ) ： 经4 a 分子筛长期静置干燥，减压蒸馏( 7 2 7 5 * c 1 0 m m h g ) ，于干燥玻璃瓶 中充入干燥氮气密封保存。 4 四氢呋喃( t h f ) 、1 ，4 一二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙 醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮： 第三章实验部分 向溶剂( 5 0 0 r a l ) 中加入氢化钙( 2 9 ) ， 在干燥氮气保护下，回流且强力搅 拌2 4 h ，而后常压蒸馏，于干燥玻璃瓶中充入干燥氮气密封保存。 3 2 2 烯丙基醇类的制备 3 2 2 14 一苯基一3 一丁烯一2 一醇的合成 o o 人 h a q n a o h ，t h e nh c l n a b i - 1 4 - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。 m e o h o h 图3 14 一苯基一3 一丁烯一2 一醇的合成路线 ( 1 ) 苄基丙酮的合成【7 0 】： 在氮气保护下，向一1 0 0 i n l 的单口烧瓶中加入新近重蒸的苯甲醛( 1 0 0 0 m l ， 9 8 3 8m m 0 1 ) ，丙酮( 2 0 0 0m l ，2 7 0 5 5r e t 0 0 1 ) 及水( 2 0 0 0m e ) ，室温搅拌5 m i n 。 缓慢滴2 n l o 氢氧化钠溶液( 2 5 m e ) ，水浴冷却保持反应体系温度低于3 0 ，此滴 加过程需0 5 - - l h 。加毕，室温搅拌3 h 。t l c 监测反应进程，反应完毕，加入l m o l l 盐酸溶液( 3 0 0 0m e ) ，乙酸乙酯萃取( 3 0 0 0m e 3 ) ，乙酸乙酯层用水洗，加 入饱和食盐水( 8 0 0 0m l ) ，搅拌，分去水层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。除去 溶剂后，柱色谱分离( 乙酸乙酯石油醚体积= 1 0 9 0 ) j 得黄色晶体，收率8 6 8 ， 熔点4 1 - - 4 2 ( 文献值【7 i 】：4 2 ) 。 ( 2 ) 4 一苯基一3 一丁烯一2 一醇的合成： 在一1 0 0 m l 的干燥的单口烧瓶中，加入苄基丙酮( 5 0 0 9 ，3 4 2 0 m m 0 1 ) 及无水 甲醇( 5 0 0 0m l ) ，搅拌。在水浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠( 1 - 2 9g ，3 4 2 0 m m 0 1 ) ， 此过程约需l h 。加毕，室温搅拌l h 。t l c 监测反应进程，待苄基丙酮消失，加入 l m o l l 盐酸溶液( 1 0 0 0 0m e ) ，乙酸乙酯萃取( 3 0 0 0m e x 3 ) ，乙酸乙酯层用水 洗，加入饱和食盐水( 8 0 0 0i i i l ) ，搅拌，分去水层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。 除去溶剂后，柱色谱分离( 乙酸乙酯石油醚体积= 1 0 9 0 ) ，得无色透明油状液 体，收率9 6 5 。 3 2 2 22 一乙酯基- - 4 - - 苯基一丙烯一3 一醇的合成【7 2 】 0 h r r d b u o h c 0 2 e t 图3 22 一乙酯基一4 一苯基一丙烯一3 一醇的合成路线 在氮气保护下，向一l o o m l 单口烧瓶中加入丙烯酸乙酯( 1 0 o o m l 9 2 4 2 m m 0 1 ) 及苯甲醛( 9 8 0 m l ，9 2 4 5 m m 0 1 ) ，室温搅拌。缓慢滴加1 ，8 一二氮杂 第三章实验部分 双环( 5 ，4 ，o ) - 十一一7 一烯( d b u ) ( 1 3 8 0 m l ，9 2 4 0 m m 0 1 ) ，室温搅拌2 4 h 。t l c 监测反应进程，待反应完全，加入l m o l l 盐酸溶液( 3 0 0 0m l ) ，乙酸乙酯萃取 ( 3 0 0 0m l 3 ) ，乙酸乙酯层用水洗，加入饱和食盐水( 5 0 0 0m l ) ，搅拌，分去 水层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。除去溶剂后，柱色谱分离( 乙酸乙酯石油 醚体积= 8 9 2 ) ，得无色透明油状液体，收率8 5 5 。 3 2 2 32 一环己烯基醇的合成 o 昔m n 0 2 - h o a e o a c 旷o ro h _ 。一 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - _ _ - _ _ _ _ - _ - ：i l 0 h 图3 - 32 一环己烯基醇的合成路线 ( 1 ) 乙酸一2 一环己烯酯的制备【7 3 】： 在一配备有磁搅拌及回流装置的2 5 0 m l 三e l 烧瓶中，加入醋酸钯( o 0 2g ， 0 1 0 m m 0 1 ) ，对苯醌( o 1 1g ，1 0 0 m m 0 1 ) ，二氧化锰( 1 7 4g ，2 0 o o m m 0 1 ) 及冰醋酸 ( 1 0 0m l ) ，室温下强力搅拌3 0 m i n 。加入环己烯( l 6 4g ，2 0 o o m m 0 1 ) ，6 0 c 回流 下强力搅拌4 8 h 。t l c 监测反应进程，待反应完全，冷却，加入1 0 0 m l 水，石油 醚萃取( 3 0 0 0m l 3 ) ，有机层再用2 氢氧化钠( 3 0 0 0m l 2 ) 及水( 3 0 0 0m l 2 ) 洗。加入饱和食盐水( 5 0 0 0m e ) ，搅拌，分去水层，无水硫酸钠干燥，静置 过夜。除去溶剂后，柱色谱分离( 乙酸乙酯石油醚体积= 5 9 5 ) ，得无色透明液 体，收率7 8 2 。 ( 2 ) 2 一环己烯基醇的制备： 在一1 0 0 m l 单口烧瓶中，加入乙酸一2 一环己烯酯( 1 0 0 9 。7 1 3 m m 0 1 ) 及1 5 氢氧化钠溶液( 1 9 0 0 m l ，7 1 3 l m m 0 1 ) ，室温下强力搅拌2 h 。t l c 监测反应进程， 待反应完全，加入l m o l l 盐酸溶液( 8 0 0 0 m l ) ，乙酸乙酯萃取( 3 0 0 0m l 3 ) ， 乙酸乙酯层用水洗，加入饱和食盐水( 5 0 0 0m e ) ，搅拌，分去水层，无水硫酸钠 干燥，静置过夜。除去溶剂后，柱色谱分离( 乙酸乙酯石油醚体积= 1 5 8 5 ) ，得 无色透明液体，收率8 7 5 。 3 2 2 43 一甲基- - 2 环己烯醇的合成 2 从e 亍? n a b h 4 ，c e c i 3 ，7 h 2 0 图3 43 一甲基一2 环己烯醇的合成路线 ( 1 ) 3 一甲基一2 环己烯酮的制备【7 4 】： 叫文。a 第三章实验部分 在一配备有磁搅拌、温度计的1 0 0 m l 干燥三口烧瓶中，加入乙酰乙酸乙酯 ( 1 0 4 5 9 ，8 0 0 0 r e t 0 0 1 ) 及多聚甲醛( 1 2 0 9 ，4 0 0 0 m m o d ，室温下搅拌5 r a i n 。缓慢 滴加哌啶( 0 4 0 m l ，4 0 5 r e t 0 0 1 ) ，随着反应温度的逐渐升高，将烧瓶浸入冰浴， 保持体系温度低于3 5 。当反应体系不再放热，撤去冰浴，室温下搅拌1 0 h ，得 到浅黄色油状液体。经薄层色谱监控( t l c ) ，待乙酰乙酸乙酯反应完全，加冷 凝及尾气回收装置，向体系中 j i 入2 0 硫酸溶液( 2 0 0 0 m l ) ，1 0 0 回流搅拌1 h 。 冷却，用乙酸乙酯( 5 0 0 0m l 3 ) 萃取，水洗，加入饱和食盐水( 8 0 0 0m l ) ，搅 拌，分去水层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。用4 0 厘米分馏柱常压蒸馏，分离产 物及乙酸乙酯，得到棕色油状液体。用减压蒸馏装置提纯产物，得到无色透明油 状液体( b p 3 8 - 、一, 4 0 。c 0 5m m h g ) ( 文献值【7 5 】：5 6 - - - 5 7 。c 0 8m m h g ) ，收率6 5 2 。 ( 注：产物挥发性强) ( 2 ) 3 一甲基一2 环己烯醇的制备： 在一1 0 0 m l 的干燥的单口烧瓶中，加入3 一甲基一2 环己烯酮( 1 0 0 9 ， 9 7 1 m m 0 1 ) ，三氯化铈( 4 5 0 9 ，1 2 1 0 r e t 0 0 1 ) 及无水甲醇( 5 0 0 0m e ) ，搅拌。在 冰盐浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠( o 5 0 9 ，1 4 2 0 m m 0 1 ) ，此过程约需l h 。加毕， 室温搅拌5 h 。t l c 监测反应进程，待反应完全，加入氯化铵饱和水溶液( 1 0 0 0 0 m l ) ，乙酸乙酯萃取( 3 0 0 0m l x 3 ) ，乙酸乙酯层用水洗，加入饱和食盐水( 8 0 0 0 m e ) ，搅拌，分去水层，无水硫酸钠干燥，静置过夜。用4 0 厘米分馏柱常压蒸馏， 除去溶剂后，得无色透明油状液体，收率8 1 2 。 3 2 2 5 环己烷亚基乙醇的合成 n a h t h f r t c i c 0 2 e t 1 3 0 8 h f e t o ) 2