晚期乳腺癌内分泌治疗策略.ppt

晚期乳腺癌,王仪胜,乳腺癌发病率及死亡率居女性恶性肿瘤首位。晚期乳腺癌（ABC）4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌；接受辅助治疗的早期患者30%-40%会发展为乳腺癌，5年生存率20%。治疗目标:缓解症状；改善生活质量；延长生存期；、,乳腺癌转移特点最常见远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。乳腺癌病人临床确认时约515已有远处转移；极少发生腹腔淋巴结转移与癌性腹水。Alexemder报告ER、PR与乳腺癌转移部位关系：阳性的内脏转移率6%，而骨与软组织的转移率94%；阴性者内脏转移率位44.6%，而骨与软组织转移率为55.4%，提示ER阴性内脏转移率高，生存期短暂。,内分泌治疗,如果临床可行，推荐进行转移灶的活检以明确诊断，尤其是在首次诊断转移时。当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有1次HR和（或）HER2阳性，就应推荐相应的内分泌治疗和（或）抗HER2治疗。原发灶与转移灶ER、HER2状态不一致。ER变化率17.7%，其中9.7%阳性阴性，8.0%阴性阳性；PR变化率37.3%，几乎阳性阴性,ER、PR阳性内分泌治疗有效率75%，单ER阳性40%，单PR阳性25%，ER、PR阴性10%。,确诊转移后建议进行至少一次乳腺癌生物学指标的再评估（如HR、HER2和Ki67）。肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价，尤其在缺少可测量病灶时意义更加重要。ABC治疗过程中肿瘤标志物持续上升可能是肿瘤进展的早期表现，应同时结合影像学检查来明确判断，以决定是否需要更改治疗方案；肿瘤标志物的单纯升高不能作为更改治疗方案的依据。建议动态观察，12个月后再次复查,原发灶和转移灶ER、PR、Her-2不一致的可能原因,疾病进展过程中的克隆选择肿瘤本身异质性检测技术的偏差既往治疗的影响当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有1次HR和（或）HER2阳性，就应推荐相应的内分泌治疗和（或）抗HER2治疗。,当前指南推荐,转移性乳腺癌的预后指数,辅助化疗-加1分区域淋巴结转移-加1分肝转移-加1分乳酸脱氢酶超过正常值-加1分DFS24M-加1分低危组1分；中危组2-3分；高危组4分,乳腺癌内分泌治疗作用机制,适用人群,ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌；骨或软组织转移灶；无症状的内脏转移；复发距手术时间较长，一般大于2年；受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可使用内分泌治疗。,适用人群,晚期乳腺癌治疗路径,总体来说，不论HR+转移性乳腺癌的HER2及月经状态如何，只要无明显症状的内脏转移，均应使用内分泌治疗。,适用人群,绝经前乳腺癌患者复发转移后，首选卵巢抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）或手术去势联合内分泌药物治疗，如果辅助治疗中未使用他莫昔芬或者已中断他莫昔芬治疗超过12个月，可选择他莫昔芬联合卵巢抑制或去势。如果辅助治疗接受过他莫昔芬治疗的患者，可选择卵巢抑制或去势联合芳香化酶抑制剂（AI）。国内一项期研究证实，依西美坦联合戈舍瑞林用于二线治疗绝经前局部进展或晚期乳腺癌，PFS达13个月，客观缓解率38.6%，除了对骨或软组织转移有效，对肺转移等内脏转移患者，联合内分泌治疗也可获得较高的缓解率17。另有一些国内外临床研究结果也显示，阿那曲唑或来曲唑联合卵巢抑制对晚期乳腺癌有较好疗效。,绝经后患者一线内分泌治疗首选AI，对于经济条件受限的地区和人群，他莫昔芬或托瑞米芬也可以作为一线治疗药物。晚期乳腺癌患者在选择内分泌治疗药物时，应考虑患者在辅助治疗阶段使用的内分泌药物种类和时间。目前对一线内分泌治疗失败后的MBC，可以选择的药物包括：他莫昔芬、托瑞米芬、不同机制的AI、氟维司群、孕激素类药物等。化疗致闭经患者，需要判断患者是否已绝经，特别是考虑联合应用AI时，因为年轻患者化疗后月经恢复的比例比年长的患者高。,原发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展2）继发性内分泌耐药：术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗后6个月出现进展,内分泌耐药：后续策略,内分泌耐药机制非常复杂(AI),策略1：内分泌治疗药物联合使用,FACT&SWOG0226研究氟维司群联合阿那曲唑VS阿那曲唑单药的疗效，其中，SWOG试验中联合用药组获益最多的是以往没有接受过他莫昔芬治疗的患者。启示：将氟维司群联合阿那曲唑用在未接受过内分泌治疗的患者可能获益更多。在二线治疗中，一项期对照研究显示氟维司群联合阿那曲唑或依西美坦的疗效与单药氟维司群相似。目前证据尚不支持氟维司群联合内分泌治疗,策略2：内分泌治疗联合靶向药物,内分泌治疗药物联合靶向药物，可能是克服耐药的有效方法。临床前研究发现耐药机制可能与哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号传导通路的激活有关。已有临床研究证实依维莫司联合内分泌治疗使用较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的PFS14。临床前研究认为内分泌耐药机制可能与mTOR信号传导通路激活有关。期随机对照临床研究BOLERO-2证实：对非甾体类AI治疗失败后的HR阳性/HER2阴性绝经后ABC患者18，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，显著延长PFS，分别为11个月和4.1个月，联合组不良反应发生率较高,策略2：内分泌治疗联合靶向药物,PALOMA-1研究：CDK4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑VS来曲唑单药一线治疗ER+HER2-晚期乳腺癌，联合用药组中位生存期26.1个月VS单药来曲唑的7.5个月，大大提高患者的无进展生存期。CDK抑制剂Palbociclib美国已上市。内分泌药物