（有机化学专业论文）吲哚类衍生物合成方法学研究.pdf

瑚噪类杂环化台蚜缒台成方法学研究 中文攘要 中文摘要 本论文主要分四个部分，分别对吲哚的迈克尔加成反应、双吲哚烷基化合 物、三碍l 醵烷基化合物和含吲哚基团的l ，2 ，舢三唑并噻二唑类稠杂环化合物的合 成方法学遴李亍了磅究： 1 在第一部分工作中，对超声波辐射条件下吲哚迈克尔加成反应进行了研 究。我们是以价廉易得的k h s 0 4 作为催化剂催化吲哚和“，p 一不饱和羰基化 合物反应，以中等到高的产率得到了9 。碍 哚酮化合物a 和传统的合成方法相比， 该方法具有反应条件温和，操作更简便，催化荆价廉易得等优点。 2 在第二部分工作中，对无溶荆条件下固体超强酸催化的双吲哚烷基化含 物的合成以及超声波辐射条件下硝酸铈胺( c a 吣催化的含有不阅取代基的双吲嗓 烷基化合物的合成进行了研究。在研究中我们发现，无溶剂条件下圆体超强酸催 化的双吲哚烷基化舍物的合成中，跟传统的搅拌方法相比，反应条件温和，操作 更简便，反应对闻缩短，速度加快，反应的产率也襻到了提高，并鼠固体超强酸 还能循环使用。覆在合成禽不同取代基的双吲哚烷基化合物时，我们利用泻f 睬甲 醛锈生物和另一分子的晖l 哚反应，在比较短的反应融问虑以瓷产霉缛到弱标产 物。和传统的方法相比，该方法不受底物的限制，可以合成太最的岔不同取代基 的双吲哚烷基化含物。 3 在第三部分工作中，对无溶荆条件下l e w i s 酸催化的三嘲哚：院基仡合物的 合成进行了研究。该无溶剂合成技术有乖j 予在有枫合成中撰弃常规有毒有害、易 挥发的有桃溶剂的使用，不仅对环境友好，符合绿包化学的要求，也毒利于降低 反应成本，在有机合成中具有良好的应用价值。在研究中，我们分别以碘( 1 2 ) 和硝 酸铈胺( c a n ) 作为催化剂，催化吲哚和原甲酸三乙酯的反应，结果都在很短的反 应时间内以很高的产率得到三吲哚烷基化合物。该方法具有反应时间短、速度 快、操作简单、对环境友好、产率高、催化剂价廉易得等优点。 吲哚类杂环化台物的合成方法学研究中文摘要 4 在第四部分工作中，从吲哚酸出发合成得到了吲哚取代的l ，2 ，4 三唑化合 物，然后再和u 溴代苯乙酮反应就能够以中等到高的产率得到吲哚取代的三唑并 噻二唑杂环化合物。 关键词：超声辐射；无溶剂( 固相) ；催化：吲哚；m i c h a e l 加成；双吲哚；三哼 哚；三唑并噻二唑杂环 i i 作者：曾晓飞 指导教师：纪顺俊教授 吲哚类杂环化舍物的合成方法学研究 英文捕甍 t h em e t h o d o l o g yr e s e a r c ho ft h es y n t h e s i so f i n d o l ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t t h et h e s i sm a i n l yf o c u s e do nt h em i c h a e la d d i t i o no fi n d o l e s ，t h es y n t h e s i so f b i s i n d o l y l a l k a n e s ，i r i i n d o l y l a l k a n e s a n d 3 - i n d o l y l - 6 一a r o m f i cs u b s t i t u t e d 【1 ，2 ，4 】 t r i a z o l o 3 ，讪】【1 ，3 ，4 t h i a d i a z i n ed e r i v a t i v e s ，i t sc o m p o s e do f f o l l o w i n gf o u rp a r t s ： i nt h ef i r s tp a r t , w ei n v e s t i g a t e dt h em i c h a e la d d i t i o no fi n d o l e su n d e ru l t r a s o u n d i r r a d i a t i o n w et o o kt h er e a c t i o no fi n d o l e sw i t h 。- u n s a t u r a t e dk e t o n e sc a t a l y z e db y t h ec h e a pc a t a l y s tk h s 0 4 ，a f f o r d e dt h e - i n d o l y l k e t o n e si nm o d e r a t et og o o dy i e l d s c o m p a r e dw i mc o n v e n t i o n a lm e t h o d s t h i sm e t h o dh a st h ea d v a n t a g e so fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，e a s i l y - h a n d l e dm a n i p u l a t i o na n dt h el o w c o s to f t h ec a t a l y s t i nt h es e c o n dp a r t , w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fb i s i n d o l y l a l k a n c sc a t a l y z e db ys o l i d s u p e r a c i d u n d e rs o l v e n t - f r c 噜c o n d i t i o na n dt h e s y n t h e s i s o fu n s y m m e t r i c a l b i s i n d o l y l a l k a n e sc a t a l y z e db ye e r i ea m m o n i u mn i t r a t e ( c a n ) u n d e ru l t r a s o u n d i r r a d i a t i o n i nt h er e s e a r c hw ef o u n dt h a t , c o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a ls t i r r i n gm e t h o d ， o r g a n i cr e a c t i o n su t i l i z i n gs o l v e n t - f r e e c o n d i t i o nc o u l db ec a r r i e do u tw i t hm i l d e r r e a c t i o nc o n d i t i o n s 。e a s i l y - h a n d l e dm a n i p u l a t i o n , a c c e l e r a t e dr e a c t i o ns p e e d s h o r t e n e d r e a c t i o nt i m ea n de n h a n c e dy i e l da n dt h es o l i ds u p e r a c i dc o u l db er e u s e df o rs e v e r a l t i m e s w et o o kt h er e a c t i o no fi n d o l y l m e t h a n ed e r i v a t i v e sw i t ha n o t h e ri n d o l em o l e c u l e t oa f f o r dt h eu n s y m m e t r i c a lb i s i n d o l y l a l k a n e si ng o o dy i e l d si ns h o r tr e a c t i o nt i m e c o m p a r e dw i t ht h ec o n v e n t i o n a lm e t h o d s ，t h i sm e t h o d w a sa p p l i e dt ov a r i e ds u b s t m t e s , a n dc a ns y n t h e s i sal o to f u n s y m m e t r i c a lb i s i n d o l y l a l k a n e s i nt h et h i r dp a r t , w es t u d i e dt h es y n t h e s i so f t r i i n d o l y l m e t h a n e sc a t a l y z e db yl e w i s a c i d su n d e rs o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n t h es o l v e n t - f r e es y n t h e t i ct e c h n i q u ew i l ln o to n l y a v o i dt h eu s eo fc o n v e n t i o n a lp o i s o n o u sa n dv o l a t i l eo r g a n i cs o l v e n t sl e a d i n gt o e n v i r o n m e n t a l l yf i i e n d l y g r e e nc h e m i s t r y ，b u ta l s os a v et h ee x p e n d i t u r ea n df i n da b r o a da p p l i c a t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s d u r i n gt h er e s e a r c h , w ec a r r i e do u tt h er e a c t i o n o fi n d o l ea n dt r i e t h y lo r t h o f o r m a t ec a t a l y z e db yi o d i n ea n dc e f i ca m m o n i u mn i t r a t e ( c a 聊a f f o r d e dt h es y m m e t r i c a lt r i i n d o t y l m e t h a n e si ng o o dy i e l d si n s h o r tr e a c t i o n 1 1 1 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究 英文摘要 t i m e t h i sm e t h o da l s oh a st h ea d v a n t a g eo fs h o r tr e a c t i o nt i m e ，e a s i l y - h a n d l e d m a n i p u l a t i o n , e n v i r o n m e n t a lf r i e n d l y ，h i g hy i e l d s ，l o wc o s to f t h ec a t a l y s t s i nt h ef o u r t hp a r t , f r o mt h ei n d o l y l a c i d s ，w es y n t h e s i z e dt h ei - a m i n o - 2 一m e r c a p t o 一 5 - i n d o y ls u b s t i t u t e d1 , 2 ，4 - t r i a z o | ed e r i v a t i v e s t h e nw et o o kt h er e a c t i o no f1 - a m i n o - 2 m e r c a p t o 5 - i n d o y ls u b s t i t u t e d1 , 2 ，4 - t r i a z o l ew i t h - b r o m o - i a r o m y l e t h a n o n e a f f o r d e d t h e3 - i n d o l y l - 6 - a r o m t i cs u b s t i t u t e d - 1 , 2 ，4 】t r i a z o l o 3 , 4 - b 】 1 ，3 ，4 t h i a d i a z i n ed e r i v a t i v e s i nm o d e r a t et og o o dy i e l d s k e y w o r d s ：u l t r a s o u n di r r a d i a t i o n ；s o l v e n t - f r e e ( s o l i ds t a t e ) ；c a t a l y z e ；i n d o l e ；m i c h a e l a d d i t i o n ；m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ；e n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l yr e a c t i o n w r i t t e nb y ：x i a o - f e l , z e n g s u p e r v i s e db y ：p r o f s h u n - j u nj i 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏 ：j - 1 大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本 声明的法律责任。 研究生签名：盗! 堕：竺日期：丛：! ：! 竺 学位论文使用授权声瞩 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论 文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论 文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论 文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的 保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的 全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：盗些垒日期：五：! 三 吲哚类杂环化台物的台成方法学研究本文已发表或待发表的论文 本文已发表或待发表的论文 1 n o v e lm e t h o df b rs y n t h e s i so fu n s y m m e t r i c a lb i s ( i n d o l y l ) a l k a n e sc a t a l y s e db ye e r i e a m m o n i u mn i t r a t e ( c a n ) u n d e ru l t r a s o u n di r r a d i a t i o n x i a o - f e iz e n g , s h u n - j u nj i ，+ a n ds h u n - y iw a n g ，t e t r a h e d r o n2 0 0 5 ，6 1 ( 4 3 ) 1 0 2 3 5 1 0 2 4 1 ( 对应于论文第二章第二节) 2 a ne f f i c i e n t s y n t h e s i s o f b i s ( i n d o l y l ) m e t h a n e s ( b i a s ) c a t a l y z e db y a r e c y c l a b l es o l i ds u p e r a c i ds 0 4 2 t i 0 2u n d e rs o l v e n t 。f r e e c o n d i t i o n x i a o - f e iz e n g ，s h u n - j u nj i ，8 l e t t e r s 加o r g a n i cc h e m i s t r y ( a c c e p t e d ) ( 对应于本论文第三章第一节) 3 s y n t h e s i so f 3 一i n d o l y l 6 - a r o m t i cs u b s t i t u t e d 一( 1 ，2 ，4 t f i a z o l o 3 ，4 一b 】【1 ，3 ，4 t h i a d i a z i n ed e r i v a t e s x i a o - f e iz e n g ，s h u n j u nj i ，+ s y n t h t i cc o m m u n i c a t i o n ( s u b m i t t e d ) ( 对应于本论文第四章) 4 c o n j u g a t ea d d i t i o no fi n d o l e sw i t hc 【，1 3 - u n s a t u r a t e dk e t o n e sc a t a l y z e db y k h s 0 4u n d e ru l t r a s o n i cc o n d i t i o n s x i a o - f e iz e n g , s h u n j u nj i ，+ c h i n e s e j o u r n a lo f c h e m i s t r y ( s u b m i t t e d ) ，( 对应于本论文第二章第一节) 5 ，f a c i l es y n t h e s i so fs y m m e t r i c a lt r i i n d o l y t m e t h u n e s ( t i m s ) c a t a l y s tb yi o d i n e u n d e rs o l v e n t f r e e c o n d i t i o n x i a o - f e iz e n g , s h u n - j u nj i ，+ l e t t e r si no r g a n i cc h e m i s t r y ( a c c e p t e d ) ，( 对应于本论文第二章第二、三节) 型堕鲞墨堑些垒塑箜鱼生查堡兰堡塞 墨二! 奎墼垒堕 第一章文献综述 1 1 引言 吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛用于医药、农药、香料、食品饲料添 加剂，染料等领域，关于其应用研究一直持久不衰，新的应用领域仍在不断被开 发出来。 吲哚以其独有的化学结构，它在医药方面可以合成解热镇痛剂、兴奋药、降 压药、血管扩张药、抗阻胺药等。许多天然药物中均含吲哚结构，如中成药六神 丸中的蟾酥就含有5 - 羟基吲哚衍生物，许多生物碱中含有吲哚的环系；常用降压 药物利血平就是吲哚的重要衍生物等。 在农药方面作为高效植物生长调节剂、杀菌剂等，如吲哚乙酸、吲哚3 丁酸 是重要的植物调节剂，据报道吲哚乙酸作为植物生长调节剂的使用效果是吲哚乙 酸的1 0 倍，可用于茶和桑树等树木根系的生长，仅日本商品量就达到2 0 0 0 吨以 上，国际市场十分畅销。 香料，吲哚和3 一甲基吲哚具有强烈的粪臭味，但是稀释后具有优美的花香 味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合，一般香料用 的吲哚是煤焦油的提取品，而不用化学合成品，用量一般为千分之几。 染料工业，吲哚衍生的许多下游产品可以作为染料的合成原料，可生产偶氮 染料、酞菁染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料以及多种新型功能性染料；如2 甲 基吲哚可以合成阳离子黄7 g l l ；1 - 丁基- 2 甲基吲哚是重要的红色吲哚酚酞压敏、 热敏染料中间体，2 - 苯基吲哚可以生产阳离子橙2 g l 、阳离子红2 g l 、b l 等；n - 甲基2 苯基吲哚、吲哚满、5 硝基吲哚、5 甲氧基吲哚等也是重要的染料中间 体，如日本开发出的以吲哚丙原料酶法生产靛蓝，工艺流程缩短3 4 ，而且染色性 能大大提高。另外吲哚可以替代苯胺合成重要染料中间体l ，3 ，5 三甲基二亚甲基吲 哚：吲哚还可以作为感光化学品，如合成照相乳剂滤光层用咔唑酞染料等。 色氨酸，色氨酸是吲哚最重要的衍生产品，也是主要消费吲哚的领域， 以前 色氨酸消费吲哚的数量占吲哚总产量的6 0 7 0 ，随着吲哚下游衍生众多的医药 和农药的不断发展，近年来比例有所下降。色氨酸以前主要用作人体营养补充 剂，在医药中用于制备色氨酸营养液；还用作催眠剂、精神安定类药物。色氨酸 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究第一章文献综述 是动物营养必需的氨基酸，在生物体内有l 色氨酸可以合成5 羟色胺等激素和色 素生物碱、辅酶，植物激素等多种生理活性物质，对动物的神经、消化、繁殖系 统的维持均具有很重要的作用，是一种重要的饲料添加剂，尽管色氨酸的需求量 与赖氮酸和蛋氨酸相比较少，但是重要性并不逊色，以赖氨酸与色氨酸在动物体 内平衡来计算，色氨酸应为赖氨酸的1 0 ，目前世界赖氨酸消费量达到2 5 万吨 年，据此推算色氨酸的需求量约为2 5 万吨年；有资料报道若全球配合饲料全部 添加色氨酸，则色氨酸潜在需求量约为1 0 万吨以上，由于色氨酸工业化生产成本 较高，因此目前世界色氨酸的消费量仅为4 0 0 0 1 】屯年左右，但是其潜在需求量非常 大，随着工业生产成本的降低，其用量将大幅度增加。 另外吲哚还可以合成许多重要的精细化工中间体，如吲哚南、喹啉碱及其衍 生物喹哪啶酸、四羟基异喹啉、1 ，4 萘二醇、1 , 4 萘二羧酸等，都是非常具有发展 潜力的精细化学品。 下面就吲哚类化合物的迈克尔加成反应、双吲哚、三吲哚烷基化合物以及含 吲哚基团的三唑并噻二唑类稠杂环化合物的研究进展进行综述 2 吲噪类杂环化合物的合成方法学研究第一章文献综述 1 2 吲哚类化合物迈克尔加成反应研究进展 吲哚类杂环化合物是一类非常重要的化合物，在许多具有生物活性的化合物 中都含有吲哚结构，而且在众多的生物碱当中，吲哚类生物碱的数量超过了 l 4 ，多数都是3 一吲哚的衍生物。比如吲哚的迈克尔加成反应，它主要是以质子酸 或者l e w i s 酸作为催化剂，催化吲哚和缺电子烯烃发生加成反应，生成吲哚烷基 杂环化合物。 1 2 1 吲哚和缺电子烯烃的反应 1 2 1 1 质子酸催化下的吲哚加成反应 早在上世纪5 0 年代，吲哚和a ，争不饱和羰基化合物的加成反应就已经有报道。 s 蕊坷s z k o 等人【l l 就报道用乙酸酐作为催化剂在乙酸中，吲哚和伍，争不饱和羰基化 合物加热回流反应，以8 4 的产率得到吲哚加成产物。由于它采用的是质子酸， 不利于大批量的合成，对设备有很大的腐蚀性。这就需要对这一合成方法进行改 进。 1 2 1 2l e w i s 酸催化下的吲哚加成反应 随着研究的深入和发展，吲哚迈克尔加成反应逐渐摒弃了质子酸作为催化 剂，而普遍采用的是l e w i s 酸催化。使现在吲哚加成反应的条件更加温和，更绿 色化。1 9 9 8 年，h a r r i n g t o n 等人脚以镧系金属的三氟甲基磺酸盐y b ( o t f ) 3 * 3 h 2 0 作为催化剂，在乙腈溶剂中催化了吲哚和a b 不饱和羰基化合物以及a ，b 一不饱和 硝基化合物的迈克尔加成反应，此反应需要2 天的时间，也能以很好的产率得到 目标产物。 朋协n 0 2 器 h + r 9 比彤岽警 n 四 慨 q 9咿嘏 酃h 吲哚类杂环化含物的合成方法学研究 第一章文献综述 吲哚和缺电子烯烃的加成反应已有大量的文献报道。但是吲哚和缺电子炔烃 的加成反应却很少，2 0 0 0 年f u j i w a r a 等人1 3 】在p d ( o a c ) 2 的催化下，吲哚和缺电子炔 烃衍生物反应，以中等到好的产率得到了其加成产物，而且反应结果得到的是反 式产物。 5 p d ( o a c h + 孙；一c 0 2 e t h o a c , r t , 2 h y a d a v 等人( 4 1 以i n c h 作为催化剂，二氯甲烷溶剂中，室温下催化吲哚和b 不饱和羰基化合物以及a , 1 3 不饱和硝基化合物的迈克尔加成反应，只需要3 5 h 的 反应时间，就能得到所需要的目标产物。 朋办n 0 2 昔 c 姒a 啊等人嘲在微波条件下，在t l c 级硅胶中，吲哚和硝基乙烯基吲哚 发生迈克尔加成反应，得到了含有双吲哚的迈克尔加成产物。在微波条件下，反 应只需7 1 0 分钟，就能以7 0 8 6 的产率得到目标产物；而类似的在没有微波存在 的条件下室温反应，虽然能够以相当的产率( 6 9 - 8 4 ) 得到目标产物，但是其反应 时间大大地延长，需要8 1 4 d x 时，说明微波可以大大地加速反应的进行。 叮一唧w 嚣叼和x 2 0 0 1 年，j o r g e n s e n 等) k 6 1 报道了以手性双嗯唑啉铜和锌的配合物为催化剂催 化吲哚等化合物和a ，b 一不饱和羰基化合物反应，加成产物e e 值高达9 9 5 。其中 作者还考察了呋喃衍生物以及间二甲氧基苯的不对称加成反应的情况，也得到了 比较好的结果。 4 h 吲哚类杂环化台物的合成方法学研究第一章文献综述 c a t 皇 + ，从一一 b a i l d i i l i 等人【7 1 报道了水相中吲哚的迈克尔加成反应。他们采用的是i n c l 3 作为 催化剂，室温下在水和n 皿的混合溶剂中反应，大都能以很好的产率得到目标产 物。但是同样条件下当没有i n c l 3 时经过2 4 h 的反应只以2 8 的产率得到产物。 r 协n 0 2 嵩 2 0 0 2 ：年，t a a g 等k t 8 1 以手性双啄唑啉铜作为催化剂催化吲哚和不饱和羰基化 合物的加成反应，得到了吲哚的不对称迈克尔加成的产物，其产率和e e 值基本 上都在9 0 以上，较之前所报道的吲哚不对称加成反应结果有较大的提高。 图l ! ：竺! ：l h 2 0 0 2 年，m a c m i l l a n 等人【9 1 用有机小分子l 和2 作为手性催化剂，在二氯甲烷中 低温下催化吲哚和2 - 丁烯醛的不对称迈克尔加成反应，结果以比较好的e e - 值得到 了吲哚的不对称的迈克尔加成反应产物。这是第一次有关有机小分子催化剂催化 5 o k 芦h q 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究 第一章文献综述 吲哚的不对称迈克尔加成反应，而且具有应用范围广、产率高、e e 值好等优 点。 y 圈 + p 吣芈桊舞y k o b a y a s l 献0 0 1 在超临界c 0 2 中，l e 、i s 酸州o t f ) 3 和s c ( o t 勃催化下，吲哚 和不饱和羰基化合物反应，以很高的产率得到吲哚加成的产物。此方法避免了有 毒有害的有机溶剂的参与。而且作者还考察了此催化体系对其他反应的催化性 能，发现此催化体系对m u k a i y 眦a a l d o l 和m u 黼y a m a m i c h 舱l 反应同样有比较好 的结果。 + 魁协。啪芸 随着研究工作的深入和发展，吲哚类化合物的迈克尔加成反应方法学研究已 经比较充分，但是有关吲哚类化合物的不对称加成反应的研究还是比较少。 b a n d i n i 等) k 1 1 】以僻固( s a l e n ) c l 】作为手性催化荆，在甲苯溶剂中室温下催化吲 哚和a ，d 不饱和羰基化合物的不对称加成反应，以比较好的产率和比较高的e e 值 得到了不对称加成的产物。 6 面 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究第一章文献综述 + 日， ! ! ! 翌! 监 + r 人办r 素篇等篆 r 2 0 0 3 年，作为研究更为绿色的、洁净的合成技术的继续，e n r i c o 等人【1 2 1 用 c e c l 3 和n a i 负载于硅胶上作为催化剂催化了吲哚和缺电子烯烃的加成反应，其产 率基本上都在8 5 以上。而且此反应得到的都是3 加成产物，而没有任何n 加成 产物出现。反应还具有操作简单、产率高、对氧和空气不敏感、条件温和及价廉 高效等优点。 g 奶+ 心r 3 艮 卣o r r 2 9 b a n d i n i 等人【l 习报道以固体酸a m b e r l y s t - 1 5 作为催化剂，在乙醚或者二氯甲烷 溶剂中，吲哚和a ， 不饱和酮或者a ，1 3 不饱和硝基化合物反应，可以以很高的产率 得到1 , 4 一共轭加成产物，产率在8 0 以上。他们还发现溶剂对此反应有重要影 响，其中在乙醚和二氯甲烷中能得到最好的结果。而且固体酸a m b e r l y s t - 1 5 可以 循环使用5 次以上，催化剂的催化活性并没有很大的降低。因l t 匕a m b e r l y s t - 1 5 是一 类催化吲哚迈克尔加成的良好催化剂。 酃h + 6 0 7 掣 处 q h 咿 望! 堡鲞墨至些垒丝塑坌曼查笙兰要塞 苎二! 奎壑堡兰 t a n g 等人1 1 4 】报道了采用手性双嗯唑啉衍生物作为手性源，以c u ( o t f ) 2 作为催 化剂，在乙醇溶剂中催化吲哚和a , 1 3 不饱和羰基化合物的不对称加成反应，以非 常高的产率以及e e 值得到不对称加成的产物 c a i r a lc 钒 c l l ( o t 0 2 2 0 0 4 年，b a n d i n i 等x 1 5 】在手性催化剂僻皿) 【舭( s a l e n ) c l 】中加入2 ，6 二甲基吡啶 之后，能够对此反应有很大的改善。其反应产率和e 点值都有一定程度的提高， 而且还将反应底物扩大到其他的芳香化合物。 + 冒，! ! ! ! ! 竺攀 + r 人办r 詈 a c h i l l e 等人0 6 1 以i i i b r 3 作为催化剂，在二氯甲烷溶剂中可以很好地催化吲哚和 缺电子烯烃的反应通过一定时间的反应，可以以比较好的产率得到加成产物。 同时他们还发现i n b r 3 催化剂还能很好的催化胺、硫酚的1 ，4 - 加成反应以及三甲基 硅腈的1 ，2 加成反应。所以此催化体系是一种催化迈克尔加成反应的良好催化体 系。 8 吖 卜h q 吲噪类杂环化合物的合成方法学研究 第一章文献综述 q 凡+ r 从or 1 - l n b r 3 ( 1 0 m o l 。誓) r d e r e k 等j k 17 1 在研究吲哚迈克尔加成反应的同时，发现在吲哚和不饱和醛的加 成以后加入一些胺和还原剂，反应直接生成了吲哚烷基胺，实现了一锅法合成吲 哚烷基胺衍生物。他们应用t f a 作为催化剂，以及3 和4 作为助剂来实现吲哚的加 成反应。这是一锅法实现吲哚胺衍生物的第一次报道。 r 国+ h 殄c n 而1 t 函f a 丽3o r 丽& - 再2 5 0 面c 育r n m e 2 2 0 0 5 年，z h a n g 等a t l q 将s i n l 3 负载于硅胶上，然后以此作为催化剂，在微波辐 射条件下，吲哚与a ，1 3 - 不饱和羰基化合物以及a ，p 不饱和硝基化合物发生迈克尔加 成反应，在很短的反应时间内( 2 1 5 m i n ) ，以非常好的产率得到吲哚加成产物。此 方法拥有反应时间短、操作简单方便、产率高、无需有机溶剂参与等优点。 + 日，型2 型竺鳟 + r 人办r 。黹尝詈 以上所报道的都是直接的吲哚a ，b 不饱和羰基化合物的加成反应。和a n t o n i o 等人【1 9 l 则通过一锅煮的方法用邻胺基苯乙炔衍生物在n 如u c l 4 2 h 2 0 作为催化剂 在乙醇中，和a ，d - 不饱和羰基化合物反应，得到的是吲哚的加成产物。通过研 究，证明此反应是邻胺基苯乙炔衍生物首先在n a a u c l 4 * 2 h 2 0 的作用下，生成吲 哚衍生物，然后再由吲哚进一步和p 不饱和羰基化合物反应得到目标产物。此 9 啭 吲噪类杂环化合物的合成方法学研究 第一章文献综述 反应实现了由邻胺基苯乙炔衍生物一锅法直接得到了吲哚加成产物，而且反应只 需在室温下进行，产率较高，具有一定的应用价值。 n a a u c i 4 * 2 h 2 0 , e t h a n o l o 。码 同年，c i a i l d i o 等人【2 0 埔手性双嚼唑啉铜的衍生物作为手性催化剂，在c h 2 c 1 2 溶剂中，吲哚和a ，b 不饱和羰基化合物反应，以比较好的产率以及e e 值( 8 5 9 8 ) 得到了吲哚的不对称加成产物。同时也扩大了手性双嚼唑啉铜催化剂在f c 反应 中的应用范围。 + 日， ! ：! f ! ! 塑! ! 垒l r 3 + 少办r 。鼍桊 2 0 0 6 年，吲哚的迈克尔加成反应又有了新的发展。a n d r e 等人口1 】将吲哚和缺电 子烯烃溶解于二氯甲烷中置于3 5 0 n m 的紫外灯下照射一定的时间，结果以中等到 高的产率得到了吲哚的迈克尔加成产物。此反应不需要任何l e w i s 酸催化剂的参 与，并且其溶剂效应明显，只在c h 2 c h 和c h c l 3 中有比较好的结果。而且吲哚上 的取代基也对反应有较大影响，吸电子取代基能抑制反应的进行。作者就此反应 提出了一个单电子转移的反应机理。 r 2 孙r l + h h、一一 h v ( 3 5 0r i m ) c h 2 c 1 2 ，1 8 k 1 0 旦! 竺耋墨! 些鱼塑箜垒堕查鲨兰要塞 苎= ! 苎堕堡堕 以前所报道的吲哚迈克尔加成反应大都是在l e w i s 酸催化下，而碱性条件下的 吲哚加成反应则很少见报道。r o b e r t o 等人1 2 2 】在6 0 0 c 下，碱性氧化铝作用下，吲哚 和不饱和硝基化合物反应2 到6 d , 时，以中等和高的产率得到吲哚加成产物。这是 碱性条件下吲哚的迈克尔加成反应的例子之一。 砩r 。喜r 蟒 嘛r 。毒象“众菇 2 0 0 6 年，y h m a z a b 等人悃手性双嗯唑啉铜作为催化剂催化吲哚和不饱和羰 基化合物的加成反应，以较好的产率，中等到高的e c 值得到了不对称加成的产 物。 了c 0 2 e t + c u ( o t o 各t h f e t o z c c o z e t u p t 孚9 5 南开大学周等人口4 佣手性双啄唑啉和锌的配合物催化不饱和硝基化合物的加 成反应，以较好的产率，中等到好的e e 值得到了吲哚的不对称加成反应。 + r 协n 0 2 黼 r 2 0 0 3 年，我们课题组同时也对吲哚的迈克尔加成反应进行了研究，我们所采 用的是l e 证s 酸c a n 来催化吲哚和a ，b 不饱和羰基化合物的加成反应 2 扪发现在比 较短的时间内，超声波条件下能够很好地得到吲哚加成产物。证明超声波能够促 进反应的进行。然后我们又用碘作为催化剂来催化此反应，- 在无溶剂条件下，在 很短的反应时间内就能以高收率得到目标产物1 2 6 】同时此方法避免了反应过程中 有毒、有害的有机溶剂的参与，以及避免了金属催化剂带来的金属残留等问题， 妒 h q 吲噪类杂环化合物的合成方法学研究 第一章文献综述 是一种比较好的合成b 吲哚酮的方法。然后我们进一步对此反应进行了研究，发 现在超声波中对甲苯磺酸( p t s a ) 的催化下，同样能以比较好的结果得到目标产 物，而且反应操作简便、催化剂便宜易得鲫。在我们对离子液体条件下有机化学 反应的研究中，我们考察了在功能性离子液体酸性离子液体催化下的吲哚的迈克 尔加成反应。我们发现，在酸性离子液体催化下，吲哚能很好地和a ，b 不饱和羰 基化合物反应，以很高的产率得到吲哚加成产物，其产率大都在9 0 以上。而且 酸性离子液体在此反应中还能循环使用。其循环使用效果比较好，在重复使用5 此以后，催化剂的催化活性没有很大的降低。 味r 3 + r k 0 里垒型竺垦竺翌! 垒 e o hu s o fs o i v e n t - f i e e r 1 2 2 吲哚和醌的反应 含3 吲哚醌类化合物尤其是双吲哚醌类化合物是一类非常重要的有机化学中 间体。而且近年来双吲哚醌类化合物的结构经常存在于一些具有重要生物和药物 活性的天然产物当中。例如a s t e r r i q u i n o n ea 1 和d e m e t h y l a s t e r r i q u i n o n eb 1 就是被 分离出来的具有类胰岛素的性质以及具有一定的抗h i v 的活性。所以双吲哚醌类 化合物的合成引起了许多有机化学家的高度重视。 而此类化合物的合成也引起了许多化学家的重视。m i c h a e l 等x 1 2 8 】报道了在盐 酸作用下，甲醇中吲哚和醌反应，然后用d d q 氧化，能得到在醌上直接连吲哚的 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究第一章文献综述 产物。大部分的吲哚都能以很高的产率得到目标产物，而且作者也对吲哚的加成 氧化机理进行了探讨。 r 2 0 0 3 年，y a d a v 苯醌反应，只需要1 产物。 r 2 0 0 6 年，l 海人1 3 0 】将吲哚和醌( 1 ：2 ) 悬浮于水中，在不要催化剂的条件下搅拌 1 0 - 4 8 h ，就能够以中等到高的产率得到吲哚醌类化合物。此反应产率高，符合绿 色化学的发展要求。而且作者【3 1 l 也将此反应的底物范围扩大到了芳基类化合物， 如苯、苯胺、甲苯、呋喃等芳香化合物都能和醌反应，生成类似吲哚醌类化合 物。 脚+ 渺t 妒 吲哚酮类杂环化合物作为一类重要的有机化学中间体，已经被、而且将来 也还会被广泛的研究。虽然目前已经对吲哚的迈克尔加成反应进行了诸多研究， a n h 反 。番 婶 一 。令。 暇 吲哚类杂环化合物的合成方法学研究第一章文献综述 其方法也非常多，应用的有机合成技术也比较全面。但是目前此反应还存在着一 些比如产率比较低、反应条件不够温和、催化剂比较昂贵、操作比较复杂等缺 点，特别是在催化吲哚的不对称迈克尔加成反应方面，做的不够，还有很大的发 展空间。所以我们需要寻求更多的操作简便、催化剂便宜易得、反应条件温和的 绿色化催化体系来实现吲哚酮的“绿色”化合成。 参考文献 【1 】( a ) s a n u s z k o v i e z , j za m c h e m b1 9 7 5 , 7 9 , 2 8 1 9 c o ) n o l a n d , w e ；c h r i s t e n s e n , g m ； s a u e r , g l ；d u t t o n , g g s j = a m c h e m 溉1 9 5 5 , 7 7 , 4 5 6 ( c ) i q b a l z ；j a c k s o n , a h ； r a o 。k n t e t r a h e d r o nl e f t 1 9 8 8 。2 9 , 2 5 7 7 【2 】h a r r i n g t o n , p ；k e r r , m a c a n j = c h m1 9 9 8 ，7 6 ( 9 ) ，1 2 5 6 - 1 2 6 5 【3 】l t l ，w - j ；j i a , c - ( 3 ；k i t a m u r a , t ；f u j i w a r a , y o r g l e n 2 0 0 0 ，2 ( 1 9 ) ，2 9 2 7 - 2 9 3 0 【4 】y a d a v , j s ；a b r a h a m ，s ；r e d d y , b v s ；s a b i t h a , g s y n t h e s i s ：2 0 0 1 ，t2 1 6 5 2 1 6 9 【5 】( a ) c h a k r a b a r t y , m ；b a s a k , 1 l ；g h o s h , n t e t r a h e d r o n 工咙2 0 0 1 ，4 2 ( 2 3 ) ，3 9 1 3 - 3 9 1 6 c h a k r a b a r t y , h 心b a s a k , 1 l ；g h o s h , n ；h a r i g a y a , y t e t r a h e d r o n2 0 0 4 , 6 d ( 8 ) 1 9 4 1 1 9 5 0 嘲j e n s e n , k b ；t h o r h a u g e , j ；h a z e l l , l 乙g ；j l h r g e n s e nl ( a a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 1 ， 钟( 1 ) ，1 6 0 1 6 3 川b a n d i n i , m ；p a o l o ，m ；a l f o n s o ，m ；a e h i l l eu 凡s y n t h e s i s2 0 0