（有机化学专业论文）新型取代喹啉噁唑啉手性配体研究.pdf

南开大学2 0 0 2 届博士学位论文ab s t r a c t ab s t r a c t d e s i g n a n d s y n t h e s i s o f c h i r a l l i g a n d i s a k e y i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . b a s e d o n t h e p r e v i o u s w o r k o f o u r g r o u p , n e w c h i r a l q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e l i g a n d s w i t h d i ff e r e n t k i n d s o f s u b s t i t u t e s w e r e s y n t h e s i z e d a n d t h e i r a p p l i c a t i o n s i n a s y m m e t r i c c a t a l y t i c r e a c t i o n s w e r e a l s o s t u d i e d . f o u r p a r t s o f w o r k h a v e b e e n d o n e i n t h i s d i s s e r t a t i o n : 2 - me t h y l - 8 - q u i n o l i n e c a r b o x y l i c a c i d 3 a w a s s y t h e s i z e d c o n v e n i e n t l y b y t h e i m p r o v e d d o e b n e r - mi l l e r r e a c t i o n i n a t w o - p h a s e s y s t e m c o n t a i n i n g 5 m o t % p t c . b y a l k y l a t i o n o f m e t h y l g r o u p i n 3 a , o t h e r 2 - a l k y l - 8 - q u i n o l i n e c a r b o x y l i c a c i d s ( 3 b a n d 3 c ) w e r e e a s i l y p r e p a r e d . t h e v a l u e o f t h i s m e t h o d i s i l l u s t r a t e d b y r e m a r k a b l y i m p r o v e m e n t o f t h e y i e l d s a n d e a s i e r o p e r a t i o n , w h i c h m a y o p e n a c o n v e n i e n t w a y t o s y n t h e s iz e n e w c h i r a l a l k y l - s u b s t i t u t e d 8 - q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e l i g a n d s . wh a t s m o r e , t h e n e w m e t h o d m a y p r o v i d e a s i m p l e a n d u s e f u l a c c e s s t o s y n t h e s i z e q u i n o l i n e d e r i v a t iv e s a s a g e n e r a l m e t h o d . t w e l v e n e w c h i r a l s u b s t i t u t e d 8 - q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e l i g a n d s 2 h a v e b e e n p r e p a r e d f r o m 2 - a l 勺i - 8 - q u i n o l i n e c a r b o x y l i c a c i d s 3 b y e s t e r a t i o n , e s t e r e x c h a n g e a n d c y c l i z a t i o n . t h e n e w l i g a n d s 2 w e r e t e s t e d i n t h e c o p p e r ( ! ) - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o n r e a c t i o n a n d t h e s t e r ic a n d e l e c t r o n i c e ff e c t s i n t h e r e a c t i o n w e r e i n v e s t i g a t e d . i n t r o d u c t i o n o f a m e t h y l g r o u p i n t h e 2 - p o s i t i o n o f t h e q u i n o l i n e r i n g o f l i g a n d s h a s a p o s i t i v e e ff e c t o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y , w h i l e f u rt h e r i n c r e a s i n g t h e b u l k i n e s s o f t h e s u b s t i t u t e d e c r e a s e t h e l e v e l o f a s y mm e t r i c i n d u c t i o n . l i g a n d s 2 p r o v i d e d a n a l l y l i c a l k y l a t i o n p r o d u c t w i t h a h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y a n d r e v e r s e c o n f i g u r a t i o n c o m p a r i n g t o l i g a n d s 1 i n t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d a y m m e t r i c a l l y l i c a l k y l a t i o n o f 1 , 3 - d i p h e n y l - 2 - p r o p e n y l a c e t a t e w i t h d i m e t h y l m a l o n a t e . t h e m e c h a n i s m o f t h e r e a c t i o n w a s a l s o d i s c u s s e d . t h e m e c h a n i s m o f t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d e n a n t i o s e l e c t iv e h y d r o a ry l a t i o n r e a c t i o n w a s s t u d i e d . s y s t e m a t i c s t u d y w a s m a d e i n t h e p a l l a d i u m - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c h y d r o a l k e n y l a t i o n r e a c t i o n o f n o r b o me n e a n d e n c o u r a g i n g r e s u l t s w e r e o b t a i n e d i n t h i s r e a c t i o n . k e y w o r d s : a s y m m e t r i c c a t a l y s i s ; n - c o n t a i n i n g l i g a n d s ; s u b s t i t u t e d 8 - q u i n o l i n y l - o x a z o l i n e s ; c y c l o p r o p a n a t i o n ; a l l y l i c a l k y l a t i o n ; h y d r o a ry l a t i o n ; h y d r o a l k e n y l a t i o n . 1 1 9 _ 护 7 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 月 f j 舀 手性是人类赖以生存的自 然界的本质属性之一。 生命现象中的化学过程都是 在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质绝大多数具有一定的空间构型， 在机体代谢和调控过程中所涉及的物质( 如酶和细胞表面的受体) 一般也有手性。 所以， 在生命过程中发生的各种生物一 化学反应过程都与手性的识别和变化有关。 治疗疾病的药物因为必将参与人体内某一部分的生物一 化学反应，所以不同构型 的药物将会产生不同的生理活性和药理活性。典型的一个例子就是 1 9 6 0 年发生 在欧洲的 “ 反应停” 药物致畸悲剧。反应停曾是有效的镇静剂，尤其适合在早 期妊娠反应中使用。 不幸的是， 有些服用过这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。 直 到 1 9 6 5 年， 研究才发现 ( r )构型的 反应停有镇静作用， 而( 匀一 构型则有致畸 作用。 o 涂 舜 o 廿 羚 0 0 0 0 ( s ) 一 反应停 致畸 ( r ) 一 反应停 不致畸 针对手性药物的对映异构体具有不同的性质， 美国药物和食品管理局( f d a ) 在1 9 9 2年发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物， 必须说明其对映异构体在体内的生理活性、 药理作用、 代谢过程和药物动力学情 况，以考虑单一对映体供药的问题。 9 ,a 1 7 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文前言 1 . 1 不对称催化的发展 自1 8 4 8 年l o u i s p a s t e u r 在研究酒石酸晶体结构时发现分子不对称性以来， 经过化学家们长期不懈的努力，获得光学活性化合物的方法已经有了巨大的发 展。目 前，主要有以下几种方法: ( 1 )从天然资源中分离得到:如氨基酸、糖类、菇类化合物和生物碱等; ( 2 )生物酶法合成: 酶是一种控制立体合成的生物催化剂， 经特定酶的作用， 可 以产生单一对映异构体; ( 3 )拆分外消旋体:该方法是最经典和常用的方法，包括重结晶和动力学拆分; ( 4 )不对称合成:根据 m o r r i s o n和m o s h e r 等人， 的定义，不对称合成就是将潜 手性单元转化为手性单元， 使得产生不等量的立体异构体产物的过程， 是获 得手性化合物最直接的方法。 不对称合成又可分为当量不对称合成和催化不对称合成。 其中前者是指用手 性底物或试剂合成等当量的手性产物; 而后者是指从前手性底物出发， 用少量手 ,胜催化剂合成大量的手性产物。由于自 然界的手性化合物和酶的种类十分有限， 不对称催化仅用催化量的手性化合物就可以 得到大量特定的光学活性产物， 既避 免了用一般合成方法得到外消旋体的繁琐拆分， 又不象当量不对称合成那样需要 大量的手性物质， 不对称催化以其手性增殖、高立体选择性、 经济性和易于工业 化等诱人优点，成为当今有机化学最活跃的研究领域之一。 2 0 0 1年，诺贝尔化 学奖授予在不对称催化领域中作出 杰出 贡献的 三位化学家k . b . s h a r p l e s s , w . s . k n o w l e s , r . n o y o r i ， 这无疑再次说明了不对称催化在化学中的地位，也势 必会掀起一个新的研究高潮。 早在1 9 6 6 年， n o z a k i z 就首次报道了手性铜的席夫碱络合物催化苯乙烯和重 氮乙酸乙醋的不对称环丙烷化反应， 得到了 有光学活性的环丙烷化产物。 尽管当 时反应的e . e . 值小于1 0 % ， 但这一发现开辟了 不对称催化这一全新的手性技术。 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 p h - - -,+n 2 c 日 c o o e t - 一-勿卜 对o o et十 _ 八 ph ph cooe t 1 0 % e . e6 % e . e 1 9 6 8 年，k n o w l e s 和 h o r n e r 首次分别报道了用手性麟配体取代 w i l k i n s o n 催化剂7 中的三苯基磷制得的手性麟锗催化剂进行不对称催化氢化， 得到了3 - 1 5 % e . e的对映选择性月 。 在不对称催化反应研究中的第一个突破是k a g a n 取得的。 他从天然的酒石酸 出 发，合成了 双麟配体d i o p ， 应用该配体，他们将不对称氢化反应的 对映选择 性提高到8 8 % e . e . o d 工 o p 是第一个c 一 对称性的 手性配体， 对以 后的手性配体的 设计和手性催化剂的设计产生了重要的影响。 coohcooh 十 h z r h l* h c o c h 3p戚 h c o c h , l *二 di opbi nap 8 8 % e . e 1 0 0 % e . e 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文前言 1 9 7 5 年，k n o w l e 扩 等又报道了利用c , 一 轴对称的双麟配体d i p a m p ，第一饮在 1说 氢氨基酸的氢化上获得了大于9 5 % e . e . 的对映选择性。美国孟山都公司在 2 0 世纪7 0 年代中期就成功地将其用于不对称氢化合成l - d o p a ( 一种治疗帕金森氏 综合症的特效药)的生产上，其合成方法如下: c o o h nhac omeom e h z rh / di p amp ) 卜co o hn h 2 ac o 决子 acho ome l - d o p a9 4 % e . e h3cophn/ p 滓 p h o ch 3 di p am p 自 从d i o p 配体发现以后， 手性磷配体得到了迅速发展， 成的手性 b i n a p 配体， 是里程碑的工作，该配体不但在c = c 键和c = n 双键的不对称氢化反应中都有很高的选择性9 其中n o y o r i 双键，而且在 设计合 c = 0双 b i n a p 配体己经在工业上取得了 很好的应用， 例如， 抗生素c a r b a p e n e m s 。 的 合成: 9a 尸 寻 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文前言 r u - ( r ) - b i n a p 了 n h c o p h c o o c h 3 - 分-一中卜 h 2 nhcop h c o o c h 3 - 一书卜 -卜 1 0 0 % y , 9 8 % e x cooh c a r b a p e n e m s ( a n t i b i o t i c s ) 1 0 0 % e . e 新型钉催化剂体系的开发应用是2 0 世纪8 0 年代以来不对称氢化领域最富有 成果的突破。 这种催化剂克服了锗催化剂对底物的局限性， 极大地推动了不对称 氢化研究的发展，而n o y o r i 本人也因此获得2 0 0 1 年诺贝尔化学奖的殊荣。 在最近开发的麟配体中，最引人注目的是杜邦公司b u r k 等合成的富电子双 嶙配体 1 , 2 一 二麟基苯 ( d u p h o s )和 1 , 2 一 二麟基乙烷 ( b p e ) ，在多种结构的脱 氢氨基酸的氢化中显示了 极好的对映选择性， ， 尤其是成功地解决了p ， p 一 双取代 脱氢氨基酸不对称氢化反应的难题12 。 r 1_ r z i 丫c o o r 3 +h z r h ( d u p h o s ) o t f ri* r 厂 *- c u u r 3 n h c o r 4o r r h ( b p e ) o t f n h c o r , 9 9 % e . e bp e 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 在不对称催化氢化反应迅猛发展的同时，美国科学家k . b . s h a r p l e s s 开发 了另一个重要的不对称反应氧化反应 ( 其中包括环氧化和双轻基化反应) 的 手性催化剂。不对称环氧化反应的意义不仅在于产生了光学活性的环氧化合物， 还在于所产生的环氧醇可进行区域和立体控制的开环反应， 再经过进一步的官能 团化就能获得多种多样光学纯的目 标分子。 s h a r p l e s s 用过氧叔丁醇 ( t b h p )为 供氧体，四异丙氧基钦和酒石酸二乙酷 ( d e t ，一种最常用的酒石酸烷基酷)为 催化剂， 对各种烯丙基伯醇进行环氧化反应， 得到了大于9 0 % e . e . 的光学产率“ 。 l - ( + ) - d e t - t i ( o p e ) y t bhp / m s 这个反应很快就被 a c r o公司用于合成药物p 一 受体阻断剂 ( s )一 心得安 ( p r o p a n o l ) 的工业生产。 nhp r oo h ti - de t o h 一r义 一 ! 、 15 , ( s ) - p r o p a n o l 由于s h a r p l e s s 不对称环氧化反应只适用于烯丙醇底物， j a c o b s o n 等15 利用 手性二胺改性的s a l e n 锰络合物为催化剂， 用次氯酸钠氧化非官能团的烯烃， 得 决万 、诀、n a o c i ( 2 . 5 e q .) l mo l % s a l e n - mn 决了 s a l e n - mn = p f 6 - it, 尹 寻 南开人学2 0 0 2 届博十学位论文前言 到了高对映选择性的环氧化物， 在不对称催化研究中又一次实现了重大突破， 为 此 j a c o b s o n 获得 1 9 9 4 年 f l u k a奖。 不对称氧化的另 个重要反应是不对称双轻基化反应，1 9 8 8 年s h a r p l e s s 用手性配体金鸡钠碱和四氧化饿的催化体系进行了烯烃的不对称双轻基化反应， 得到了很高的对映选择性。该反应已被成功地用于抗癌药物紫杉醇 ( t a x o l )侧 链的不对称合成7 : 0 . 5 m o l % ( d h q2 p h a l 0 .2 m o l% k 2 0 s o 2 ( 0 h ) 4 oh o p h - o c h 3 n mo , h 2 o t - bu oh o c h 3 oh 7 2 % y , 9 9 % e x 一 一 -日卜 -勺卜 p h人 n 。 。 p h - 、 丫 o c h 3 oh 科学界普遍认为， s h a r p l e s s 氧化反应的发现是数十年来化学合成领域中最 重要的发现之一。因此，s h a r p l e s s 当之无愧地成为2 0 0 1 年诺贝尔化学奖得主。 n , p - 德哇琳配体的出现，又进一步丰富了配体的种类，为不对称催化注入 了新的活力。这是 h e l m c h e n , p f a l t z , w i l l i a m s ， 三个小组几乎同时独立设 计完成的， 在许多不对称反应中获得了很高的对映选择性， 尤其是在把催化不对 称烯丙基取代反应和不对称h e c k 反应中分别得到了9 8 . 5 % e . e . 和9 9 % e . e . 的对 映选择性r , 南开人学2 0 0 2 届1 4 士学位论文前言 c h 2 ( c 几me ) z oac p d ( n - c 3 h 5 ) c 1 1 2 / l * c h ( c o z me ) z -一- 一卜 p h p h bs a / koac / r . t 9 8 . 5 % e . e tfo 公 3 m o l % p d ( d b a ) 2 6 m o i % l * 一 - 一 一- 一勺卜 p r 2 n e t thf 导一 9 9 % e x 勺 拼p 产介!p 一“n 0、了 - 巾 l 虽然手性磷配体是不对称催化反应中应用得最多的一种配体， 含氮配体也因 其独特的性质越来越受到人们的广泛关注。 与手性磷配体相比， 含氮配体具有如 下几个特点: 1 ) 易于制备: 可以从天然的氨基酸、 手性胺及其衍生物等制备; 2 ) 比手性磷配体易于修饰; 3 ) 适用的反应更为丰富: 4 ) 易于回收: 含氮配体较为 稳定，可回收再利用，对环境有利。 手性含氮配体主要有以 下几类: 生物碱、 氨基酸、 手性胺类、 半咕琳和018 哇 琳类。 含氮配体目 前己 应用于催化氢化、氢转移、 d i e l s - a l d e r反应、 m i c h a e l 加成反应、 醛的烷基化、 烯丙基取代、 环丙烷化、 氮杂环丙烷化、 格氏试剂偶联、 环氧化和双轻基化等反应中，在有些反应中己 经赶上甚至超过手性磷配体。 1 9 8 6 年， p f a l t z 首次 报道了c 2 一 对称性的手 性半咕 琳( s e m i c o r r i n ) 配 体2 2 在苯乙烯与重氮乙酸薄荷醇醋的环丙烷化反应中获得了9 7 % 的e . e . 值2 3 。此外， 在c c( 工 1 ) 催化的 硼氢化钠还原ot , p 一 不饱和狡酸醋的不对称氢化反应中， 手性 半咕琳配体也得到了高达 9 6 % e . e . 的对映选择性2 4 。由于半咕琳是第一个 c 一 对 称性的手性含氮配体，因而引起人们极大的关注。 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文前言 p h - 十n 2 c h 0 0 0 r c u ( 1 ) 一. - -j卜 * 八厂 o o r 八 尸h ph coor r = m e n t h y l 9 7 % e . e 9 5 % e . e _ c h 3j i ， r， 一、 叼 ， c o ( 1 1 ) / l * coobt 一一一一气卜 n a b h 4 c h 3i - - r 寸 , -/ c h z o o e t u p t o 9 6 % e . e cn坛 s e mi c o r r i n r h 、 由于半咕琳配体中带一负电荷，具有。 一 和7 t - 给电子效应，从而降低了对配 位金属离子的亲电性， 导致其在一些反应中的对映选择性降低。 为了克服手性半 咕琳配体的不足， m a s a m u n 护、 e v a n s 和p f a l t z 分别独立报道了c 1 一 对称性手性 双嚷哇琳配体，在许多不对称催化反应中得到了优异的选择性。1 9 9 1 年， e v a n s 在c u ( 1 ) 催化末端双键的环丙烷化中得到高达9 9 % 的e . e . 值， 在d i e l s - a l d e r 反 应中也得到了很高的对映选择性2 8 。 c u ( 1 ) +n 2 c h 0 0 0 e t 一扣 ， l* p 八 ph cooe t 9 7 % e . e +r i mg ( 1 1 ) 一匆卜 l* 。六曰 八合 9 1 % e . e bi s o x a z o l i n e 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 另一类较有影响的手性含氮配体是n i s h i y a m a 合成的毗吮嗯哇琳配体。 该 配 体与钉形成的络合物在分子间环丙烷化反应中得到了很高的对映选择性2 .9 。 此外， n i s h i y a m a配体在催化丙酮酸乙醋与 d a n i s h e f s k y 二烯的杂- d i e l s - a l d e r反应 中，最高得到了9 0 % 的产率和9 8 . 4 %的e . e . 值,n ，催化剂用量仅为0 . 0 5 m o l % , 这是 l e w i s酸催化的几乎只生成一个对映体的不对称反应中所见到的最低催化 齐 用量。 ome r 3 j ，) c u (o t f)2/l * c o r 2 tm s o 。2 ) t f a k 9 0 % y , 9 8 .4 % e x ni s h i y a m a s l i g a n d 从半咕琳的发现以来， 含氮配体在短短十几年中取得了巨大的发展， 涌现了 许多优异的手性配体。毕竟含氮配体的起步较晚，还有待进一步的深入研究。 1 . 2立题思想 不对称催化合成的关键是设计和合成具有高对映选择性和催化活性的手性 催化剂，而手性配体是影响催化剂性能的关键因素之一。 尽管 1 0多年来，手性含氮配体在越来越多的不对称催化反应中表现出优异 的催化活性和对映选择性，但主要集中于c : 一 对称性的手性配体。 为丰富和拓宽 手性含氮配体的种类，自 从 1 9 9 8 年开始， 我们课题组就开始了c ,一 对称性的手性 哇琳a,si it 琳配体的研制。 我们首次将哇琳w 4琳配体 1 用于c u ( 1 ) 催化的环丙烷 ry 4n l 1? 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 化反应中，得到了中等以上的对映选择性泪 。尽管与双u k- 哇琳配体相比，有着较 大的差距， 但这无疑给了我们极大的鼓舞。 由于喳琳pu 4琳配体1 具有哇琳骨架， 所以配体 1 不仅是。 一 给体，而且是二受体，具有较低的l u m o ,易于稳定低价态 的后过渡态金属离子， 固而适用于p d ( 1 1 ) , c u ( 1 ) 等软金属的不对称催化。 此外， 与毗pt嘻哇琳相比， 哇琳ur m 琳配体 1 与金属离子形成的是六元环鳌合物， 而非 五元环鳌合物，这一区别可能会对鳌合物的稳定性和选择性进攻产生潜在的影 响。 基于以上因素，配体1 有着广阔的不对称催化的前景。 随后我们课题组将配 体 1 用于降冰片烯的把催化的不对称芳氢化反应中，得到了高达 了 4 % e . e . 的对 映选择性和较好的化学收率3 2 ， 这是在该反应中最好的结果之一。 配体1 在芳氢化 反应中的成功引起了人们的关注， 也加快了我们对配体 1 的修饰、 改造和寻找其 它的不对称催化应用的步伐。 据现有的经验， 想找一个对各种反应都适用的手性 配体几乎是不可能的。 不对称诱导较好的手性配体能够在催化剂中心周围构造一 种特别的空间环境，以调整反应物分子的空间取向， 形成特殊的反应通道， 控制 反应进程， 从而达到高立体选择性的目的， 即将手性配体的手性信息传递给反应。 通过改变配体的取代基， 改变配体的立体与电子效应， 有可能改变手性催化剂的 微环境， 从而得到更好的对映选择性。 于是， 我们首先开展了对配体 1 的系统改 造和修饰工作。从手性催化剂的立体效应入手，我们通过在喳琳环的 2 一 位引入 烷基以增大位阻， 合成了2 一 甲基、 正丁基、 异丁基和苯基取代的各种配体2 a - 2 h . 为了研究配体的电子效应， 我们在哇琳环上引入了吸电子基团 ( 硝基) 和推电子 基团 ( 甲 氧基) ， 合成了 配体2 i 和2 j . 决矿 斗 . . . . e l 甲 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文前言 完成了系统的配体改造工作以后， 我们势必要寻求一些合适的不对称催化反 应， 来考察我们设计合成的取代喳琳u g- 哇琳配体2 的催化性能。 由于哇琳q s 琳配体 1在铜催化不对称环丙烷化反应中得到了中等的对映 选择性， 该反应理所当然地成为了首选反应。 此外， 文献中报道了在铭催化的不对称烯丙基取代反应中配体取代基效应的 影响。为此，我们期望在该反应中尝试运用配体2 ， 研究该配体的立体效应和电 子效应及鳌合尺寸等因素对不对称诱导的影响。 基于哇琳嗯4琳配体1 在不对称芳氢化反应中表现出极其优异的催化性能， 我们将配体2 在该反应中作进一步的尝试当然在情理之中。 此外， 我们也希望将 e v a n s , n i s h i y a m a配体及其它具潜在优势的配体运用到该反应中，来考察这些 配体在该反应中的诱导结果。 由于文献报道的把催化不对称还原型 h e c k反应主要集中在芳氢化反应，而 烯基化反应研究地相对较少。我们希望将喳琳啥哇琳配体 1 用于烯基化反应中 以进一步扩大该类配体在不对称催化反应中的应用。 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文第一章 第一章 手性p哇琳配体的合成 1 . 1手性嗦陛啦配体的合成路线分析 手性嗯琳配体日益成为不对称催化研究领域的热点， 首先是因为它在不对 称催化反应中高效的催化性能， 其次还得益于它易于合成。 它的手性来源于光学 活性的氨基醇， 而后者可由易得的氨基酸还原得到。由于篇幅关系， 本文主要讨 论手性中心在 4 一 位的手性p,u 哇琳化合物。 以手性氨基醇为原料合成手性嗯哇琳化合物一般有以下三条路线” : i ) 氰基化合物直接与氨基醇反应 c n h 2 n * oo h cn氏氏 m e t a l s a l t 月 一. 一-j卜 ch l o r o b e n z e n e r ohor * ni n * rr r 此反应主要是在一些过渡金属盐催化下进行的， 如: z n c l z n b r , , z n 工 z n s o z n ( o a c ) , , m n ( o a c ) z , n i ( o a c ) z , c o ( o a c ) z 等， ， 其中又以z n c 1 , 用的最多。 c . b o l m 详细报道了用该法来合成各种 c 一 对称性的双嗯哇琳化合物，多数得到 了较好的结果。 2 ) 从氰基化合物开始经由酞亚胺酷的方法a 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文 第一章 a n h y d . h c i 2 hci e t oh . - . -一. - -勺卜 di o x a n e + nn c/、c h z hz r有谈一r 3 )以酸为原料的合成方法 以梭酸为原料，文献中主要有两种方法，第一种是由梭酸经酞氯与氨 基醇反应来制备酞胺3 ， ;另一种则是采用梭酸先醋化，再与氨基醇进行醋交 换来实现这一转变阳 。 我们小组曾经采用第一种方法， 由梭酸经酞氯合成了一系列手性喳琳us 哇琳配体1 。路线如下: 决矿 斗 s o c 1 2 r e flu x 1 2 h coohcoci 决矿 耳 s o c i2 r e flux na oh -一-一一-勺户 mc oh r e fl u x 洱 o ( n 斗 然而，我们多次尝试用该法来制备喳琳环有取代基的酞胺，却未能得 到预期的产物。所以，我们采用第二种方法，将梭酸先酷化，再通过酷交 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文第一章 换来实现这一转变，然后在 m s c i - e t , n - d m a p温和条件下关环得配体 2 。我 们的合成路线如下: 无水e t o h 浓h 2 s o 4 cooh cooe t 4 ms cl conh oh 华 2 r 4 c h 2 c i 2 - 5 0 c一 r e tl u x 1 . 2 取代一 8 - 喳琳嗦哩琳配体2 的合成 1 . 2 . 1 取代一 8 - 哇琳梭酸3 的合成 ( 1 ) 2 一 甲基一 8 - 哇琳狡酸 3 a 的制备 氮杂环上无取代的8 - 喳琳梭酸一般可通过s k r a u p 法来制备, 9 洱 自 丫 i n h 2 十6 杯o h o h h 2 s o 4 cooh cooh 2 一取代唆琳化合物也能很方便地通过d o e b n e r - m i l l e r 反应制得 9 对于氮杂环上有取代的 8 - 狡酸喳琳衍生物，n e l s o 韶曾报道选择性氧化 2 , 4 , 8 一 三烷基取代哇琳来制备 2 , 4 一 二烷基取代8 - 哇琳梭酸，但此法的原料必须 9 ,iu i 寻 南开大学2 0 0 2 届博士学位论文第一章 从石油中获得， 不适用于实验室制备。 d o e b n e r 曾以邻氨基苯甲酸与三聚乙醛在 浓盐酸中反应制得了 2 - 甲基一 8 - 喳琳梭酸，但只得到 1 2 %的产率。通常说来， d o e b n e r - m i l l e r 反应的产率低且后处理麻烦“ 。 在研究取代哇琳嗯吟琳配体2的 过程中，我们需要 2 - 取代一 8 - 哇琳梭酸为原料。所以，我们对 2 - 取代一 8 - 喳琳梭 酸的合成作了深入的研究。 为了合成2 一 甲基一 8 - 喳琳梭酸，本文尝试了两种方法: 第一种方法为b a y e r 反应，以邻氨基苯甲酸、无水乙醛为原料， 在浓盐酸中 加热搅拌，由乙醛现场生成a , p 一 不饱和醛。 但此法副产物多， 处理很不方便， 且产率极低。 - nh2 2一 cooh 浓h c i 一一-勺卜 件 ch3 cooh 第二种方法为 d o e b n e r - m i l l e r反应，以 邻氨基苯甲 酸和。 、p 一 不饱和醛为 原料进行反应。 cho 浓h c i cooh 我们尝试了多种反应条件，结果见表1 : 异 nh2 cooh 跳/c h o r e n u x 9 a 尸 7 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文第一章 表 i合成2 一 甲基- 8 - 唆琳梭酸 ( 3 a )的条刊实验 e n r t y c o n d1 t i o n sti m ey i e l d ( % ) 1 fi n h cl fi 2 7 八j门 q乙n乙 n曰611民划匀q乙 匀气55匀气 15151515 1 0 1 1 ff r n i t r o b e n z e n e s u l f o n i c a c i d 1 2 n h c i / c a t a l y t i c z n c l x 1 2 n i i c 1 1 2 n h c i / t o l u e n e 1 2 n h c i / t o l u e n e / d b s s 1 2 n h c i 八o l u e n e / t b a b 1 2 n h c i / t o l u e n e / t b a c 1 2 n h c i / t o l u e n e / t b a c 1 2 n h c i / x y l e n e / t b a c 1 2 n h c 1 / b e n z e n e / t b a c 3 7 4 7 间 硝基苯 磺酸按照文献a s 制备; d b s s 二十二 烷基苯 磺酸 钠; t b a b二 四丁基浪化钱; t b a c 二 三 乙 基 节 基 氯 化 钱; e n t r y 9 相转移催化剂用量为 1 0 m 0 1 % ， 其它均为5 m o l % o ( a ) 从表1 中可以 看出， 溶剂对d o e b n e r - m i l l e r 反应的影响很大。 其中以6 n h c 1 为反应溶剂，得到了2 7 % 的收率，后处理比较方便;而当用1 2 n h c i 为反应 溶剂时， 产率得以较大提高，得到了3 7 % 的收率。这可能是由于邻氨基苯甲 酸生成了 邻氨基苯甲 酸盐 酸盐， 使原 料溶解性增大， 便于 和a , p 一 不 饱和醛 反应， 使。 、 p 一 不饱和醛自 聚合减少。由 此可见，浓h c i 是最佳反应溶剂， 于是我们选用浓 h c 1 体系进一步优化该反应。 ( b )加入催化量的 z n c l z 0 ，对反应速度影响不大，然而却使产率大大下降，从 3 7 % 下降至2 0 % ( e n t r y 3 v s 4 ) a ( c ) 采用硝基苯和发烟硫酸制成的混合物( s u l f o m i x ) s ， 不但产率未能得以提高， 反应速度大为减慢，而且大量焦油的生成给后处理带来了极大的麻烦。 ( d ) 为了进一步提高反应产率，我们在反应体系中加入甲苯， 使反应在两相体系 9 x 1 李 南升人学2 0 0 2 h 14 - f - 学位论文第一章 中进行闷 u ， 我们很欣慰地发现产率又从原来的3 7 % 提高至4 7 % ( e n t r y 4 v s 5 ) 0 更为可喜的是，反应时间大人加快，从原来的6h 变为现在的1 . 5 h ，而且 反应体系中无焦油状物质生成， 后处理非常方便，甚至可以通过9 5 % 的乙醇 进行简单重结晶就可以得到纯品3 a . ( e )为进一步改进该方法，我们在该反应中加入 5 m o l % 相转移催化剂。我们试 验了十二烷基苯磺酸钠、 四丁) w 浪化钱和三乙基节基氯化钱三种相转移催化 剂， 发现这三种相转移催化剂都能使反应产率有一定的提高。 其中又以三乙 基节基氯化钱效果最佳， 使产率从4 7 % 又提高了1 0 个百分点， 达到5 7 % 的产 率 ( e n t r i e s 6 . 7 , 8 v s 5 ) 。 而进一步增加相转移催化剂的用量至1 0 m o m 未能使产率得到进一步提高 ( e n t r y 9 v s 8 ) 。我们采用了苯及二甲苯一 浓盐 酸两相体系， 得到了与甲苯一 浓盐酸两相体系类似的结果( e n t r i e s 1 0 , 1 1 v s 8) 0 综上所述，经过对2 一 甲基一 8 - 哇琳梭酸合成条件的研究，我们找到了一条高 产率、 简便易行的制备方法， 为我们合成目 标化合物2 提供了极大的方便， 该法 也可作为合成喳琳类化合物的一般方法。 ( 2 ) 2 - t丁基一 8 - 哇琳竣酸( 3 b ) 的合成 lda/ t hf 一. -一-勿卜 cooh n - c 3 h 7 b r 我们以邻氨基苯甲酸和 2 一 庚烯醛为原料，多次尝试用合成 3 a的改进的 d o e b n e r - m i l l e r反应来合成 2 - i f 丁基一 8 - 哇琳v酸( 3 b ) ，但都只得到小于 5 % 的 收率。所以，我们改用 2 一 甲基一 8 - 哇琳竣酸( 3 a ) 为原料，以l d a去质子化使 2 - 甲 基形成碳负离子4 i ， 再通过正滨丙烷烷基化， 以6 2 %的产率制得了2 一 正丁基一 8 - 喳琳梭酸( 3 b ) 。 r 端i % t 南开大学2 0 0 2 届博十学位论文 第一章 ( 3 ) 2 一 异丁基- 8 - 峰琳梭酸( 3 c ) 的合成 岭 ch3 l da/ thf 一 一一卜 i - c 3 h 7 b r娜 bu cooh cooh 用同样的方法， 用异澳丙烷烷基化， 以5 5 %的产率得到了2 一 异丁基- 8 - 哇琳 梭酸( 3 c ) 。 ( 4 ) 2 一 苯基一 8 - 唆琳梭酸( 3 d ) 的合成 cho 浓h c l cooh t o l u e n e 我们用合成2 一 甲基一 8 - 哇琳按酸( 3 a ) 同样的方法，以邻氨基苯甲酸和肉桂醛 为原料，在浓盐酸一 甲苯两相体系中反应，以5 m o 1 % 三乙基节基氯化按为相转移 催化剂， 虽然产率只有1 2 % ， 但还是很方便地制得了2 一 苯基一 8 - 喳琳梭酸( 3 d ) o 产率明显比2 一 甲基一 8 - 哇琳狡酸( 3 a ) 低可能与苯基较大的位阻有关。 ( 5 ) 5 , 6 一 二甲氧基一 8 - 喳琳梭酸( 3 e ) 的合成 om e om e m e o 饰 今 旱 n h 2 c h 2o h 器 聆 cooh h 2 s o 4 cooh 3 e 9 la 1 寻 南开人学2 0 0 2 届博士学位论文 第一章 s k r a u p 法是合成8 - 哇琳梭酸的常用方法， 该 法步骤少， 原料易得， 比 较可靠， 但产率较低。我们采用该法来合成 5 , 6 一 二甲氧基一 8 - 哇琳狡酸( 3 e ) ，虽然产率 只有 1 5 % , 1 -0 很方便地得到了目 标产物。 ( 6 ) 6 - 硝基一 8 - 喳琳梭酸( 3 f ) 的合成 浓h 2 s o 4 k n0 3 决了 耳 coohcooh 3 f 文献中 8 报道了 4 - 硝基一 2 一 氨基苯甲酸与甘油在浓硫酸和砷酸作用下发生 s k r a u p 反应，以1 6 % 的产率得到了5 一 硝基一 8 - 喳琳梭酸。 考虑到砷酸不易得到， 我们采用浓硫酸和硝酸钾混合物直接硝化 8 - 喳琳梭酸的方法来尝试合成 6 一 硝基 - 8 - 哇琳梭酸。 1 . 2 . 2取代一 8 - 哇琳梭酸乙醋4 的合成 将无水乙醇与取代一 8 - 哇琳