（有机化学专业论文）α氨基膦酸酯催化michael加成的研究及肌肽的合成.pdf

摘要 摘要 有机小分子催化以其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济、类似酶催 化等特点，成为近年来备受关注且发展迅速的一种不对称合成方法。随着不对称 催化研究的不断深入，许多研究者发现脯氨酸及其衍生物在多种不对称催化中显 示了非常好的催化效果。0 c 氨基膦酸是重要含磷结构化合物，具有许多重要的生 理作用，如抗肿瘤活性、植物生长调节剂、除草、杀菌和抑制酶活性。而环化的 a 氨基膦酸其化学结构与脯氨酸结构类似，也可能含有类似的功能。环化a 氨基 膦酸酯合成比较简单共三步，原料便宜易得，总产率5 l 。本论文将其运用到 不对称的m i c h a e l 加成中取得了良好的效果，反应均能顺利完成，最高达9 6 ，d r 最高超过9 9 ：1 。考虑到有机不对称催化的重要性，相信本论文所描述的 方法可以推广到其它类型的4 9 9 ：1 ，r e s p e c t i v e l y ) g i v e n t h ei m p o r t a n c eo fo r g a n o c a t a l y t i cr e a c t i o n s ，w eb e l i e v e dt h es t r a t e g yd e s c r i b e di nt h i s p a p e rm a y b eu s e f u lf o ro t h e ra s y m m e t r i cc a t a l y s i s t h ep e p t i d e sa r ev e r yi m p o r t a n tf o rt h el i f ea sb a s i cm a t e r i a l sa n da lei n v o l v e di n e v e r yp r o c e s so fl i f e c y c l e u n d e rm a n yc i r c u m s t a n c e s ，t h ef u n c t i o no fp e p t i d e si s e x c l u s i v e t 1 1 e yp l a yav e r yi m p o r t a n tr o l ei nt h ep r o c e s so fa c t i v i t yc o n t r o lo f e n z y m e sa n ds y n t h e s i so fp r o t e i n t h en a t u r a l l yo c c u r r i n gd i p e p t i d el - c a m o s i n e , i sa s u b s t a n c eo fc o n s i d e r a b l eb i o l o g i c a la n dt h e r a p e u t i ci m p o r t a n c e s t u d i e ss u g g e s tt h a t t h i sm a t e r i a li sa l lo l f a c t o r yn e u r o t r a n s m i t t e r w eh a v ei n v e s t i g a t e dt h em e t h o d sf o r s y n t h e s i z i n g i t ，b y v a r i o u sc o n d e n s a t i o n r e a g e n t s s u c ha sd c c ，h m p aa n d t r i p h o s g e n e ，t r i p h e n y l p h o s p h i n ea n dh e x a c h l o r o e t h a n e e t c i tw a sf o u n dt h a t t r i p h e n y l p h o s p h i n ea n dh e x a c h l o r o e t h a n ew a st h eb e s tc o n d e n s a t i o nr e a g e n t sf o r c a r n o s i n ep e p t i d ef o r m a t i o nw i t ht h ey i e l d3 8 t h e r e f o r e ，t h i sr e s u l tc o u l dp r o v i d e d a nu s e f u lr e f e r e n c ef o rt h ei n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n k e yw o r d s ：c y c l i ca - a m i n o p h o s p h o n a t e ；m i c h a e la d d i t i o n ；c a m o s i n e i i 厦门大学硕士学位论文 符号缩写表 i i i厦门大学硕士学位论文 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文而产生的权 利和责任。 声明人( 签名) ：髑伊心 啪缉石月77 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大学有权保留 并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电子版，有权将学位论文用 于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的 内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的 学位论文在解密后适用本规定。 本学位论文属于 1 保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 不保密e v ) ( 请在以上相应括号内打“) 作者签名：悃3 龄日期：螂眸 月7 7 日 导师签名髟刀易嗍参嘶旷月付 l 第一章前言 第一章前言 自然界的手性分子绝大部分是以单一对映异构体的形式存在，如糖是d 构 型的，氨基酸则是l 构型的。由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分 子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的这种不对称性一方面决定了 它们在进行各种生化反应时具有极高的立体选择性；另一方面对外来的、互为对 映异构化合物则表现出识别能力的差异，因而体现不同的生理活性。当对映异构 化合物用于某种特定的用途，对映异构体表现出的生理活性可能很不相同，甚至 截然相反。这就要求化学家，特别是有机化学家在合成中要着重考虑产物的光学 活性。现代有机的发展要求我们必须尽可能得到光学纯的产物。 1 1 不对称合成的意义 手性是三维物体的的基本属性。我们周围的世界是手性的，构成生命体系的 生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。 与人类息息相关的药物均要求为光学纯的，外消旋药物的两个对映体在体内 一般都是以不同的途径被吸收、活化或降解。这两种对映体可能有相同的药理活 性或者一种具有活性，而另一种无活性甚至有毒或者二者有不同程度或不同种类 的活性【l 】。典型的例子是2 0 世纪6 0 年代使用的药物反应停( t h a l i d o m i d e ) ，该药 在当时是以外消旋的形式作为镇静药用于治疗早期妊娠反应。然而，不少服用这 些药物的孕妇却产下了畸形的婴儿。反应停是一对对映体的混合物，其r 构型 p 。羚。：三叫 ( s ) 反应停( r ) 反应停l 多巴 图1 1 是强有力的镇静剂，而s 构型却是强烈的致畸剂【2 1 ，见图1 1 。l 多巴( d o p a ) 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 是治疗帕金森综合症的有效药物，而d 多巴则不能透过血脑屏障而产生严重的 副作用【3 1 。对映异构体化合物的生理活性差异及其潜在的危害，促使许多国家在 2 0 世纪9 0 年代先后颁布了手性药物的使用管理条例，这些条例在客观上对促进 不对称合成的基础和应用研究起到了重要的推动作用。 1 2 不对称合成的方法 目前为止主要的不对称合成方法概括如下f l 3 】 一：手性拆分。将外消旋体( r a c e m i e a lm i x t u r e ) 与手性试剂作用，通过不 同的作用( 分子间作用或者化学健) ，从而将一对外消旋体拆分。此方法是最传 统的，但也是最不方便、最耗时的方法。 二：从手性源出发，使用手性源作为合成子( s y n t h o n ) 。如将天然的氨基酸 ( a m i n oa c i d ) 、酒石酸( t a r t a r i ca c i d ) 、糖类( s u g a r ) 、生物碱( a l k a l o i d ) 及其衍生物 ( r a m i f i c a t i o n ) 作为合成的起始原料。这是个相对简单和经济的方法。 三：在手性化合物手性基团的控制下，在底物中形成新的手性单元。可以分 为： 1 手性底物控制的不对称合成。在底物控制的不对称反应中，反应的立体选 择性是由底物分子中已有的手性中心控制或者引导的。这类反应的局限在于手性 原料的种类和来源比较有限，且往往只有一种特定的构型易得，如糖只有d 型， 氨基酸则为l 广型。 2 手性辅助基团控制的不对称合成。这类反应与上述底物控制的反应类似， 反应的立体选择性也是通过分子内已有的手性中心控制的。手性辅基法将手性基 团连接在非手性底物上，以便对反应进行定位，并在达到目的后再除去辅基。 3 手性试剂控制的不对称合成。手性试剂法使用手性试剂使非手性底物直接 转化为手性产物。这类反应的不足在于手性试剂的种类仍然相当有限。 4 手性催化的不对称合成。使用手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂直 接转化为手性产物。毫无疑问，这是在分子中引入手性中心的最完美、最经济的 方法，也是最适宜工业化生产的方法。这类不对称反应由于只需要催化量的手性 化合物，而且在许多情况下可以回收后再使用，并常具有广泛的底物适用范围， 因此在过去的三十多年里，手性催化发展迅速，已经成为占有主导地位的不对称 2 厦门大学硕十学位论文 第一章前言 合成方法。 1 3 不对称催化 不对称催化则是对映选择性地制造光学活性产物的有效手段，它是一个手性 增值的过程。不对称催化反应在近三十年来发展迅速，已经成为有机化学的研究 热点【4 7 1 。 1 3 1 不对称催化的种类 不对称催化又可分为生物催化，手性金属配合物催化和有机小分子催化。 生命体系中的有机化学反应是通过酶催化进行的。酶对化学反应的催化具有 高效性和高选择性，催化反应条件温和，大多数在室温和水相中就可以进行。由 于使用酶催化剂可以避免使用大量重金属，从而避免了对环境的污染，所以是一 种绿色催化剂。但是由于酶催化的专一性太强，其使用受到了很大的限制。 手性金属配合物催化是近三十年来发展最为迅速的一种不对称合成方法，一 般是由手性配体和与其配位的金属原子组成，金属原子是催化中心，手性配体提 供一个手性空间，反应物分子在这种特定的手性环境中形成能量最为有利的过渡 态，最终形成特定构型占优势的产物。这类催化剂的优点在于反应需要的催化剂 量相当少，催化效率高。缺点是使用了金属特别是贵重金属增加了合成的成本， 催化剂的回收困难，对环境不友好以及反应条件一般相当苛刻。 有机小分子催化4 】是用手性有机小分子直接催化反应，不需要金属的参 与，其作用方式更类似于酶。因此，常被称为人造酶或酶类似物，这类催化剂近 几年来发展十分迅速。 1 3 2 有机小分子催化 过去的二十多年里，有机金属催化几乎主宰了整个手性合成领域，这使得手 性金属配合物催化几乎成了不对称催化的代名词。手性金属配合物催化确实有许 多优势，如通过改变金属或配体可以形成多种多样的手性催化剂，可以催化多种 类型的反应，反应选择性好。然而，有机金属催化的最大问题是价格高、毒性大、 重金属污染严重、夹杂在产物中的重金属难分离，尤其是在制药工业的后期工序 3 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 中更应严格避免重金属的存在。而有机小分子催化用的是手性有机化合物，不含 金属。因此，从这个角度来看有明显的优势。 有机小分子催化兼取了手性金属配合物催化和酶催化的优点。首先，避免了 重金属离子的存在、价廉、污染小。其次，从操作的简洁性来看，反应条件温和， 可以在含水溶剂中进行，比酶和其它生物有机催化剂稳定，可以在较宽的反应条 件下进行，可以方便地固载到高分子或其它固相载体上以便于回收利用。因此， 探寻反应条件温和，能有效进行手性诱导并且能较好地预测产物构型的有机小分 子催化剂已经成为有机合成化学中的一项挑战。 1 3 3 有机小分子催化剂的类型 大致可以分为两类 一：天然产物及其衍生物 许多天然产物本身就是良好的催化剂，如金鸡纳碱( c i n c h o n aa l k a l o i d ) ，l 脯氨酸( p r o l i n e ) ，l - 苯丙氨酸( p h e n y l a l a n i n e ) 等。有些天然产物稍加修饰也可 作为小分子催化剂。这类催化剂的优点是光学纯度高，来源丰富。缺点是大多数 天然产物在自然界中只有一种构型，使得在催化时只能得到一种构型的产物。 二：合成化合物 与天然催化剂相比，合成化合物作为催化剂，可以得到两种构型的产物，而 且可以方便的改造。许多有机小分子催化剂来自配体。 1 4 有机小分子催化的不对称a l d o l 反应 l 脯氨酸作为一种结构简单而且自然界含量丰富的手性分子，近几年来备受 关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性削1 5 。引。在一些重要的有 机反应中，脯氨酸是一种有效的手性催化剂，这类催化剂具有在空气中化学性质 稳定、反应操作简便、价格便宜、易于回收利用、对环境友好等特点，因此具有 良好的工业化优势。 目前脯氨酸已被发现可以催化许多反应，并且大部分反应能够得到比较理想 的收率和立体选择性，主要包括：不对称的a l d o l 反应【1 9 】、不对称m a n n i c h 反 应【2 0 1 、不对称m i c h a e l 加成反应【2 、r o b i n s o na n n u l a t i o n 反应1 2 2 】、醛的分子内0 c 4 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 烷基化反应【2 3 】、醛的分子内a 不对称氧化反应【2 4 】等。 1 4 1 脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应 羟醛缩合反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团及类似基团的缩合反应，是构 建不对称碳键的最简单的，同时又能满足不对称方法学的最严格要求的一类化学 转化。又由于其反应产物的特殊结构一形成手性的b 羟基碳基单元，使其在天然 产物及生物活性化合物的合成中占有非常重要的地位【l 】。 2 0 0 0 年，l i s t 等的研究小组【1 9 2 习发现以l - p r o l i n e 为催化剂，d m s o 为溶剂， 芳香醛( 4 硝基苯甲醛) 和过量的丙酮在室温下反应4 个小时，得到具有光学活 性的a l d o l 产物，见图1 2 ，产率6 8 ，e e 为7 6 。高浓度的丙酮的使用是为 了抑制副反应的发生，溶剂d m s o 的确定是通过各种溶剂的筛选，相对其它溶 剂，使用d m s o 的产率、反应时间和立体选择性均为最好。 这是首次直接使用脯氨酸用于直接不对称的a l d o l 反应，产率和立体选择性 均为中等，但是由于脯氨酸简单易得、反应要求不苛刻、催化剂易于回收等原因， 为我们提供了非常好的研究指导。 随着对脯氨酸的催化性能的深入了解和认识，人们意识到脯氨酸在一些方面 还存在很大的局限性，如脯氨酸催化的反应类型及其底物适用范围是有限的，溶 剂的选择也受到一定的限制，通常需要用高极性的溶n 女h - - 甲亚砜、n ，n - - - 甲 基甲酰胺、甲醇等，催化剂的负载量也比较大，通常需要用到2 0 - - 3 0m 0 1 的 量。为了克服这些局限性，人们着手对脯氨酸的结构进行修饰，希望设计出活性 更高、对映选择性更优良、使用范围更广的手性有机小分子催化剂。五元环状二 级胺和羧酸是脯氨酸分子结构中的两个关键的官能团。目前，几乎所有脯氨酸催 化的不对称反应，均是基于这两个官能团按相似的模式进行的，即其二级胺在羧 5 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 基的协助下，首先与醛或酮反应物形成烯胺，然后烯胺再进行亲核进攻反应。五 元环状二级胺官能团对脯氨酸催化活性起着至关重要的作用，而羧基的协同作用 对催化剂活性的影响也非同小可。目前，文献报道的对于脯氨酸的结构改造，包 括对五元环的改造和对羧基的改造。如b a r b a s 后来改造的催化剂脯氨醇1 t 2 6 1 ， 见图1 3 ；g o n g 等人的催化剂2 t 2 7 1 ，见图1 4 ；a r v i d s s o n 催化剂3 t 2 8 1 ，见图1 5 ， 都是效果显著的代表，其立体选择性都非常的好，说明他们对脯氨酸的改造是成 功的。仔细观察这些成功的例子，不难发现吡咯环和支链上羟基的存在对反应的 效果是明显的，可以说这些脯氨酸衍生物作为小分子催化剂对脯氨酸催化反应又 有了进一步的提高，表现在反应的立体选择性和产率，甚至反应的时间均有了很 大的改进。 n l 抖气h 图1 3 催化剂1 秣弋r 秣弋r 秣丫啉丫 h 。h h 广rh 。，r h o p r 嘴一命镛 6 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 示) 。 叉+ h q h 卫 h o 声o啖一丫受 o 弋 h 6 。 1 【r c h 。 r 拣丝r 耵受一：嘏 r 丫丫 o ho n +h n ，h h o 砖。 图1 6 脯氨酸催化的a i d o l 反应可能的机理 1 4 3 其它有机小分子催化的不对称a l d o l 反应 除脯氨酸及其衍生物外，其它小分子也有用于催化不对称反应，但相对较少， 且多数选择性不太好。c 6 r d o v a 等发现一些简单的氨基酸如l 丙氨酸( a l a n i n e ) 、 l 缬氨酸( v a l i n e ) 等可以立体选择性地催化环酮与醛的反应，产率可达9 8 ，d r 可达3 5 ：1 ，e e 值最高可大于9 9 2 9 】。随后又发现简单的小肽也能催化此反应如 丙丙二肽，e e 也可高达9 9 t 3 明。g o n g 等发现小肽也能较好的催化此类反应， 但是这类小肽链端均含有l - p r o l i n e 【3 。 1 5 脯氨酸及其衍生物催化的不对称m i c h a e l 加成 1 5 1 脯氨酸催化的不对称m i c h a e l 加成 1 9 9 6 年，y a m a g u c h i 等首次报道了脯氨酸铷盐催化的丙二酸阳离子对前手 性烯酮或烯醛的不对称m i c h a e l 反应3 2 1 。2 0 0 0 年，h a n e s s i a n 等的研究表明： 以氯仿作溶剂，加入l 脯氨酸作催化剂，2 ，5 - - - 甲基哌嗪( 2 ，5 d i m e t h y l p i p e r a z i n e ) 为添加剂，硝基甲烷与伐，p 不饱和环酮的不对称m i c h a e l 反应可以顺利进行，与 7 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 脯氨酸铷盐催化相比，e e 可以提高至1 1 6 2 9 3 【3 3 1 。反应式见图1 7 ，其中n = 1 ，2 ，3 。 + r 1 r 2 c h n 0 2 l p r o l i n e 2 ，5 - d i m e t h y l p i p e r a z i n e c h c l 3 r l 图1 7 使用l p r o u n e 催化并且加入2 ，5 一d i m e t h y l p i p e r a z i n e 作为添加剂 2 0 0 1 年，l i s t 等m 以d m s o 作溶剂，首次研究了脯氨酸催化的丙酮与不同 的m i c h a e l 受体分子间的m i c h a e l 反应，发现在一般条件下仅，d 不饱和酮、酯或 酰胺仅仅以很低的收率得至l j m i c h a e l 产物。当使用活性强的1 3 硝基苯乙烯作底物 时，m i c h a e l 产物的收率可达到9 7 ，d r 2 0 ：1 ，e e 可达2 3 ，见图1 8 。l i s t 等 人认为反应可能遵循烯胺或者亚胺机理，如图1 9 。l i s t 等研究的此类反应的机理 极可能是遵循b 途径。 6 + 旷呐 l - p r o l i n e15 m0 1 d m s o1 6 h 图1 8l i s t 等人所研究的m i c h a e l 反应 妙n 儿u u 弋夕刚g 图1 9m i c h a e l 加成可能的机理 e e 2 3 d r 2 0 ：1 n 0 2 近两年以来，r a s a l k a r p 5 在离子液体中使用l 脯氨酸催化酮和d 硝基苯乙烯 i 拘m i c h a e l 反应，反应产物为有旋光性的y 硝基酮，收率高达8 0 ，反应的顺式 选择性高达9 0 。 厦门大学硕十学位论文 又印吼 第一章前言 1 5 2 脯氨酸衍生物催化的不对称m i c h a e l 加成 为了弥补脯氨酸作为m i c h a e l j j h 成对映选择性较差的缺陷，将其改造成为优 良催化剂的工作成为了研究人员的重要目的。 2 0 0 4 年，k o t s u k i t 3 6 】等人使用改造的脯氨酸用于m i c h a e l j i l l 成反应中，改造主 要是对羧基进行了一些变化，如图1 1 0 所示。通过使用氯仿( c h c l 3 ) 作为溶剂， p 硝基苯乙烯和环己酮反应，添j j l l 2 ，4 二硝基苯磺酸( 2 ，4 一d i n i t r o b e n z e n e s u l f o n i c a c i d ) ，催化效果相对脯氨酸有了很大改进，e e 大多在9 0 以上。美中不足的是 在用醛类与p 硝基苯乙烯反应时，立体选择性不高，只有7 2 2 。 n = l ，2 r 2 h n n m 0 2 ， r h n j 图1 1 0k o t s u k i 的脯氨酸衍生物催化剂 k o t s u k i 等人提出了可能的过渡态，来说明反应为何选择最后的构型，即由 于毗啶环的存在有效地屏蔽了酊面，使得反应发生在r e 面，见图1 1 1 。 h 图1 1 1k o t s u k i 研究的可能过渡态 一n qp 眦0 伽2 n - c 4 啪f 9 r 而厂p ， e eu pt o9 5 图1 1 2w a n g 等人研究的m i c h a e l 加成 n 0 2 w a n g 3 7 1 等人改造的催化剂可在水相中进行m j c h a e 功日成，催化剂在6 次循环 使用中，催化性能无明显下降。e e 最高达9 5 ，d r 高达5 0 ：l ，如图1 1 2 所示。 9 厦门大学硕士学位论文 n 丁 刚9 第一章前言 t a n g 3 8 等人催化同类反应，使用正丁酸作为添加剂，反应不需要溶剂，只 是环己酮大大过量，是p 硝基苯乙烯的1 0 倍。e e 最高达9 8 ，d r 高达9 9 ：l ， 如图1 1 3 所示。 = ，n 0 2 r c a t a l y s t2 0m 0 1 协h 炱钭 c f 3 n 0 2 e e9 8 s y r f a n t i9 9 1 图1 1 3t a n g 等人使用的双官能团化的催化剂催化m i c h a e l 加成 近几年来使用脯氨酸衍生物作为m i c h a e l 加成的催化剂是相当常见的，除了 使用酮类( 环己酮) 和醛与p 硝基苯乙烯这类加成外，还有很多其它类型的 m i c h a e l 加成，效果都是很好的。 1 6 工作思路 由文献调研可知，脯氨酸的特殊结构一刚性( 五元环) 、多官能团( 氨基和 羧基) 、手性使脯氨酸及其衍生物不仅可以作为手性助剂、配体、小分子催化剂 用于不对称合成，而且由其衍生的许多化合物具有生理活性或可作为药物。有机 小分子催化是近年来发展的一种模拟生物催化的有效方法，它克服了过渡金属催 化中催化剂昂贵、高毒性、易残留、反应条件苛刻等缺点，也具有生物催化所不 具备的催化剂稳定、手性可控制、可在较宽的条件下反应等优点，是当前不对称 合成领域最有潜力、研究最为热门的方向之一。 磷元素是生命存在的必要条件，磷在生命化学中的独特作用，引起很多科学 家的广泛兴趣。本实验室主要研究的方向就是磷化学，因此，本论文考虑如果能 把脯氨酸换成环化的0 【氨基膦酸将磷元素引入到这类催化反应中，很有可能也可 以得到好的实验结果。 1 0 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 参考文献 【1 】 林国强，陈耀全，陈新滋，李月明。手性合成不对称反应及其应用北京：科学 【9 】 【1 0 【1 1 】 【1 2 】 【1 3 】 出版社，2 0 0 0 ，p l - - 4 0 尤大耙等。手性化合物的现代研究方法 合肥：中国科学技术大学出版社，1 9 9 3 ， p 6 一l o 黄培强，靳立人，陈安齐。有机合成- 高等教育出版社，2 0 0 4 ，p 3 9 1 - - 4 0 0 m o r r i s o nj d a s y m m e t r i cs y n t h e s i s 1 9 8 5 5 q i a nyl ，c h a na s c o r g a n o m e t a l l i cc h e m i s t r ya n dc a t a l y s i s c h i n e s ec h e m i c a l i n d u s t r yp r e s s ，b e i j i n g ，1 9 9 7 y i ny q 。，j i a n gy z p r o g r e s si na s y m m e t r i cc a t a l y s i s s c i e n c ep r e s s ，b e i j i n g ，2 0 0 0 j a c o b s e ne n ，p f a l t za ，y a m a m o t oh c o m p r e h e n s i v ea s y m m e t r i cc a t a l y s i si - i i i s p r i n g e r , b e r l i n ，1 9 9 9 c o r d o v aa ，b a r b a si i ic ed i r e c to r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cm a n n i c h - t y p er e a c t i o n si n a q u e o u sm e d i a ：o n e - p o tm a n n i c h - a l l y l a t i o n r e a c t i o n s t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 3 ，4 4 ， 1 9 2 3 - 1 9 2 6 c o n n o re e ，n y c egw ：，m y e r sm ，m o c ka ，h e d r i c kj l f i r s te x a m p l eo f n h e t e r o e y e l i c c a r b e n e sa s c a t a l y s t s f o rl i v i n gp o l y m e r i z a t i o n ：o r g a n o c a t a l y t i c r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no f c y c l i ce s t e r s za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，9 1 4 - 9 1 5 d i c k e r s o nt j 。j a n d ak d a q u e o u sa i d o lc a t a l y s i sb yan i c o t i n em e t a b o l i t e za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，3 2 2 0 - 3 2 2 1 a u s t i nj e ，m a c m i l l a nd w c e n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y t i ci n d o l ea l k y l a t i o n s d e s i g no fan e wa n dh i g h l ye f f e c t i v ec h i r a la m i n ef o ri m i n i u mc a t a l y s i s za m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，11 7 2 - 11 7 3 b r o w ns p ，g o o d w i nn c ，m a c m i l l a nd w ：c t h ef i r s te n a n t i o s e l e c t i v e o r g a n o c a t a l y t i cm u k a i y a m a - m i c h a e lr e a c t i o n ：ad i r e c tm e t h o df o r t h es y n t h e s i so f e n a n t i o e n r i c h e d - b u t e n o l i d ea r c h i t e c t u r e za m c h e m s o c 2 0 0 3 ，1 2 5 ，11 9 2 - 11 9 4 h a l l a n dn ，h a z e l lr g ，j o r g e n s e nk a o r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cc o n j u g a t e a d d i t i o n o fn i t r o a l k a n e st oa ，b - u n s a t u r a t e de n o n e su s i n gn o v e li m i d a z o l i n ec a t a l y s t s z o r g c h e m 2 0 0 2 ，6 7 ，8 3 3 1 - 8 3 3 8 1 1 厦门大学硕十学位论文 1 j 1 j 1 j 1 j 伫 p h 侈 ，j 11j 瞄 隅 第一章前言 1 4 】h a l l a n dn ，a b u r e lp s ，j o r g e n s e nk a h i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v e o r g a n o c a t a l y t i c c o n j u g a t ea d d i t i o no fm a l o n a t e st oa e y c l i ca , 1 3 u n s a t u r a t e de n o n e s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 3 ，4 2 ，6 6 1 - 6 6 5 【15 】l i s tb p r o l i n e c a t a l y z e da s y m m e t r i cr e a c t i o n s t e t r a h e d r o n2 0 0 2 ，5 8 ，5 5 7 3 5 5 9 0 【16 】l i s tb a s y m m e t r i ca m i n o c a t a l y s i s s y n l e t t 2 0 0 1 ，16 7 5 16 8 6 【1 7 】 m o v a s s a g h im ，j a c o b s e ne n t h es i m p l e s t “e n z y m e s c i e n c e2 0 0 2 ，2 9 8 ，1 9 0 4 - 1 9 0 5 【18 】 g r 6 9 e rh ，w i l k e nj t h ea p p l i c a t i o no fl - p r o l i n ea sa ne n z y m em i m i c a n df u r t h e rn e w a s y m m e t r i cs y n t h e s e su s i n gs m a l lo r g a n i cm o l e c u l e sa sc h i r a lc a m l y s t s a n g e w c h e r a i n t ，e d 2 0 0 1 ，4 0 ，5 2 9 - 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1 0 8 0 9 【2 5 】 s a k t h i v e lk ，n o t zw ，b u it ，b a r b a r si i ic ea m i n oa c i dc a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i c a l d o lr e a c t i o n s ：ab i o o r g a n i ca p p r o a c ht oc a t a l y t i ca s y m m e t r i cc a r b o n - c a r b o nb o n d f o r m i n gr e a c t i o n s za m c h e m s o c 2 0 0 1 ，1 2 3 ，5 2 6 0 5 2 6 7 【2 6 】z h o n gg - f f a nj - h ，b a r b a si i ic ea m i n oa l c o h o lc a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o l r e a c t i o n s ：e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so fa n t i a - f l u o r o - b - h y d r o x yk e t o n e s t e t r a h e d r o n l e t t 2 0 0 4 ，4 5 ，5 6 8l - 5 6 8 4 2 7 】t a n gz ，j i a n gf ，y ul - t ，c u ix ，g o n gl 一z ，m ia - q ，j i a n gy - z ，a n d w uy - d n o v e ls m a l lo r g a n i cm o l e c u l e sf o rah i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v ed i r e c ta l d o lr e a c t i o n 3 a m 1 2 厦门大学硕士学位论文 第一章前言 c h e m s o c 2 0 0 3 ，1 2 5 ，5 2 6 2 5 2 6 3 【2 8 】h a r t i k k aa ，a r v i d s s o np i r a t i o n a ld e s i g no fa s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y s t si n c r e a s e d r e a c t i v i t ya n ds o l v e n ts c o p ew i t hat e t r a z o l i ca c i d t e t r a h e d r o n ：a s y m m e t r y 2 0 0 4 ，15 ， 1 8 3 1 1 8 3 4 【2 9 】c 6 r d o v aa ，z o uw - b ，i b r a h e mi ，r e y e se ，e n g q v i s tm a n dl i a ow 一w a c y c l i ca m i n o a c i d c a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n s ：a l a n i n e ，t h es i m p l e s ts t e r e o s e l e c t i v e o r g a n o c a t a l y s t c h e m c o m m 2 0 0 5 ，3 5 8 6 - 3 5 8 8 【3 0 】z o uw 一b ，i b r a h e mi ，d z i e d z i cp ，s u n d 6 nh a n dc 6 r d o v aa s m a l lp e p t i d e sa sm o d u l a r c a t a l y s t sf o r t h ed i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n ：a n c i e n tp e p t i d e sw i ma l d o l a s e e n z y m ea c t i v i t y c h e m c o m m 2 0 0 5 ，4 9 4 6 4 9 4 8 【31 】t a n gz ，y a n gz h ，c u nl - f ，g o n gl - z ，m ia - q ，a n dj i a n gy 一z 。s m a l lp e p t i d e s c a t a l y z eh i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v e d i r e c ta l d o lr e a c t i o n so fa l d e h y d e sw i t h h y d r o x y a c e t o n e ：u n p r e c e d e n t e dr e g i o c o n t r o li na q u e o u sm e d i a o r g l e t t 2 0 0 4 ，6 ， 2 2 8 5 2 2 8 7 【3 2 】y a m a g u c h im ，s h i r a i s h it ，h i