非酒精性脂肪肝的中医药治疗.ppt

非酒精性脂肪肝的中医药治疗,非酒精性脂肪性肝病的基本概念,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪性脂肪变为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH)和肝硬化。,关键病理因素：胰岛素抵抗、遗传易感性等相关危险因素：肥胖、糖尿病等,当前我国酒精性脂肪肝(ALA)患病率(4.5%-15%)居高不下，而非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率不断升高，达14%24%，并且5%一10%的患者在5-10年内发展成为肝硬化。国外1515例肥胖相关性脂肪肝肝活检荟萃分析显示5%-63%有炎症，29%有肝纤维化，3%有肝硬化。中国中西医结合杂志2019，27（4）：293295,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝细胞癌？,NAFLD,诊断标准非酒精性脂肪性肝病诊疗指南-中华肝脏病杂志2019，14（3）：161,凡具备下列1-5项和第6或第7项中任何一项即可诊断为NAFLD无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周g。除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。血清转氨酶和-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,治疗原则,防治伴发疾病/相关危险因素坚持基础治疗：行为纠正、饮食调整及运动改善IR减少氧应激抗炎症/细胞因子减肥调脂剂抗肝纤维化终末期肝病治疗:肝移植,难点!,NAFLD最常见的3个相关因素是肥胖、血脂紊乱和糖尿病，这3个因素与高血压、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴“共同土壤”是胰岛素抵抗及其继发的糖、脂代谢紊乱单纯性脂肪肝可通过成脂性改变，加剧胰岛素抵抗，促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。由此可见，NAFLD是一复杂的、系统性的代谢性疾病，很难针对某一靶点设计出理想的治疗药物，这是现代医学目前仍缺乏理想治疗药物的原因之一。,中医对脂肪肝病因病机认识,病因：1饮食失节，损伤脾胃营养性因素（如营养不良、肥胖症）化学性损伤因素（如酒精、肝损害药物）2情志内伤，肝脾不调精神心理和社会因素3久病失调，精血亏损内分泌代谢因素（糖尿病、高脂血证、高血压等）遗传因素,病机,基本病机：1、肝失疏泄，气机不畅，肝血瘀滞；2、脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴；3、肾精亏损，阴伤气弱，痰瘀凝滞；病理基础：痰凝、气滞、血瘀、涉及脏腑：肝（胆）、脾、肾症候特征：本虚（脾气虚、肝肾亏损）标实（痰、气、血瘀结）,脂肪肝的中医辩证论治,主要证型：,痰瘀互结证49.00%肝郁脾虚证17.05%湿热内蕴证11.71%气滞血瘀证3.89%肝肾亏虚证3.62%,（1）痰瘀互结证,临床表现：胁肋刺痛或胀痛，乏力，脘腹痞闷，胁下痞块，舌胖紫暗，苔白腻，脉细涩。治法：化痰消瘀。方药：莱菔子、姜半夏、泽泻、柴胡、郁金、生山楂、丹参、草决明、海藻、虎杖、枳壳、姜黄等。中成药山楂内消丸：化痰消瘀，化湿和胃大黄蜇虫丸：活血破瘀，通经消痞。,（2）肝郁脾虚证,临床表现：胁肋胀痛或隐痛，心情抑郁不舒，嗳气，四肢乏力，食欲不振，或有便溏，舌淡或胖，苔薄白或腻，脉弦细或沉细。治法：疏肝健脾方药：柴芍六君子汤加减。柴胡、白芍、白术、茯苓、姜半夏、陈皮、党参、郁金、山楂、枳壳、薏苡仁等。中成药逍遥丸：疏肝解郁，健脾和营。香砂六君丸。,（）湿热内蕴证,临床表现：脘腹痞闷，胁肋胀痛，便秘或秽而不爽，困倦乏力，或有恶心，小便黄，口苦口干，舌红赤，苔黄厚腻，脉弦滑。治法：清热化湿。方药：小柴胡汤合茵陈蒿汤加减。柴胡、茵陈、黄芩、白术、姜半夏、枳壳、泽泻、制大黄、栀子、虎杖等。中成药胆宁片：清热化湿，疏肝利胆。,（）气滞血瘀证,临床表现：胸胁刺痛或胀闷，走窜疼痛，或胁痛拒按，妇女可见经闭或痛经，经色紫暗，夹有血块等，舌紫暗或见瘀斑，脉涩。治法：行气活血。方药：复元活血汤加减。柴胡、当归、泽兰、丹参、赤芍、郁金、香附、枳壳、川芎、姜黄、山楂、虎杖、牛膝、甘草。中成药：丹参片：活血化瘀。,（）肝肾亏虚证,临床表现：胁肋隐痛，腰膝酸软，头晕耳鸣，失眠，或午后潮热、盗汗，舌红少津，脉虚细或细数。治法：补益肝肾。方药：一贯煎合六味地黄汤加减。北沙参、枸杞子、当归、熟地黄、麦冬、山茱萸、丹参、白芍、陈皮、决明子、泽泻、山药、山楂。中成药六味地黄丸,壳脂胶囊：壳聚糖、丹参、制何首乌、茵陈、牛膝）。SFDA批准，2019年12月上市。胆宁片：为胆道疾病药物。近年上海龙华医院、上海第一人民医院等多中心临床研究证实对脂肪肝治疗有效。,脂肪肝治疗的有效中成药,名医名方,一、加味四逆散（吕仁和）组成：醋柴胡赤白芍，枳壳、枳实、炙甘草。主治：肝郁瘀阻型脂肪肝。二、清肝活血饮（张学文）组成：决明子柴胡生山楂赤芍，川楝子，鳖甲。主治：肝经郁热、气滞血阻型脂肪肝。三、健脾活血方（何东仪）组成：丹参、炒白术、泽泻、川郁金。主治：脾虚血阻型脂肪肝。,四、降脂化瘀汤（曹书和）组成：柴胡、黄芩、青皮、甘草制首乌、生山楂、白术、当归、赤芍，玉米须、茯苓、丹皮、麦芽。主治：气滞血瘀型脂肪肝。五、消脂护肝汤（项风英）组成：泽泻、生山楂、丹参、绞股蓝，柴胡、枳实，生鳖甲（先煎）、首乌、海藻、路路通，蒲黄。主治：肝郁湿阻型脂肪肝。六、软肝消积饮（郑淳理）组成：海藻、昆布、白花蛇舌草各，郁金、象贝母、丹参，柴胡、炙鳖甲、穿山甲，泽泻、猫人参。主治：脂肪肝肝肿大者。七、脂脉宁（安春绵）组成：何首乌、枸杞、冬虫夏草、藏红花、酒大黄、泽泻、石菖蒲、大皂荚、姜黄。主治：脾肾两虚型脂肪肝。,八、脂肝合剂（张永霞）组成：黄芪、茵陈，柴胡，郁金、决明子、丹参，虎杖、泽泻主治：痰湿瘀血互结型脂肪肝。九、何炎燊治疗脂肪肝基本方组成：苍术、陈皮、川朴、山楂、神曲、鸡内金。主治：脾虚痰湿型脂肪肝。十、朱培庭治疗脂肪肝基本方组成：熟地、山萸肉、山药、首乌、枸杞、仙茅、仙灵脾。主治：肝肾亏虚型脂肪肝。十一、柔肝泻脂饮（姚培发）组成：何首乌，枸杞子、生地，虎杖、菝契，泽泻，丹参，莪术，白芥子，生山楂.。主治：肝肾阴虚型脂肪肝。,十二、化痰祛瘀降脂汤（缪惠娟）组成：茯苓，陈皮，柴胡，生山楂，泽泻，何首乌，决明子，丹参，郁金，制大黄。主治：脾虚痰湿型脂肪肝。十三、降脂益肝汤（蒋森）组成：泽泻，生首乌、草决明、丹参、黄精，生山楂，虎杖，大荷叶。主治：湿阻气化，瘀血阻络型脂肪肝十四、清肝化滞汤（陈伯咸）组成：柴胡白芍，金钱草，浙贝母，鸡内金，茯苓，枳实，郁金，莱菔子，香附，丹参，黄芪，山楂，陈皮。主治：肝郁气滞兼痰湿内停型脂肪肝。十五、加味温胆汤（李伯农）组成：陈皮，茯苓、山楂、丹参，半夏、竹茹、枳壳，荷叶。主治：痰湿内停型脂肪肝。,部分治疗专方及经验报道,“清肝降脂胶囊”（泽泻、山楂、丹参、决明子等）“降脂益肝散”（葛根、泽泻、草决明等）“通脉降脂胶囊”（姜黄、大黄等）“分消肝脂灵”（黄芪、枸杞、首乌等）“酒肝康汤”（葛根、柴胡、丹参等）“降脂益肝汤”（泽泻，虎杖，大荷叶，生首乌，黄精，草决明，生山楂等）“健脾活血方”（白术、丹参、白芍、郁金、枳壳等）其他：健脾消积汤，疏肝降脂汤，降脂合剂等。,有研究分析了223篇临床经验报道选药出现频率：75%:山楂、泽泻、丹参、柴胡45%:首乌、郁金、半夏、陈皮、茯苓、白芍、草决明、虎杖、大黄、甘草25%:白术、茵陈、赤芍、当归、枸杞子、莱菔子、荷叶,单味中药或有效组分药理研究,20世纪80年代，在对许多中草药抗高脂血症药理研究的同时，发现不少中药也具有抗脂肪肝的作用，如人参、泽泻、山楂、郁金、姜黄、首乌、杞子、决明子、茵陈等。90年代起则进一步开展了中药抗脂肪肝药效学和机理的研究。,人参绞股兰何首乌丹参枸杞子当归灵芝绿茶及其茶多酚泽泻提取物甘草甜素壳聚糖大豆异黄酮.等,迄今已报道的对实验性脂肪肝有效的单味中药或成分:,中药治疗脂肪肝的有效性（临床和动物实验证据）,以白术、丹参、枳壳等组成的复方（健脾疏肝活血）治疗脂肪肝患者52例，以东宝肝泰治疗24例作对照，疗程3个月，观察治疗前后肝脏B超积分变化，以及临床症状、血清ALT活性和甘油三酯含量变化等等。初步结果显示：该方能显著改善患者的脂肪肝B超影像变化，可减轻和缓解临床症状，改善BMI值和甘油三酯含量的升高及ALT活性的异常。,临床观察证据-健脾活血方治疗脂肪肝,何东仪，胡义扬，薛惠明，刘平，刘成.健脾活血方治疗脂肪肝的临床疗效观察.中国中西医结合消化杂志，2019；9（1）：3537,健脾活血方治疗后患者B超积分变化,组别n治疗前治疗后治疗组528.482.825.462.89*对照组247.463.725.883.90,祛湿化瘀方对实验性脂肪肝的治疗作用,一、对单纯高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的治疗作用方法：造模6周后随机分组，治疗6周（不停止诱导因素）二、对四氯化碳高脂低蛋白诱导的脂肪肝模型的防治作用方法：造模2周后随机分组，治疗2周（不停止诱导因素）对照药物:甘乐片(二氯醋酸二异丙胺)批号：H21023819,剂量2mg/100g鼠重,祛湿方对单纯高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的防治作用,正常,祛湿方,甘乐,祛湿方对单纯高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的防治作用,正常组,模型组,甘乐组,祛湿方,祛湿方对单纯高脂饮食诱导的大鼠脂肪肝的防治作用,大幅度降低肝组织TG含量,显著降低肝组织FFA含量,*,*,祛湿方对四氯化碳高脂低蛋白诱导的脂肪肝模型的防治作用,各组大鼠肝组织脂肪变性，油红染色，400,正常,模型,祛湿方,甘乐,油红0染色，400,HE染色，400,祛湿方对四氯化碳高脂低蛋白诱导的脂肪肝模型的防治作用,显著降低肝组织TG含量,大幅度降低肝组织r-GT活性,显著降低血清ALT、AST活性,大幅度降低肝组织FFA含量,*,*,*,*,*,*,*,*,祛湿化瘀方显著降低模型大鼠肝组织TNF蛋白表达和血清TNF含量,TNF-(25KD),GAPDH,123,P-IB(40KD),GAPDH,Western印迹法。1-3分别为正常组、模型组、祛湿化瘀方组。,#P0.05,vs正常组；*P0.05,vs模型组.,FFA诱导的炎症细胞因子引起肝损伤通路,肝细胞,TG,FFA,Bax,ctsb,N,TNF-,IB,IB,degradation,溶酶体渗透,NF-B,脂肪性肝病“FFA-ctsb-TNF”通路及祛湿化瘀方的干预,FeldsteinA.E.,Hepatology,2019,40:185-194.,技术路线,作用6h后,正常组、模型组添加10%正常大鼠血清，药物组添加%、10%药物血清,添加FFA作用24h,HepG2,HepG2,FFA24h,上清炎症细胞因子释放：TNF-、,蛋白表达：TNF-、p-IB、ctsb,基因表达：TNF-mRNA、ctsbmRNActsb定位表达：,HepG2细胞内TG沉积：细胞内TG含量电镜超微结构脂滴变化脂肪油红染色变化,含血清MEM,FFA刺激后HEPG2细胞脂肪沉积及药物干预作用,2550,6000,10%正常大鼠血清组,FFA+10%正常大鼠血清组,FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组,FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组,祛湿化瘀方药物血清对FFA刺激的HEPG2细胞TNF、P-IB、ctsb蛋白表达的影响,TNF-(25KD),GAPDH,注：1-4分别为10%正常大鼠血清组、FFA+10%正常大鼠血清组、FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组、FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组。,P-IB(40KD),GAPDH,ctsb(30KD),GAPDH,不同浓度药物血清对HEPG2细胞TNF-分泌量的影响,祛湿化瘀方药物血清对FFA刺激的HEPG2细胞TNF和ctsb基因表达的影响,TNF-,-actin,注：1-4分别为10%正常大鼠血清组、FFA+10%正常大鼠血清组、FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组、FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组。,（P0.05，vs正常组；*P0.05，*P0.01vs模型组）,ctsb,-actin,小结,近10年来,脂肪性肝病的中医药治疗已得到较广泛的临床实践,已取得相当的经验性积累。各地不少临床观察证实疗效较理想，相应的新药研究已成热点。限于发展阶段及其某些条件的限制，虽然目前多中心随机双盲对照的严密设计的大宗病例观察报道还少见，但总体前景看好。我们的实验研究表明中医药对脂肪性肝病的防治不仅有效，而且疗效相当理想。针对我国脂肪肝发病率的不断提高，我们应抓住机遇，把中医药治疗脂肪性肝病的研究工作提高到一个新的层次。,有关问题的一点思考,1、加强临床疗效判定的科学性，严谨性。,问题：目前临床研究大多停留经验报道水平和阶段有些报道的诊断入选标准和疗效指标选择不当还很少有严格的随机双盲的研究。建议：严密设计，注意入选病例的临床分类和可比性。建议结合观察肝脏/脾脏的CT值的比值来判定疗效。争取2次肝活检的病理观察。在临床总结有效病例时，要重视无效病例的分析。,2、重视脂肪性肝病中医病机演变的深入研究,脂肪肝产生也有很多不同的因素，比如营养过甚或营养不良。由此可见，中医病机也可能是一个