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心血管药物Cardiovasculardrugs,HeartDiseaseFactsHeartdiseaseistheleadingcauseofdeathforbothmenandwomen.Morethanhalfofthedeathsduetoheartdiseasein2009wereinmen.About600,000Americansdiefromheartdiseaseeachyearthats1inevery4deaths.1Coronaryheartdiseaseisthemostcommontypeofheartdisease,killingmorethan385,000peopleannually.IntheUnitedStates,someonehasaheartattackevery34seconds.Eachminute,someoneintheUnitedStatesdiesfromaheartdisease-relatedevent.Heartdiseaseistheleadingcauseofdeathforpeopleofmostracial/ethnicgroupsintheUnitedStates,includingAfricanAmericans,Hispanics,andwhites.ForAsianAmericansorPacificIslandersandAmericanIndiansorAlaskaNatives,heartdiseaseissecondonlytocancer.CoronaryheartdiseasealonecoststheUnitedStates$108.9billioneachyear.Thistotalincludesthecostofhealthcareservices,medications,andlostproductivity.,1,谢谢聆听,2019-11-8,Highbloodpressure,highLDLcholesterol,andsmokingarekeyheartdiseaseriskfactorsforheartdisease.AbouthalfofAmericans(49%)haveatleastoneofthesethreeriskfactors.Severalothermedicalconditionsandlifestylechoicescanalsoputpeopleatahigherriskforheartdisease,including:DiabetesOverweightandobesityPoordietPhysicalinactivityExcessivealcoholuse,RiskFactors,2,谢谢聆听,2019-11-8,心血管药物Cardiovasculardrugs,强心药Cardiotonicagents抗心绞痛药Antianginaldrugs抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs抗高血压药Antihypertensivedrugs抗高脂蛋白血症Antihyperlipoproteinemicdrugs,3,谢谢聆听,2019-11-8,心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位静息电位,动作电位(actionpotentialduration),细胞膜,0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：Ca2+及少量Na+经慢通道内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期,复极过程膜电位恢复到-60-50mV时，细胞才对刺激产生动作电位。之前为EffectiveRefractoryPeriod(ERP).ERP大：心肌不起反应的时间长不易发生快速性心律失常,药物：影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流。,4,谢谢聆听,2019-11-8,I.强心药Cardiotonicagents/正性肌力药Inotropicagents,慢性或充血性心力衰竭(CongestiveHeartFailure,CHF)诱发因素：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变，先天性心脏病正性肌力药加强心肌收缩性血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷强心药抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性的强心苷b-受体激动剂PDE(磷酸二酯酶)抑制剂加强肌纤维丝对Ca2+敏感性的钙敏化药,5,谢谢聆听,2019-11-8,强心苷类Cardiacglycosides,洋地黄毒苷Digitoxin,地高辛Digoxin,抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase（逆浓度梯度主动转运3Na+出细胞外，2K+进入细胞内）使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和心肌钙蛋白troponin结合，解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用的抑制，使actin在横桥间滑动，化学能机械能强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。,F=60%80%治疗血药浓度：0.51.5ng/mL中毒血药浓度：2ng/ml,narrowtherapeuticindex,6,谢谢聆听,2019-11-8,毛花苷CLanatosideC,毒毛花苷KStrophanthinK,7,谢谢聆听,2019-11-8,结构特征,配糖基,由糖苷基与配糖基两部分组成糖苷基部分：以1,4-糖苷键连接；糖基本身并无活性,糖越少，强心作用越强；苷元水溶性小，正性肌力作用减弱，脂溶性增加，易进CNS，中枢毒副作用,五元环（植物）cardenolide六元环（动物）bufadienolide,3,糖苷基：多为D-glucose,D-digitoxose,L-Rhamnose,D-Cymarose;,8,谢谢聆听,2019-11-8,常见糖苷基,9,谢谢聆听,2019-11-8,甾核立体构象：顺反顺,通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活,通常14位有OH，若脱水成双键（8,14or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入OH,通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,10,谢谢聆听,2019-11-8,卡烯内酯Cardenolide蟾二烯羟酸内酯Bufadienolide,17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性,双键：5,6和16,17保留作用8,9丧失强心作用,11,谢谢聆听,2019-11-8,Phosphodiesteraseinhibitors,PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-对于cAMP具有高亲和性和专一性。PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性PDE-抑制剂,氨力农Amrinone（副作用多）,依洛昔酮Enoximone，可长期口服，耐受良好,米力农Milrinone，活性增强1020X,匹洛昔酮Piroximone，比enoximone强510X,12,谢谢聆听,2019-11-8,1adrenoceptoragonists,多巴胺Dopamine，加快心律副作用,多巴酚丁胺Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-O-methyltransferase催化代谢,异波帕胺Ibopamine,地诺帕明Denopamine,口服有效,扎莫特罗Xamoterol,双重作用（交感神经功能低下时，产生正性肌力作用和频率，亢进时负性肌力作用），不适用于重症CHF,普瑞特罗Prenalterol,选择性1受体激动剂,对2无明显作用，治疗伴有心肌梗死的心力衰竭,13,谢谢聆听,2019-11-8,心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求,II.抗心绞痛药Antianginaldrugs,1NO供体药物2钙拮抗剂Calciumantagonists3-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）,14,谢谢聆听,2019-11-8,2.1NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,15,谢谢聆听,2019-11-8,NO供体药物的发展Nitrates用于中高度舒张压高的高血压;不能跨越BBB,Guanadrel,副作用？DDI：不可与MAO抑制剂合用,50,谢谢聆听,2019-11-8,作用于毛细小动脉的抗高血压药,扩张脑血管,51,谢谢聆听,2019-11-8,中枢2受体激动剂,甲基多巴Methyldopa，中强度降压药,易氧化变色,2受体和I1咪唑啉激动剂,I1咪唑啉激动剂无镇定、心动过缓、精神抑郁等副作用,52,谢谢聆听,2019-11-8,V.抗高脂蛋白血症药Antihyperlipoproteinemicdrugs,血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒Chylomicron,CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL,甘油三酯磷酯载脂蛋白,分类及发展羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类其它类,高血脂：VLDLLDL增多，胆固醇230mg/100mL,甘油三酯140mg/100mLHDL有利于预防动脉粥状硬化,53,谢谢聆听,2019-11-8,HMG-CoAreductaseinhibitors,羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高,Acetyl-CoA,Acetylacetyl-CoA,HMG-CoA羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate甲羟戊酸,Isopentenylpyrophosphate,Isopentenyladenine,Farnesylpyrophosphate,CoenzymeA,Dolichol,Cholesterol,HMG-CoAreductase,54,谢谢聆听,2019-11-8,HMG-CoA还原酶抑制剂,狗的实验发现肠形态学改变，未临床,1987年上市，1stHMG-CoA还原酶抑制剂,亲水性,肝组织选择性,55,谢谢聆听,2019-11-8,人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂,Rosuvastatin，抑制胆固醇合成最强，显著降低LDL,显著增加HDL。,西立伐他汀Cerivastatin毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,Atorvastatin,56,谢谢聆听,2019-11-8,HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点,活性中心,绝对构型必须一致,改变距离活性,双键,双键,具有平面性，环己烷活性降10K,OH增加亲水性,立体化学影响小，手性碳，上引入甲基，活性增强；成醚活性低,C/N,与中心芳环不共平面,57,谢谢聆听,2019-11-8,苯氧乙酸类降血酯药,异味，刺激性,活性的必要条件,单烷基取代亦有活性,亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，促甲状腺素释放分解代谢胆固醇增加苯基数目，活性增强,防止/减慢羟基化，延长作用时间,可被R，OCH3,CF3等取代,58,谢谢聆听,2019-11-8,取代基并非必须在