ICU感染现状及达托霉素的临床应用.ppt

ICU感染现状达托霉素临床应用,哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科曹延会,目录,目录,ICU收治的常见患者种类,严重创伤和大手术急性心肌梗死和严重心律失常急性循环、呼吸功能不全急性肝、肾功能衰竭sepsis重要脏器移植术后慢性疾病加重期,ICU患者感染危险因素,外源性因素,内源性因素,手污染,器械污染,环境,免疫力低下,菌群失调,病理生理变化,感染导致危重病InfectionSepsisMODS,感染与危重症的关系,危重病人易感染ICU内感染患者约占3040%ICU内院内感染率约2030%机械通气肺部感染率可能50%,感染加重危重病患者病情增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡,ICU感染分布,感染患者(%),呼吸道腹部感染感染,血流肾脏/泌尿感染道感染,皮肤导管相关中枢神经其他感染感染系统感染,VincentJL,RelloJ,MarshallJ,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnits.JAMA2009;302(21):2323-2329.,G+菌感染约占ICU重症感染50%,从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，51.4%的患者存在感染，有阳性结果的鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌,JAMA.2009;302(21):2323-2329,全球不同地区ICU患者感染比例以及细菌培养中G+菌比例,中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI)患者的回顾性研究结果显示：G+菌是导致导管相关血流感染的主要致病菌,TaoF,etal.MedSciMonit.2015;21:550-6.,中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI)患者的临床表现、流行病学数据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床特点、治疗和预后，以及发生早发性CRBSI的危险因素。,64.3%,中国一项针对73例导管相关血流感染(CRBSI)患者的回顾性研究结果显示：分离菌株中,耐药G+菌的检出率高,TaoF,etal.MedSciMonit.2015;21:550-6.,中国一项回顾性研究，对ICU中73例导管相关血流感染(CRBSI)患者的临床表现、流行病学数据、微生物学培养结果以及治疗情况进行了分析。旨在调查ICU中CRBSI患者的临床特点、治疗和预后，以及发生早发性CRBSI的危险因素。,MRSA和MRCNS的检出率变迁,早期经验治疗,单用/联用？长程/短程？,最困难的抉择：用/不用？足量/减量？个人经验？科学依据？,根据多中心大样本随机对照研究的循证医学证据分析感染部位、具体病情，结合当地病原菌流行分布,2016国际脓毒症和感染性休克指南对脓毒症的治疗建议,推荐在识别脓毒症及感染性休克1小时内尽快静脉应用抗生（1B）推荐对脓毒症或感染性休克患者经验性使用一种或几种抗生素广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌和有可能的真菌或病毒）（强推荐）一旦确定病原体及药敏结果和/或临床体征充分改善，需要将经验性抗生素治疗转变为窄谱的针对性治疗（BPS）建议大多数脓毒症或感染性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7-10天。（弱推荐）。,葡萄球菌A蛋白（StaphylococalProteinA，SPA）,葡萄球菌致病性细胞壁成分,抗吞噬、免疫逃逸、粘附内皮细胞、促细胞分裂、细菌聚集和生物被膜,葡萄球菌溶血素（Staphyolysin）：又称为溶细胞毒素、。杀白细胞素(PVL)：可损伤中性粒细胞和巨噬细胞。肠毒素（SEA,B,Cn,D,E,andG)：直接或间接刺激呕吐中枢，食物中毒。表皮剥脱毒素（SET）：裂解表皮组织的棘状颗粒层，使表皮与真皮脱离，引起烫伤样皮肤综合征。毒性休克综合征毒素-1（TSST-1）：为外毒素，可引起机体发热和增强对内毒素的敏感性，使毛细血管通透性增加及休克，甚至多器官系统损害，称为毒性休克综合征（TSS）。,葡萄球菌致病性毒素,目录,常见的抗G+菌药物,13,1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005;18.N.D.Ritchie2010,常用G+菌药物的组织浓度分布,万古霉素优势与存在的问题,超过50年的临床经验适应症广治疗MRSA的金标准，众多指南推荐临床研究数据多较慢的耐药发展,临床反应慢，对葡萄球菌是慢性杀菌剂滴注时间要求长1h-2h（快速滴注引起红颈红人综合征、低血压）每日2-3次耐药产生（VRE、VISA，hVISA，VRSA）、耐受性降低当MIC15(11),达托霉素：作用机制独特，保证疗效,分子式：C72H101N17O26,分子量：1620.67,亲脂端,达托霉素首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制,作用位点在细菌细胞膜与G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用,ICU现状一：,每延迟1小时治疗，脓毒性休克患者的生存率降低7.6%1,注：X轴表示首次确诊为脓毒性休克相关低血压后的时间(小时)；柱状图表示在某一时间段内开始有效治疗至出院时存活的患者分数一项回顾性队列研究，共纳入来自美国和加拿大的14个特护病房(4个内科的、4个外科的、6个混合内科/外科的)和10所医院(4个学院型的和6个社区的)的2731感染性休克成人患者，旨在评价到出院时患者的生存情况1。,KumarA,etal.CritCareMed2006;34:15891596.DellingerRP,etal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.,2012拯救脓毒症战役(SSC)指南：脓毒症休克确诊后1h之内，严重脓毒血症无休克者确认后1h之内，建议尽早开始静脉使用抗菌药2,患者生存分数,至低血压发生时间(h),一项有关脓毒性休克抗菌治疗延误对患者死亡率影响的回顾性队列研究显示：若在脓毒性休克相关低血压发生后的30min内进行有效的抗菌治疗，患者的生存率为82.7%；若在第二个半小时内进行，生存率为77.2%；在第6h内进行，生存率降至42.0%1,达托霉素比万古霉素起效更快（4hvs32h),AntimicrobAgentsChemother2004;48:4665-4672,一项体外试验评估利奈唑胺（抑菌剂）、万古霉素和达托霉素（杀菌剂）对中等接种量（5.5log10CFU/g的MRSA的抗菌效果）效果：达托霉素和万古霉素均在试验期间达到99.9%杀灭的杀菌效果（接种量分别降低3.340.8log10CFU/g和3.280.4log10CFU/g），而利奈唑胺全程仅显示抑菌作用。,生长对照组,利奈唑胺组,万古霉素组达托霉素组,达托霉素48h内清除细菌和改善症状均优于万古霉素,78,34,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,达托霉素(n=38),万古霉素(n=40),48小时细菌清除率(%),治疗48h内的细菌清除率,P0.001,76,53,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达托霉素(n=38),万古霉素(n=40),48小时症状缓解率(%),治疗48h内的症状缓解率,68,32,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达托霉素(n=38),万古霉素(n=40),48小时总体反应率(%),治疗48h内的总体反应率,P0.04,P0.003,微生物学缓解定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内血培养病原菌清除。临床反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内，患者临床体征和症状缓解。总体反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗72h内临床和微生物学缓解，且无复发、感染相关并发症或感染相关死亡证据。2006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗40例比较起有效性与安全性。ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.,ICU现状二：,Sepsis本质之一：炎症风暴导致的自身免疫抑制,关键的5个环节：1.内外毒素诱导;2.炎性介质释放;3.内皮细胞损伤;4.凝血功能障碍;5.组织氧化应激缺血损伤,炎症应激回路在Sepsis发展中至关重要,CritCareMed.2009Jan;37(1):291-304,达托霉素杀菌不溶菌，避免炎性风暴,FuchsPC,BarryAL,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.(2002)49,467-470,细菌暴露于达托霉素1或4小时后，出现异常过夜以后，细菌融合成团，数量减少细菌死亡，但仍保持完整。,0,5000040000300002000010000,60000,70000,TNF,pg/ml,社区获得性MRSA,达托霉素,万古霉素,P0.05,分析研究达托霉素、万古霉素（浓度皆为20g/ml）治疗临床分离到的6株金黄色葡萄球菌感染时，采用酶联免疫吸附测定TNF炎症因子的释放量；,院内获得性MRSA,P0.05,ICU现状三：,生物被膜：导管相关性感染、异物感染不能忽视的问题,生物被膜（biofilm）：指细菌在生长过程中附着于非生物或生物表面、由自身产生的胞外聚合物(主要为胞外多糖，蛋白和胞外DNA)及其基质网包裹的有三维结构的细菌群体，细胞被膜是病原体对药物耐药的机制之一。,贾文祥.微生物生物膜研究的新进展.微生物学免疫学进展.2012;40(5):1-9PozoJL,etal.Thechallengeoftreatingbiofilm-associatedbacterialinfections.ClinPharmacolTher.2007Aug;82(2):204-9,生物被膜的形成是导管/植入物等感染治疗失败或反复的重要发作机制,重症患者抗菌药物剂量需要个体化,中国结核和呼吸杂志.2018,41(6):409-446IntensiveCareMed.2017Jul;43(7):1021-1032,ICU现状四：,严重感染患者使用达托霉素,仍能达到有效AUC/MIC值,75.6%,20.0%0.0%,40.0%,60.0%,80.0%,一项对58例严重感染患者的研究显示，虽然严重感染会影响达托霉素的药动学，但是仍有大部分患者能达到有效AUC/MIC值100.0%92.7%,有效抑菌AUC/MIC,有效杀菌AUC/MIC,比例%,对58例严重感染患者采用4-12mg/kg达托霉素治疗，评估达托霉素的药代动力学、有效性及耐受性,AUC/MIC400，预测有抑菌作用,AUC/MIC800，预测有杀菌作用,DiPaoloA,etal.IntJAntimicrobAgents.2013;42(3):250-5.,ICU现状五：,ICU易发生AKI,尽可能停用所有肾毒性药物保证容量和灌注压考虑功能性的血流动力学监测监测血清肌酐和尿量避免高糖血症考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作,UchinoS.etal.JAMA.2005.294(7):813-8.,高风险,1,AKI分期处理原则23,断方法,非创伤性的诊,考虑创伤性的诊断体系,调整药物剂,量,考虑肾脏替代治疗考虑转入ICU,尽可能避免在锁骨下静脉放置导管,2,KDIGO指南针对AKI推荐建议,AKI急性肾损伤现状,达托霉素治疗金黄色葡萄球菌菌血症（伴发或不伴发心内膜炎）：临床成功率与传统疗法相当但肾损伤发生率仅为后者1/3,传统疗法为低剂量庆大霉素+抗葡萄球菌青霉素类抗生素或者万古霉素治疗本研究为开放、多中心、随机、单盲试验，n=246,FowlerG,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine.2006,355:653-65.,达托霉素可作为肝肾功能不全患者的治疗用药,1.注射用达托霉素说明书.,2.WenischJM.JAntimicrobChemother.2012;67(4):977-83.,a：如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品；CAPD=连续不卧床腹膜透析；轻中度肝功能不全患者无需调整剂量,一项针对ICU接受连续静脉血液滤过(CVVHDF)患者的研究：6mg/kg每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定,最大的保障：达托霉素疗效确切，安全性好,69.5,81,75.4,75.9,77.7,88.3,10,6.3,8.5,6.8,20.5,12.8,16,17.3,16.36,8.13.6,0,20,40,60,80,100,菌血症(n=2501),cSSTI(n=3607),心内膜炎(n=798),FBPI,骨髓炎(n=994),uSSTI(n=1509),病人比例（%）,无法评估失败成功,79.1,81,78.1,80.2,71,68.8,7.1,6.6,7.7,6.5,8.6,9.7,13.8,12.4,14.2,13.3,20.4,21.5,0,20,40,60,80,100,金葡菌(n=3637),MSSA(n=1104),MRSA(n=2261),CoNS(n=1689),肠球菌(n=1380),VRE(n=576),病人比例（%）,无法评估失败成功,83.7,76.3,8684828078767472,一线治疗(n=847),二线治疗(n=2819),治疗成功率（%）,5.4,1.2,0,20,40,60,80,100,不良事件,严重不良事件,发生比率（%）,SeatonRA,Gonzalez-RuizA,ClevelandKO,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob,2016,15(1):1-11.,一个横跨广大地理区域的，纳入11557例患者的大数据达托霉素真实世界应用研究，旨在研究真实状态下达托霉素的有效性及安全性。,2011年美国IDSAMRSA药物推荐,*包括了推荐强度和证据等级,LiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.ClinInfectDis.2011Jan4Epubaheadofprint,2015,2009,2010,2011,IDSA导管相关血流感染治疗指南推荐达托霉素替代治疗MRSA感染,2010年，IDSA粒缺伴发热指南：MRSA:早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素2010年IDSAMRSA感染临床实践指南：一线推荐达托霉素治疗MRSA感染(AI),2010年美国金葡菌血流感染治疗指南，推荐达托霉素为替代或二线用药,2011年中华医学会MRSA诊治专家共识：推荐达托霉素一线治疗各种MRSA感染2011年ESCMID/ISC严重MRSA感染管理专家共识：推荐首选达托霉素治疗,2015年BSAC心脏植入物指南:推荐达托霉素经验性治疗MRSA感染2015年SEIMC指南:推荐达托霉素治疗CRB感染-AI/万古霉素-BII,指南对达托霉素治疗MRSA感染推荐建议的变迁,1.AllonM.AmJKidneyDis.2009Jul;54(1)13-7.2.IDSA.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4)：e56e933.LiuC,etal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3)e18-55.4.StaphylococcusaureusBloodstreamInfectionTreatmentGuideline.5.中华医学会MRSA感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6)401-416.6.GouldIM,etal.IntJAntimicrobAgents.2011;37(3):202-209.7.SandoeJA,etal.JAntimicrobChemother.2015Feb;70(2)：325-59.,目录,孙女39岁2017年7月17日19:07入院主诉：左脚趾外伤伴左下肢疼痛肿胀十余天现病史：患者于十余天前走路过程中踢破左脚趾，未给与重视，次日上山途中被草划伤后出现左下肢肿胀疼痛，曾就