循环系统.ppt

第五节NO供体药物,NOdonordrugs,学习要求,掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。熟悉NO供体药物的作用机制。熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用。,在体内释放出外源性NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用：扩张血管,NO供体药物,NO生物功能,在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子（EDRF）,内源性NO的产生机制,血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)在乙酰胆碱的作用下，将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管,一、NO供体药物作用机制,在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物,与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解,二、分类,硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油非硝酸酯类：吗多明,经典的硝酸酯类血管扩张剂,包括有机硝酸酯类、有机亚硝酸酯类以及亚硝酸硫醇酯用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用,亚硝酸异戊酯,常用药物,作用特点,作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）,S-亚硝基化合物,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,NO,硝酸甘油,Nitroglycerin属有机硝酸酯类,化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸酯,1、理化性质,带甜味的油状液体bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸,碱性下迅速水解为醇、烯或醛,2、鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,3、吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等,4、应用及不良反应,经典的血管扩张药主要用于预防和治疗冠心病心绞痛、充血性心力衰竭和局部浅表性静脉炎可能引起偏头痛及体位性低血压,其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物,硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。,硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate,单硝酸异山梨酯isosorbidemononitrate,非硝酸酯类药物,吗多明具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67h；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。硝普钠为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。,吗多明硝普钠molsidominesodiumnitroprusside,内容小结,NO的作用NO供体药作用机制NO供体药的分类及代表药重点学习药物：硝酸甘油,第六节强心药,CardiacAgents,学习要求,掌握地高辛的结构、作用机制及临床应用熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用。了解强心苷药物的构效关系。,强心药简介,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）,强心药特点及其分类,药物的结构和作用机制不同分类强心苷类：地高辛磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农多巴胺类非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺钙敏化药：匹莫苯,地高辛,狄戈辛、异羟基洋地黄毒甙,3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯,1、结构特点,强心甾烯类，即甾核C17位连接的是五元不饱和内酯环。甾核中A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合。糖基部分由三个-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1，4糖苷键相连。,蟾蜍二烯类,强心甾烯类,常见糖苷基,2、来源,digoxin是强心苷类药物的典型代表。从毛花洋地黄的叶中提取得到。,3、作用机制,抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。膜内Ca2增加，产生正性肌力作用。使Na+-K+交换减少，由于Na+不能主动泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Na+外流，Ca2内流。同时与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放更多的Ca2。用于各种充血性心力衰竭。,口服后在小肠上端吸收主要以原形从肾脏排泄约7%经肝代谢氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄,4、吸收与代谢,用于各种充血性心力衰竭、房颤及心率不齐安全范围小有效剂量与中毒剂量接近加强临床血药浓度监测临床以天然强心苷类为主,5、临床应用及不良反应,其他天然强心苷类药物,强心苷类药物因能增加细胞内钙离子浓度而触发心律失常，不能降低死亡率，作为抗CHF的二线药物,天然及半合成强心苷类药物构效关系,其他类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性受体激动剂,钙敏化药,第七节调血脂药,LipidRegulators,学习要求,掌握洛伐他汀的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。熟悉调血脂药的类型及作用机制熟悉他汀类药物的构效关系。熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，吉非贝齐，非诺贝特及烟酸的结构及应用。了解右旋甲状腺素的结构及应用。,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白。脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯。各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡。如果比例失调则表示脂代谢失常。,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL),高血压与血脂转运,高血脂与动脉粥样硬化,高血脂的原因及其后果,高脂血症血浆总胆固醇5.7mmol/L甘油三酯1.7mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,调血脂药的分类,1羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂2影响胆固醇及甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类吉非贝齐烟酸类烟酸胆汁酸结合树脂类考来烯胺胆固醇吸收抑制剂类依西咪贝甲状腺素类右旋甲状腺素,主要学习内容,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀影响胆固醇及甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类：吉非贝齐烟酸类：烟酸,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,内源性胆固醇合成途径,典型药物洛伐他汀Lovastatin,Lovastatin化学名,（2S）-2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-2-(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基乙基-1-萘酯,2H-吡喃,4H-吡喃,结构特点,发现,1976年日本科学家从橘青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,发现,因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药由默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，成为第一个上市的他汀类药物该药是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,理化性质,Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物,理化性质,内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂,洛伐他汀的代谢,Lovastatin应用,能降低血液中的总胆固醇含量。也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,洛伐他汀的构效关系,同类药物辛伐他汀,Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍,同类药物普伐他汀,PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症,同类药物阿托伐他汀,Atorvastatin多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐，（立普妥，Lipitor）辉瑞公司开发，97年在英国上市，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。,他汀类药物发展方向,化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用过该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,西立伐他汀钠,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,胆固醇代谢甘油三酯代谢,苯氧基烷酸类（贝特类）,化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸；,吉非贝齐、吉非罗齐,发现过程,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱,药效学研究却意外发现其主要能降TG62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）-氯贝丁酯（Clofibrate）70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率，现临床已比较少用,发现-Gemfibrozil,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个Gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,Gemfibrozil的代谢,在体内被广泛代谢，尿中排泄的原形药仅占5%，代谢物大都随尿排出,Gemfibrozil的合成,异丁二酸二乙酯合成法,2，5二甲基苯酚1，3二溴丙烷,Gemfibrozil的构效关系,同类药物非诺贝特,需在肠或肝转化为活性物质Fenofibrate能降低TG、VLDL、LDL,烟酸类烟酸,烟酸NicotinicacidVB5或维生素PP曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血浆中的甘油三酯的浓度降血脂作用与Nicotinicacid的维生素作用无关,Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱Nicotinicacid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近确认Nicotinicacid为少有的脂蛋白LP降低药,作用特点,烟酸衍生物（减少由羧基引起的不良反应）-前药,烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）,生物前体,在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药则称为生物前体前药，简称生物前体。,右旋甲状腺素，Dextrothyroxine,天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,第八节抗血栓药,Antithromboticdrugs,学习要求,熟悉抗血栓药的分类。熟悉氯吡格雷，华法林钠的结构，化学名及应用。熟悉阿司匹林的抗血栓机制了解抗血栓药的发展,血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。,血栓,血栓性疾病的特点及危害,常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞发病率0.10.3中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施,血栓的形成与分解,导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滞凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下,抗血栓药分类,抗血小板药：抑制血小板聚集药抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂溶血栓药：纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物,各类抗血栓药的特点,抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶、链激酶等,本节主要学习内容,抗血小板药氯吡格雷抗凝血药华法林钠,氯吡格雷Clopidogrel,化学名：（S）-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性药物，药用为其硫酸盐，硫酸氢氯吡格雷片（波立维）,体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。,前药,活性代谢物的作用机制,选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集,Clopidogrel的合成,预防缺血性脑卒中心肌梗死及外周血管病等,临床应用,大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。,阿司匹林Aspirin,老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间71年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用,华法林钠,WarfarinSodium华法林,苄丙酮香豆素苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物结构与VK结构相似，为VK拮抗剂,3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐,VitK的作用能催化凝血因子II、VII、IX、X转变为活化型使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点与血浆Ca2+结合后具凝血活性,作用机制,VitK拮抗剂导致凝血因子合成减少,合成,4-羟基香豆素钠,苯叉丙酮,体内代谢,含手性碳，用外消旋体S体经丙酮侧链还原，经尿排泄R体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出,急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病，先用肝素(作用快)，再用Warfarin维持,临床应用,学习要求,重点药物：氯吡格雷华法林钠各类抗血栓药特点,第九节其它心血管系统药物,Miscellaneousagents,学习要求,熟悉利血平的结构特点，化学名及应用。了解酚妥拉明、哌唑嗪、可乐定、甲基多巴、肼屈嗪、胍乙啶的结构及应用。,其它心血管系统药物介绍内容,作用于肾上腺素受体的药物作用血管平滑肌药物作用于交感神经末梢药物,作用于肾上腺素受体的药物,肾上腺素受体突触前2受体（中枢2受体）兴奋时，去甲肾上腺素释放减少。突触后1受体被阻滞后，引起血管扩张。,非选择性受体拮抗剂,酚妥拉明Phentolamine咪唑环通过氮原子与另二个