（有机化学专业论文）黄酮体衍生物合成和晶体结构及性能研究.pdf

y 6 10 3 2 3 黄酮体衍生物合成和晶体结构及性能研究 郭亚宁 摘要黄酮类化合物是自然界植物代谢过程中产生的一类重要的天然有机化 合物，生物物种的多样性决定了它们化学结构和生物活性的多样性，如能与多种 金属离子发生络合或静电作用：具有还原性和捕获自由基的特性；能与蛋白质结 合；具有两亲结构和诸多衍生化反应活性，它们和多种金属离子生成的配合物具 有黄酮单体所不具有的化学性质和功能等，因而具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗 氧化等广泛的生理活性和较低的毒性，多年来一直备受国内外的关注。本论文第 一部分列黄酮类化合物的分类、分布、药理作用及结构修饰方面的研究进展进行 了综述，研究了黄酮类化合物的磺化反应、晶体结构及磺化衍| 三物的光致发光性 能。 以天然有机化合物为先导，利用半合成法对其进行结构修饰和改性是发现新 疗效成分和新药开发的一个重要途径。为了丰富黄酮类化合物的性质和种类，改 善其性能，在本论文第二部分，我们以6 种黄酮化合物尼泊尔鸢尾异黄酮、 刺芒柄花素、伊普黄酮、芹菜素、柚皮素和白杨素为先导，通过磺化反应合成了 一系列黄酮体磺酸盐，它们分别是：5 , 7 二羟基47 ，6 二甲氧基异黄酮一3 一磺酸钠、 7 一羟基4 一甲氧基异黄酮一37 磺酸钠、7 羟基异黄酮一47 一磺酸钠、5 ，7 ，4 一三羟基黄酮 3 ，6 一二磺酸钠、5 ，7 ，4 一三羟基二氢黄酮。3 ，6 一二磺酸钠和5 ，7 二羟基黄酮4 磺酸钠， 其中前5 个为新化合物，采用i r 、。h n m r 、”c n m r 和元素分析对它们进行结 构表征。磺化反应表明黄酮、异黄酮和二氢黄酮骨架在浓硫酸中不破环，且易于 发生亲电取代反应，磺化取代位置受黄酮体结构上取代基的支配。 本论文的第三部分研究了白杨素磺化衍生物四核钙配位化合物。以白杨素为 先导化合物和浓硫酸进行磺化反应，磺化产物直接与c a ( i i ) 离子络和合成了结构 新颖的四核钙配位化合物 c a ( c t s h s 0 7 s ) ( h 2 0 ) ( d m s o ) 3 c a ( c l5 h 8 0 7 s ) ( d m s o ) 2 ”4 d m s o ，采用i r 、1 hn m r 、元素分析和x 射线单晶衍射法对其进行 表征和晶体结构测定。该分子由4 个c a ( i i ) 离子、4 个5 羟基氧负离子7 一羟基黄 酮一6 一磺酸根配体、4 个d m s o 分子和1 分子水组成。4 个c a ( i i ) 被4 个配体5 一羟 基氧负离子7 羟基黄酮6 磺酸根的羰基和羟基氧负离子桥联，形成近似币方形。 4 个配体位于4 个c a ( i i ) 组成的正方形平面两侧，同侧配体两两平行且它们之问 存在兀一1 ；堆积作用，异侧配体之间近似垂直。该四核钙配合物固体在x e x = 4 1 0r i m 条件1 丽发出九e m = 5 2 0n m 的绿色荧光，具有光致发光现象。结合配合物的晶体 结构探讨了配合物具有光致发光现象的机制。 本文第四部分对尼泊尔鸢尾异黄酮磺酸盐的晶体结构进行了研究。培养了 5 , 7 二羟基4 ，6 二甲氧基异黄酮3 一磺酸钠及5 , 7 二羟基一47 ，6 - 二甲氧基异黄酮一3 一 磺酸钾、镍、钙、钻和镁6 种化合物的单晶，采用x 射线衍射法对6 种单晶的晶 体结构进行了测定。结果表明：晶体结构( c 1 7 h 1 9 n a o l 2 s ) 属于单斜晶系，空间群 为p 2 0 ) 。5 , 7 一二羟基4 ，6 一二甲氧基异黄酮一3 一磺酸钠b 环和a c 环组成平面之忙j 的夹角为4 0 3 0 0 ，c 4 位的甲氧基偏离b 环i o 2 6 0 ，c 6 位上的甲氧基在a c 环组 成的平面外，扭转角c 1 0 - 0 4 c 6 c 5 = 7 2 1 4 0 。晶体结构中存在聚合多面钠离子链 和二维空间网格；c i h 9 0 3 和c 1 6 h 1 6 0 3 通过分子间氢键作用在相邻的黄 酮骨架之间形成r 2 1 ( 7 ) 环状结构；分子中的结晶水、配位水以及异黄酮结构上甲 氧基、羰基、羟基、磺酸根的氧原子相互之间在晶体内部形成三维空间o h o 氢键网络。在6 种晶体结构中，均通过多个溶剂水分子和5 , 7 二羟基4 ，6 一二甲氧 基异黄酮3 一磺酸根的羰基、羟基、甲氧基、磺酸根氧原子相互之间的o h o 氢 键在晶体内部形成复杂的空间网络结构，存在c h o 多中心氢键作用形成的环 状结构。5 ，7 二羟基一4 ，6 一二甲氧基3 磺酸钾、镍、钙和钴的晶体结构中异黄酮骨 架之间存在c h 7 【芳香堆积作用。氢键和芳香堆积作用对晶体的组成、稳定和 结晶起了重要的作用。 通过黄酮体与浓硫酸的磺化反应，丰富了黄酮类化台物的性质和种类我们 合成的黄酮体衍生物及其四核钙配合物使水溶性黄酮新药和新型光致发光材料的 研制开发成为现实。 关键词：黄酮类化合物尼泊尔鸢尾异黄酮白杨素结构修饰晶体结构 光致发光 s t u d yo nt h es y n t h e s i s ，c r y s t a ls t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e so f f l a v o n o i d sd e r i v a t i v e s g u o y a - n i n g a b s t r a c tf l a v o n o i d sa l eu b i q u i t o u sn a t u r a lo r g a n i cc o m p o u n d s ，t h e ya r et h ep r o d u c t so f b o t a n i cm e t a b o l i z a b i l i t y t h ed i v e r s i t yo f b i o l o g i c a ls p e c i e sr e s u l t si nt h ed i v e r s i t yo f c h e m i c a l s t r u c t u r ea n db i o l o g i c a la c t i v i t yf o rf l a v o n o i d s ，f o ri n s t a n c e ，f l a v o n o i d sc a r lc o o r d i n a t eo r p o s s e s se l e c t r o s t a t i cf u n c t i o nw i 廿lm a n ym e t a li o n s a n dp o s s e s st h ep r o p e r t i e so f d e o x i d i z a t i o n a n dc w p t u r i n gf r e er a d i c a l s ，a n dc a nc o m b i n ew i t hp r o t e i na n dp o s s e s se s p e c i a ls t r u c t u r ew h i c h l e a dt or e a c t i v ea c t i v i t y t h ec o o r d i n a t e dc o m p o u n d so ff l a v o n o i d sh a v em a n yc h e m i c a l p r o p e r t i e sa n dc h e m i c a lf u n c t i o nd i f f e r e n tf r o mi t sp a r e n tf l a v o n o i d s t h e yh a v ep o t e n t i a l b i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c ha sa n t i v i r a l ，a n t i i n i l a m m a t o r y , a n f i t u m o r , a n t i - o x i d a n ta n dl o w e r t o x i c i t y , w h i c hc a t c h e st h ei n t e r n a t i o n a la t t e u t i o nf o rm a n yy e a r s t h ec l a s s i f i c a t i o n ，d i s t r i b u t i n g , p h a r m a c o l o g i c a la c t i o na n dm o d i f i c a t i o no f f l a v o n o i d sa r er e v i e w e di nt h ef i r s tp a r to f t h i sp a p e r t h e s y n t h e s i s ，c r y s t a ls t l - u c t u r ea n dp m p e r t i e so ff l a v o n o i d sd e r i v a t i v e sf i l es t u d i e di nf o l l o w c h a p t e r s i t i sa ni m p o r t a n tw a yt of i n dn e wm e d i c a lc o m p o n e n t sa n dt od e v e l o pn e wd r u g sb y m o d i f y i n gt h es t r u c t u r eo fi l a t u r a lp r o d u c t i no r d e rt oe n r i c ht h es p e c i e sa n dp r o p e r t i e so f f l a v o n o i d sa n di m p r o v et h ep r o p e r t i e so ft h e m ，i nt h es e c o n dp a r to ft h i sp a p e r , s i xk i n d so f f l a v o n o i d s ，i r i s o l i d o n ，f o r m o n o n e t i n ，i p r i f l a v o n e ，a p i g e n i n ，n a r i n g e n i n a n d c h r y s i n ，w e r e s u l f o n a t e dw i t hc o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i d as e r i e so fs u l f a t e df l a v o n o i d si n c l u d i n gs o d i u m 5 ，7 - d i h y d r o x y - 4 ，6 - d i m e t h o x y i s o f l a v o n e 一3 - s u l f o n a t e ，s o d i u m7 - h y d r o x y - 4 - m e t h o x y i s o f l a v o n e 一3 - s u l f o n a t e ，s o d i u m 7 一h y d r o x y i s o f l a v o n e - 4 - s u l f o n a t e ，5 , 7 ，4 t r i h y d r o x y - f l a v o n e 一3 ，6 - i s u l f o n a t e a n ds o d i u m5 , 7 ，4 - t l i h y d r o x y - f l a v a n o n e 一3 ，6 - d i s u l f o n a t ew e r eo b t a i n e da n dc h a r a c t e r i z e db y e l e m e n t a la n a l y s i s ，i r , a n dn i v l r f i v eo f t h e mw e r es y n t h e s i z e df o rt h ef i r s tt i m e t h er e s u l t s s h o w e dt h a tt h es k e l e t o no ff l a v o n o i d si sn o tb r o k e ni nt h ec o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i d , t h e e l e c t r o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o ni se a s yt oo c c u ra n dt h es u b s t i t u t e ds i t eo f - 、s o s hi sd o m i n a t e d b yt h es u b s t i t u t e dg r o u po f f l a v o n o i d s i nt h et h i r dp a r to ft h i sp a p e r , t h ec h r y s i nd e r d i a v a t e sw a ss y n t h e s i z e dm a dc h a r a c t e r i z e d c l 哪s i nw a ss u l f o n a t e dw i t hc o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i d ，a n dt h es u l f o n a t e dd e f i v a t ec o o r d i n a t e s w i t hc a ( i i ) t os y n t h e s i z ean o v e lt e t r a - n u c l e a rc a l c i u mc o m p l e x c a ( c i s h g o t s ) ( h 2 0 ) ( d m s o ) 3 c a ( c , s h 8 0 t s ) ( d m s o h 4 d m s oa n dt h es t r u c t u r ew a sd e t e r m i n e db yx - r a y s i n g l e - c r y s t a ld i t f a - a c t i o na n a l y s i s t h ec o m p l e xc o n s i s t so ff o u rc a ( i i ) i o n s ，f o u r5 一 h y d r o x y a n i o n 一7 - d i h y d r o x y - f l a v o n e 一6 - s u l f o n a t el i g a n d s ，f o u rd m s om o l e c u l e sa n do n ew a t e r m o l e c u l e f o u rc a ( i i ) w h i c ha r cb r i d g e db yf o u r5 - h y d r o x y a n i o n - 7 - d i h y d m x y f l a v o n e 一6 一 s u l f o n a t el i g a n d sw i t ht h e i rc a r b o n y la n d5 - h y d r o x y a n i o ng r o u pb u i l da na p p r o x i m a t es q t m r e f o u rl i g a n d sl o c a t ea tt w os i d e so f t h es q u a r e t w oo f t h e ma tt h es a m es i d ea r ea l m o s tp a r a l l e l e d a n da r o m a t i cm 7 cs t a c k i n ge x i s t sb e t w e e nt h e m l i g a n d sa tt h eo p p o s i t es i d ea r en e a r l y p e r p e n d i c u l a rt oe a c ho t h e r m e a n w h i l e ，t h es o l i dc o m p o u n dh a s t h ep h o t o l u m i n e s c e n t p h e n o m e n o na n di t e m i t sg r e e nf l u o r e s c e n c e ( x e m = 5 2 0r u n ) w h e ni ti se x c i t e da tt h e w a v e l e n g t ho f 4 1 0a m ，i t sp h o t o l u m i n e s c e n tm e c h a n i s mi sd i s c u s s e d i nt h ef o u r t hp a r to f t h i sp a p e r , t h es y n t h e s i sa n dc r y s t a ls t r u c t u r eo f i r i s o l i d o nd e r i v a t i v e s w e r er e p o r t e d s i xi r i s o l i d o nd e r i v a t i v e s ，s o d i u m5 , 7 - d i h y d r o x y - 4 ，6 - d i m e t h o x y i s o f l a v o n e 一3 s d f o n a t ea n dk + ，n i 2 + ，c a 2 + ，c 0 2 + ，m g + 5 , 7 - d t h y d r o x y 4 , 6 - d i m e t h o x y i s o f l a v o n e 一3 一s u l f o n a t e w e r ep r e p a r e da n dt h ec r y s t a ls t r u c t u r e so ft h e mw e r ec h a r a c t e r i z e db yx - r a ys i n # e c r y s t a l d i f f r a c t i o na n a l y s i s t h ec r y s t a lo f s o d i u m5 , 7 - d i h y d r o x y 4 ，6 - d i m e t h o x y i s o f l a v o n e 3 - s u l f o n a t e c r y s t a l l i z e di nm o n o c l i n i cw i t hs p a c e g r o u pe 2 ( 1 ) t h es k e l e t o no fs o d i u m5 ，7 _ d i h y d r o x y - 4 ，6 一 d i m e t h o x y i s o f l a v o n e 3 - s u l f o n a t ei sn o tp l a n a r , t h ed i h e d r a la n g l eo fbr i n ga n dt h ep l a n eo fa a n dct i n g si s4 0 3 0 it h em e t h o x y lg r o u pa tc 4 i ss l i g h t l yt w i s t e do u to fbr i n ga n dt h et o r s i o n a n g l ei s l 0 2 6 。，w h e r e a st h em e t h o x y lg r o u pa tc 6i st w i s t e do u to f t h ear i n g ，t h et o r s i o na n g l e c 1 0 0 4 一c 6 一c 5 = 7 2 1 4 0 i nt h ec r y s t a ls t r u c t u r e ，t h e r ea l ei o n sc h a i n sa n dt w o d i m e n s i o n a l n e t w o r ks t r u c t u r e t h er 2 1 ( 7 ) r i n gb e t w e e n 甜j a c e n ti s o f l a v o n es k e l e t o nl i n k e db yc 1 - h 9 0 3 a n dc 1 6 h 1 6 0 3 + h y d r o g e nb o n d s t h et h r e e - d i m e n s i o n a lo h oh y d r o g e nb o n d sn e t w o r k i sf o r m e da m o n gt h el a t t i c ew a t e rm o l e c u l e s ，c o o r d i n a t e dw a t e rm o l e c u l e sm a dt h em e t h o x y l ， c a r b o n y l ，h y d r o x y lo f t h ei s o f l a v o n es k e l e t o n i nt h ec r y s t a ls t r u c t u r eo f s i xc o m p o u n d s ，t h e r ei s at h r e e - d i m e n s i o n a lo h oh y d r o g e nb o n d sn e t w o r ka n d 1 ( n ) r i n g sf o r m e db ym u t i - c e n t r i c c h 0h y d r o g e nb o n d s m e a n w h i l e ，i 1 1t h ec r y s t a ls t r u c t u r e so fk + ，n i ”a n dc a ” 5 , 7 一c l i h y d r o x y l - 4 ，6 一d i m e t h o x yi s o t t a v o n e - y - s u l f o n a t e ，t h e r ea r ec h 7 1 ：i n t e m c t i o me x i s t i n g b e t w e e n 甜j a c e n ti s o f l a v o n es k e l e t o n sa n dt h ed i s t a n c e sa r ei nt h er a n g eo f o 3 2 7 2 - 4 3 3 7 1 6r l l t l t h eh y d r o g e nb o n d sa n da r o m a t i cs t a c k i n gi n t e r a c t i o np l a yv e r yi m p o r t a n tr o l ei nt h ef o r m a t i o n , s t a b i l i t ya n dc r y s t a l l i z a t i o no f t h ec o m p o u n d t h ep r o p e r t i e sa n ds l x i e so ff l a v o n o i 出w e r ee n r i c h e db ys u l f o n a t e dr e a c t i o no f f l a v o n o i d s t h es u l f o n a t e d f l a v o n o i d sa n dt e t r a - n u c l e a rc a l c i u mc o m p l e xw h i c hw eh a v e s y n t h e s i z e dm a k ed e v e l o p i n gn e wd r u ga n dn o v e lp h o t o l u m i n e s c e n tm a t e r i a l sb e c o m ep o s s i b l e k e y w o r d sf l a v o n o i d s , i r i s o l i d o n , c h r y s i n , s t r u c t u r em o d i f i c a t i o n , c r y s t a ls t r u c t u r e ， p h o t o l u m i n e s c e n c e 第一章黄酮类化合物综述 黄酝类纯台物( f l a v o n o i d s ) ，又名生物类黄酮证台臻( b i o f l a v o i n o i d s ) ，是掺鹾色 原酾环与苯环为基本结梅的一类化台物的总称，其中两个芳环( a 环、b 环) 之倒 以一个三碳镳相连，是植物代谢过程中产生的以c 6 。c 3 c 6 结构( 图1 - 1 ) 为基本母 烫 一 黄翳炎往舍秘戆基零蹲孩 核的一类重骤的天然有机化合物。生物物种的多样性决定了它们结构和性质的多 样性，如能与多种金属离子发生络合或静电作用；熟有还原性和捕获自由基的特 蛙；戆与蛋囱壤结合；翼蠢嚣亲结稳嚣瀵多织垒纯爱寂活牲等，嚣嚣其毒撬氧纯、 抗肿瘤，抗麓、治疗冠状心血管疾病、抗炎、增强雌性激素等广泛的生理活性和 较低的毒性，具有很好的开发应用价值。但是由于黄酮体特殊的骨架结构，艇脂 溶性和水溶性均较差，生物和纯学利用发均较低，隈制了它们的应用。以黄剿体 为先导铯合物，改造英稼攀缝构，丰塞黄粥俸麴馥艨帮穗类，楚滔簿该舔究领域 的一个重要课题，仍是寻找有开发应用前景的先导化合物和生物活性成分的源泉。 本文将对黄酮类化合物的分类、分布、漪理作用及结构修饰方面的研究进展做一 练遮。 1 1 黄酮类化含物的分类及其分布 黄酮类德含耱终蠢一类羹要懿天然卷糖铯合携，其耱类、数餐较多，蠢稿已 知的黄酮类化台物单体殴肖8 0 0 0 多种。了解其分布及类型对研究其应用具肖重 要的意义。 1 黄酸类纯会物戆分类 一般黄酮类亿合物根攘c 环的结构分类，主要憝以中央三碳链的氧化程魔+ b 环所连接的位冒( 2 或3 。位) 以及三碳链是否构成琊状等特点将主要天然黄酮类 化舍物分为以下6 类基本姆体：黄酮及黄酮醇类：二氢黄酮及二巍黄酮醇类；黄 靛酵炎；募黄黼及二氢髯荧酮类，舞袭1 1 。天然焚舔类键台物多为上述摹零礴 体的衍生物，常见取代基肖- - o h ，- - o c h 3 等。 表1 - 1黄酮炭化合物的主疆结构类型 名称结构式名称结构式 朝类雨 异荧酸炎犰 黄涮簿类够二氢募黄裁妣 二氯黄嗣类炉 黄躺碟0 a 。 l 二氯黄酮醇瞪 黄烷矗。一二阵类0 二) 。 3 ， 此外，还存在由2 分子类黄酮按c c 或c ，0 c 方式连接而成的双黄酮类化合 物。另有少数黄酮类化合物的结构缀复杂，如水飞蓟素 s i i y b i n ) 为黄酮本质体炎亿 合穆，蠢格碱( f i c i n c ) 及辩裕碱( i s o f l e l n e ) 翔为生耪碱凝黄醺。天然簧酮类亿合秘多 以苷类形式存在，并且幽于糖的种类、数量、连接位置及连接方式不同，可以组 成各种各样的黄酮营类。除0 糖瞀外，天然黄酮类化合物中还发现有c - 穗苷 ( o - g l y c o s i d e s ) ，翔葛壤蓑豢( 转e f 嚣鹅、簧壤黄豢本糖营( p u e r a r i nx y l o s i d e ) 巍中药 葛根中的静“张冠状动脉斑管的有效成分。 1 1 2 黄酮类化合物的分布 黄酮类化含物是一类低分子量的广泛分礤于糗物界的天然攘物成分，大部分 良营斡形式存在，显多数存在予蘸等缀耪羊蠢类 蠹镪孛，大多露颜色。交予枣鑫穆 次生代谢的关系，它们的结构类型和植物来源都比较确定，这魃都特别适合于高 等植物化学分类的研究“。从植物絮统学的角度，植物体产生蔺酮的能力与植物 钵本质纯瞧瘊整疑援关。邃我黄酮类健合浆主要分孝在维警京攘躲中，瑟在熬宅 较低等酶獠物类群中分布较少。蔼其中大多集中予被子植物中，如豆科、蔷薇科 等a 在这越植物中此类化台物的类型最全，结构最复杂，含量t l l 最高。例如，黄 酮醇类主要分布于双予时植物特别是本举植物中。常见豹是搬皮索、山奈酚投杨 梅素等。它懿8 一羟基驳代，除了在蘩辩有发褒箨，主要局羧予锦葵辩，少数在大 戟科。呋哺黄酮醇如水灏皮素( p o n g a p i n ) 、水黄皮次索( k a r a n j i n ) 等存在于豆科中； b 环无取代的如高良姜素( g a l a n g i n ) 似乎是姜科山姜属的特征。黄酮类常见的是木 犀草素、芹菜素等，广泛分布于维管束植物中。异黄酮类主要分布在被子植物的 豆科( 蝶形花亚科) 、蔷薇科及鸢尾科中。 1 2 黄酮类化合物的生理活性 黄酮类化合物是药用植物中主要活性成分之一，大多数具有显著生理活性， 对一些常见病多发病有重要生理作用，如有抗氧化作用和清除自由基作用、抗癌 防癌作用、对心血管心肌有益作用、对内分泌系统作用、雌性激素样作用、对免 疫系统作用、抗炎抗过敏作用、抗菌及抗病毒作用等，近二十年来备受国内外的 关注。 1 2 1对, 6 , 1 1 口i 血管系统作用 1 2 l1 对血压的影响 黄酮类化合物在防治心脑血管疾病方面已发挥了重要作用。对高血压引起的 头痛、项强、头晕、耳鸣等症状有明显的疗效，尤以缓解头痛、项强为显著。自 6 0 年代起，国内外先后研制开发了以银杏叶提取物制成的各种银杏制剂，内含 2 4 的黄酮( 槲皮素、异鼠李素、山奈酚及其甙构成) ，适用于脑功能障碍，智力 功能衰退，末梢血管血流障碍伴随的肢体血流不畅。临床上用于治疗冠心病、心 绞痛、脑血管疾病等均有良好的疗效“1 。黄酮体葛根素对正常和高血压动物都有 一定的降压作用，静注葛根素能使正常麻醉犬的血压短暂而明显地降低，也能显 著降低清醒自发性高血压大鼠( s h r ) 血压”1 。 1 2 1 2 抑制血小板凝集作用 实验研究表明不同浓度的黄酮类化合物可以不同程度地抑制二磷酸腺苷 ( a d p ) 诱导的大鼠血小板凝集，对5 羟色胺和a d p 联合诱导的家免和绵羊血小板 凝集也有同样的抑制作用”。还可降低血管内皮细胞羟脯酸代谢，使内壁的胶原 或胶原纤维含量相对减少，利于防止血小板粘附凝集和血栓形成，有利于防治动 脉粥样硬化。 1 2 1 3 对外周血管的影晌 静注黄酮类化合物于麻醉犬，结果表明其脑血流量增加且血管阻力相应降低， 还能使乙酸胆碱引起的脑内动脉扩张和去甲肾上腺素引起的收缩减弱，使处于异 常状态下的血管功能恢复正常水平。1 ；还可以改善异丙肾上腺素引起的小鼠微循 环障碍，使毛细血管前小动脉管径增加，流速加快。 1 2 1 4 抗心律失常作用 缺血性心肌可产生大量的自由基其与氧可引发生物膜脂质过氧化，导致心 律失常，黄酮类化合物可抗脂质过氧化，清除自由基，亦降低发生心律失常的可 能性。徐继辉等对广枣总黄酮( t f c ) 采用l a n g e n d o u f f 灌流法实验发现，广枣总黄 酮可明显对抗大鼠离体心脏缺氧性心律失常，显著延长心律失常出现时间，明显 降低心律失常和心脏停博发生率，可显著提高心脏室颤闽值，并呈良好量效和时 效关系。覃建明等发现，t f c 在整体或细胞水平的抗心律失常作用，主要是对心 肌细胞的直接作用，机制可能与t f c 拮抗c a 2 + 内流和1 3 受体阻滞作用有关。 1 2 2 抗氧化及抗自由基作用 生物体内常见的自由基有超氧自由基( 0 2 ) 、羟基自山基( o h ) 、烷氧自由基 ( r o ) ，这些自由基性质活泼，有极强的氧化反应能力，对人体有很大的危害性。 实验研究发现黄酮类化合物具有清除自由基和抗氧化的能力”1 。胡春等“3 1 通过 e s r 研究发现黄酮类化合物b 环上的3 ，4 邻二羟基是具有清除自由基生物活性 的关键结构，其它位上的羟基也起一定作用。张光成等”经体外实验表明葛根异 黄酮1 0 1 0 0 g m l 可明显抑制小鼠肝、肾组织及兔脑组织匀浆在振荡温育条件下 引起的脂质过氧化产物丙二醛( m d a ) 的升高，并呈剂量效应关系。邝枣园“ 将葛根素注射液在2 5 0 0 1 5 叽之间可以降低利用抗坏血酸体系产生的羟自由基 水平，与对照管相比p 0 0 5 ，在2 5 0g l 时o h 消除率为1 0 0 土5 5 ，并随葛 根素浓度的降低，清除率也逐渐下降，呈量效依赖关系。 1 2 3 抗肿瘤、抗癌作用 黄酮类化合物具有较强的抗癌防癌作用，一般可通过以下三种途径：l 1 ) 对 抗自由基；( 2 ) 直接抑制癌细胞生长：( 3 ) 对抗致癌促癌因子。从植物中提取的 具有细胞毒和抗肿瘤活性的黄酮类化合物大多数是多羟基或多烷基取代的黄酮。 陈晓莉等“”用m t t 快速测定法及流式细胞仪分析黄酮类化合物对靶细胞人肝 癌s m m c 一7 7 2 1 细胞的抗癌药效表明，此类物质有较强的抗癌活性，与丝裂霉素 ( m m c ) 联合用药抗癌活性显著增强，流式细胞仪分析细胞分裂周期各时象d n a 变化显示，此类物质可使s 期细胞明显减少，增殖指数降低，并诱导凋亡。丹贝 以黄酮除对s l s 0 肿瘤小鼠亦有明显的抑瘤作用，还可以增强荷瘤小鼠的胸腺指数 和巨噬细胞的吞噬功能。 1 2 4 对平滑肌的作用 葛根对小鼠、大鼠离体肠管具有罂粟碱样解痉作用，是由于其中含有黄酮类 化合物。多种异黄酮成分可能是舒张平滑肌的成分，收缩成分可能是胆碱、乙酚 胆碱和卡塞因r 等物质。葛根的甲醚提取物中的黄豆苷和黄豆苷元均能明显对抗 乙酰胆碱引起的小鼠回肠收缩，其效力为罂粟碱的1 3 “7 “。 1 2 5 抗炎、抗菌、抗病毒作用 黄酮焱化合物具有明显的消炎、j 亢溃疡作用主黉与降低毛细衄管渗透性谢关。 翔剩撬黄素能降低皮获、小肠血管匏遴透犍及赡拣，经大鼠盟鞭可降低其中甲醛 佳炎症，这可能与前列腺索生糍合成过程中的脂辊亿酶受到鞠滔有关。m i r a n d a 以大鼠腹膜白细胞内的5 脂氧酶和环氧酶为研究对象发现，黄酮类对5 一脂氧酶的 抑制是通过将其中的铁离子还原成亚铁离子并将其络合，使酶失活，因此黄酮类 霹隧箨为5 - ；1 鬓氧酶农环鬣酶数有效籀耀裁。鑫风褥等“8 簿 究表繇天然黄弱对，l 、聚 急性肖溃疡有明显的消邋作用，肯定了高剂量的黄酮提取物( 2 0 0 m g m t ) 能便离粮 液增加并髓减轻胃的损伤。此外，黄酮类化合物芦丁也具有抗流感病毒、脊髓狄 质炎病毒的感染和复制能力。这些抗瘸毒的机理主爰是抑制溶浆体h + - a t p 酶、 磷酸酶酶a 2 的篪壳俸瑙，影酶瘸毒转移基因浆磷酸傀，簿澍瘸毒帮r n a 静结 合。 1 2 6 雌激素作用 蓑醒癸 乏合物中懿羚楚酮其舂避激素豹双重澳节接瑗。舅焚酝又被髂为搪魏 罐激素，特剐是其中的大豆异黄酾一一染料木素与大豆甙元为大豆异黄酮的主要 成分，大豆异黄酮的绪构与雌激素( 雌二酚) 比较类似。在高浓度下，异黄酮对 肾赃肿瘤纲腿浆雌二醇受体和乳腺胞浆雌二醇受体均表现出特髯性结合。大豆黄 鬻、芒糖穗豢缝与雅激索受毒摹结合，势产生弱豹游激素效应，这种弱懿雅激素效 应在一定浓度下会表现出抗雌激素活性，这取决于动物内源雌激素的水平。当雌 激素水平较低时，表现为雌激素作用，反之表现为抗雌激素作用。张荣庆o ”经实 验发现大鬣黄酝蔻提窝正常大鬣及泰交配过豹雌靛爱豢大鼠翼艨粒重量露戮躲绥 胞d n a 含爨，并能促进懿乳腺发育和泌乳量。但丽晦也可使正常雄鼠的斑清攀酮、 雌二醇、嫩长激素等水平显著升高。 1 2 。7 镇嚎、祛痰、平喘作用 撵皮索、由奈酸、芦丁、金丝移慧、轻鹃豢、芒栗营、嚣芒果营等蓑酮类纯 合物都具裔良好的镇咳、祛痰、平喘作用。其中多数用于中枢止咳，如木犀荜素， 杜鹃酮等巍接作用于腩干咳中枢，产生镇咳效应。从小叶枇杷中分离出的小叶批 恕素( 憨黄浆营) 具睿明显鲍镇咳、睡痰终瘸，可使爨骥蛊繁收绩，毛缨盘管递 透性降低，渗出减少，黏膜脾胀帮炎症减轻；又能使气管黏膜上皮病变恢复，杯 状细胞数减少，黏液腺数及分泌减少，脱落纤毛谢再生趋势，并能加快纤琵运行 速度。这然作用可能与黄酮体分予中的找、b 不饱孝酮结构有关。 2 。8 受浚调蔫王杰薤 ， 淫羊耧总黄酮4 0 0m g k g 可显著增加正常小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，提 高血清溶斑索抗体生成水平，对迟发裂超敏反应强度无明届影响。2 0 0m g k g ，4 0 0 m g k g 可鼎著拮抗坏磷酸胺所致小鼠单核巨噬细胞番噬能力、m 清溶血索抗体生 成水平和迟发型超敏反应强度降低。 2 。9 建巾枢薅经系统豹 冬雳 1 2 9 1 对神经系统的保护作用 韩喻荧等“采用大鼠脑分区切片培养，加入活性的黄酮提取物，发现此类物 矮有效地撩铡墙莠切片上出r 弓l 起戆g l u 释放，糖剿效应蘧浓度增热嚣增期。此 乡 黄酮类饿合物可作为锊离子通道掐抗荆，能抑铆k c i 、去甲瞥上腺素、5 羟色 胺等引起的c a 2 + 增高，从而对神经系统起到保护作用。 1 2 9 ，2 鲋记忆的影晌 蕊禳秘簿提秘及憨焚鬻对东蓑羲缀秘乙醇雩 怒瓣记忆薄鼹骞慰挠 蕈爰。王红 等。”用跳台法观察葛根水煎剂对动物学习记忆的影响，结果表明：葛根水煎荆能 对抗东莨麓碱所致的小鼠记忆获得障碍和4 0 乙醇所造成的记忆蒋现障碍，还能 对抗亚硝黢锻掰造或的记忆现鼹障碍。在避嫱法实验中，小飙疆照葛板总簧瀚 4 0 0 、8 0 0 、1 2 0 0m g & g 连续7 天，能够对挠东莨耱缀、亚硝酸镳、乙醇、氮气吸 入、双侧总动脉阻断再灌流引起的记忆障碍，5 0 0 、1 0 0 0 m g k g 连续口服4 2 天， 可显著改替d 一半乳糖所教亚急性衰老小鼠的记忆功能。 1 ，2 。 0 浚骧暴病型叁内障 睾角 实验研究表明，在醚糖还原酶( a r ) 催化下葡萄糖转化为由黎醇的数量增加是 多种糖尿瘸慢性发症发瘸的主要机理之一。多种黄酮类化合物对眼醛糖还原酶有 抑制作用，w 能对治疗糖屎病型自内簿有效。”。 综上繇述，黄戮类纯合物静药纛传鼯是多方甏的，除敬上 窜粥岁 ，许多黄鬃 类化合物还作为功能食晶的添加剂、天然抗氧化荆、秀然色素、天然甜味剂、无 公害农药等，具有广泛的开发应用前最。 1 3 黄酮体结构修饰及构效关系研究 关于檬物类黄酮化合物生理活性的研究是近年来黄酮化念物磷究的热点之 一t 焉皇秘活性与黄酮炎亿合裙懿缩稳密留裙关，纯学结构巷疆萁立体梅墅擒象， 基团位置及基团活性等特殊的结构类溅导致其水溶性和脂溶性均较差，表现出较 差的选择性，给适应痘新药的寻找与汗发可能带来相当大的困难，降低了黄酮体 熬铡爱度。露久。”3 曾试爨利薅诧学、锈瑾等方法改善黄弱镕憨澄簿凄或季奉终溶 出度，都其有一定的实膈性，不同程度的解决了一些问题，但郝未从根本上解决 6 赞酮体溶解箴的问题。因此，利用多学科交叉( 植物化学、分予生物学、药理学 等) 优势，从自然界中不断寻求新结构类型或探索新作用机制的黄酮先导物，继 嚣系统研究缝掏关系或结糖优让，通过纯擎修馋方法有效改变焚酮类化台物熬现 有结构缺点，增强其生秘学活往，增大其实用价蕊肖重要意义。 13 1 黄酮类化合物生耀活性与结构的关系 1 3 1 1 8 一受体拮抗剂的构效关系 黄黧薅瓣予受薅蘩蒎裁，蔽攥分子药理学理论可筑：大郝分一受蒋籀撬剡 都有芳香乙醇胺的基本终构。在芳香环和乙醇胺侧链之间醚功能的存在，使一受 点的亲和力增加。胺基氮上有大的取代基，具有最大的拮抗作用。侧链c 【，p 和y 碳上有取代基，1 3 阻滞馋瘸降低。大部分p 受体撼抗剂是部分激动剂，在势番环 上取代基怒l 致毫子豹多为部分激动裁，对治疗毒斑嚣不稳。在芳香环主毒- n h 或 o 一可起到酚羟基作用，能激活b 受点。在芳香环与吸电子基团之间插入一个次甲 基或次乙爨，它们的激动作用消失。 黄酮类饱含物缝镌中虽无芳香乙懿羧结构，懿熬寿翳羟基缝援，困 孬可以激 活b 受点，增加与受点亲合力，产生药效。 1 3 1 2 抗氧化作用与结构的关系 黄酮类化合物的许多生理活性都与其抗氧活性有关，它们具有良好的抗飘化 毪篷襄溃豫鸯出基翡戆力。d r a g a n 等人。”逶遂对2 9 穰蓑瀑粪纯合貔的绫梅耱获 氧化活性之间的因果关系进行研究，讨论不同了不同取代基和取代位黄对抗躐化 及清除自由基之间的构效关系，实验结果如表1 - 1 。 铁表1 1 可以看爨，黄弱类纯合物分予中酚黢基数曩越多，鞠应的表残爨的 抗氧化活性就越强。这楚由于酚羟基数西