（有机化学专业论文）通过多米诺反应合成噻喃并噻吩衍生物.pdf

摘要 o 【一羰基二硫缩烯酮类化合物三是一类重要的多官能团有机合成中间体( 其旺，y 位具有 亲电性，可作为1 ，3 一亲电体；其1 3 位具有亲核性，可作为亲核体) ，广泛应用于芳环、 杂环化合物的合成中。绿色合成是有机合成化学面向新世纪的学科前沿。因此，以 羰基二硫缩烯酮类化合物为合成子，探索复杂化合物的绿色合成方法将具有重要意义 r r l 本文从2 ，4 一戊二酮出发合成了3 一 4 一( 溴甲基) 一1 ，3 - 二噻烷- 2 - 亚甲基 - 2 ，4 一 戊二酮，并对其性质进行了初步的探索，如：( 1 ) 脱卤化氢的反应，( 2 ) ，与芳醛的 缩合反应，分别得到了一系列3 一 ( 4 - 甲基) 一1 ，3 一二噻烷一2 一烯基 卜2 ，4 一戊二酮和 4 一( 4 一甲基一1 ，3 - 二噻烷一2 一亚甲基) 一1 ，7 一二芳基一l ，6 一二烯一3 ，5 - - 酮类化合物。 然后以4 一 ( 4 一甲基一l ，3 一二噻烷一2 一亚甲基) 一l ，7 一二芳基卜l ，6 一二烯一3 ，5 - 二酮类 化台物为合成子探索稠杂环合成方法，并发现一个高效的，具有原子经济性的多米诺效 应合成方法，并成功的利用其合成了一系列噻喃并噻吩衍生物。本文讨论了所涉及 的反应的反应机理，并对影响反应的主要因素和反应条件进行控制与优化，并结合文献 展望了该反应的进一步应用。 本文合成了2 1 个未见文献报道的化合物，对所得化合物进行了i r 、1 h n m r 等表 征。 关键词：洳羰基二硫缩烯酮；噻喃并喧吮绿色合成；原子经济性；多米诺反应 弧跫 a b s t r a c t 仪- o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s 羔a r eak i n do fv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e si no r g a n i cs y n t h e s i s i t c a l lb e w i d e l y u s e da s 1 , 3 - e l e e t r o p h i l e o r n u c l e o p h i l i cr e a g e n t t of o r ma r o m a t i ca n d h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s g r e e ns y n t h e s i si se m e r g i n ga san e w f r o n t i e ri no r g a n i cs y n t h e s i s ， t h e r e f o r ei ti s v e r yi m p o r t a n tt oe x p l o r e t h ef e a d i b i l 耐o fc l e a n s y n t h e s i si fc o m p l e x c o m p o u n d s f r o md o x ok e t e n ed i t h i o a c e t a l s s r 一、 ， s r l i nt h i s t h e s i s ，3 - ( 4 一( b r o m o m e t h y l ) 一l ，3 - d i t h i o l a n 一2 y l i d e n e ) p e n t a n e - 2 ，4 - d i o n e w a s s y n t h e s i z e d f r o m p e n t a n e - 2 ，4 - d i o n ef i r s t l y , t h e i r r e a c t i o n ss u c ha s ( 1 ) d e h y d r o b r o m o g e n a t i o n ，( 2 ) c o n d e n s a t i o n 埘t 1 1a r y l a l d c h y d e sw e r ei n v e s t i g a t e d ，3 - ( 4 一m e t h y l 一1 ， 3 - d i t h i o l - 2 - y l i d e n e ) p e n t a n e - 2 ，4 - d i o n ea n d4 - ( 4 m e l h y l l ，3 - d i t h i o l - 2 - y l i d e n e ) 一1 ，7 - d i a r y l 1 ， 6 - d i e n e - 3 ，5 - d i o n e ，a k i n do f c o m p l i c a t e dp o l y c y e l e s ， w e r e o b t a i n e d , u s i n g 4 一( 4 - m e t h y l - l ，3 - d i t h i o l - 2 - y t i d e n e ) 1 ，7 - d i a r y l - 1 ，6 - d i e n e - 3 ，5 - d i o n ew i t h a d i a m i n e sa r e p e r f o r m e d a nn e wa n de f f e c t i v ea t o me c o n o m y ，d o m i n or e a c t i o ni sd e v e l o p e d ，a n d5 ， 6 d i h y d r o - 4 h - t h i e n o【2 ，3 - b 】t h i o p y r a n a r e s y n t h e s i z e db y4 - ( 4 - m e t h y l - 1 ， 3 - d i t h i o l 一2 - y l i d e n e ) 一1 ，7 - d i a r y l - 1 ，6 - d i e n e - 3 ，5 - d i o n e 1 1 1 ef a c t o r s i n f l u e n c i n gt h e r e a c t i o n sm e n t i o n e da n dt h er e l a t i v em e c h a n i s m sw e r e d i s c u s s e d n l ev i s t af o rt h ef u r t h e rw o r kw a sb a s e do nc o r r e l a 毫i v ed o c u n a e n t s 2 1n e w c o m p o u n d s w e r ep r e p a r e di n t h e s i sa n dw e r ec o n f i r m e db yi ra n d1 hn m r1 3 c n m e k e y w o r d ：a - o x ok e t e n ed i t h i o a e e t a l s ，t h i e n o 2 ，3 - b t h i o p y r a n ，g r e e ns y n t h e s i s ， a t o me c o n o m y d o m i n o e sr e a c t i o n i f 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究威 果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发惹 或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证书而僵 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的- i ；i 明并表示谢意。 学位论文作者签名：毯薹蕴日期：五! 红：z ：五 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：东j 1 师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和磁盘，允许论文裆 查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据罔 进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名；裂l 童釜么指导教师签名：学位论文作者签名：荔耋童二么指导教师签名： 日 期澎： 日期： 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址：一 电话： 邮编： 刖吾 近年来，n 一羰基二硫缩烯酮类化合物以它多样的化学反应活性受到了化学家越来 越多的重视，在有机合成中尤其是在芳环、脂环、杂环化合物的合成中得到了广泛的应 用。而绿色合成又是有机合成化学面向新世纪的学科前沿，本文将分别对它们的研究背 景做一简要介绍。 ( 一) 、a 羰基二硫缩烯酮化学研究进展 自1 9 1 0 年a 一羰基二硫缩烯酮类化合物1 首次被合成以来，其化学反应的多样性已 使其成为有机合成中的一个研究热点，d i e t e r “1 ，j u n j a p p a ”1 ，k o l b 。3 和y o k o y a m a “1 分别 对该类化合物的合成、结构及其在有机合成中的应用作过长篇综述。结合我们课题组的 工作，本文将对近几年来n 一羰基二硫缩烯酮类化合物在有机合成中的应用及最新进展 进行归纳。 1 、卵羰基二硫缩烯酮的结构特征 r r s r一、s r 1 a r 5 c h 3 ，c 2 h 5 ，p h c h 2 ，e t c r r l b 1 1 = 1 ，2 ，3 s e h e m e l a 一羰基二硫缩烯酮类化合物1 是一类多官能团的有机化合物，其中r 可以是链式 结构如1 a ，也可以是环式结构如1 b 。由其结构，我们可将其视为，a 、b 不饱和羰基化 合物或潜在的1 3 一酮酸( 酯) 类化合物。从1 的结构可看出，碳碳双键因受推( r s ) 一拉( r 2 c 0 ) 电子作用而被极化，羰碳和1 3 一位为亲电中心，a 一位为亲核中心。从软硬酸碱角度来 考察亲电中心的软硬度，则羰碳可以看作较硬的亲电中心，1 3 一位可以看作较软的亲核 中心“。 从构象分析入手，结合电子效应和取代基之间的立体相互作用，我们可以看出：如 果用2 ，3 ，4 分别表示三类具有代表性的a 一羰基二硫缩烯酮的优势构象”3 ，则2 ，4 中 的两个硫原子都各有一对非键3 p 电子处于和n ，b 一不饱和酮结构单元形成p n 共轭 的空间有利位鼍，而3 中只有和羰基顺位的甲硫基上的硫原子能形成p n 共轭。 夯一s 菇一，艾 r z 7 、 。，、。r ：， s c h e m ez 处于羰基顺位的甲硫基上的硫原子一般能形成有效的s - c 。间的p n 共轭，另一 s c w 间能否形成有效的p n 共轭取决于r 1 的体积，r 1 的体积越大，p 一共轭作用越小。 两个s c 。问p n 共轭作用相近时，s - c 。键趋于等长。 从已有的数据”3 可以看出，在1 类化合物中，烷硫基的不同及连接方式的差异( 环 与非环、体积大小等) ，r 1 ( 有时乃至群) 的体积及类型( 芳基、烷基、氯等) 均对s c 。 间的p 一共轭程度产生影响( 有时对c = 0 和c = c 阀的共轭也产生影响) ，也许正是出于 这些影响因素的存在，影响着这些化合物的反应活性和反应取向，使a 一羰基二硫缩烯 酮成为有机合成中的一类重要的中间体。 2 a - 羰基二硫缩烯酮类化合物的缩合反应及烷硫基的调控作用。 为扩展c 【一羰基烯酮二硫缩烯酮类化合物的合成与应用，t h u i l l i e r 及j u n j a p p a 、 i l a 等人首次通过预知结构的酰基二硫缩烯酮5 与芳醛、肉桂醛进行缩合，高产率合成 了肉桂酰基二硫缩烯酮6 1 2 j 。 a c h h ) n c h o 型型j 啊蝶：。， 1r 2 s e h e m e 3 旺羰基二硫缩烯酮与醛、酮的缩合反应可用来增加反应物的共轭链长度，这类化合 物可作为底物，继续反应。近年来，我们课题组对烷硫基结构不同的c 羰基二硫缩烯酮 类化合物与芳醛的缩合反应做了比较深入的研究，得到一系列的a 一肉桂酰基二硫缩烯酮 化合物，实验结果如下【1 n 1 1 ： 一笨i ，篡一伽 2 n 洲删文徽 。e 一 幽 r a 。搬 k 。飞且。犬 o 4 _ x s g h 3 n ，l 土r = c l f a p h s c h e m e4 实验结果表明，烷硫基结构不同对缩合产物有着明显的影响。当烷硫基为甲硫基 或乙硫基时，由于空间电子效应，一般得到烷硫基分解的产物；当烷硫基为苄硫基或正 丁硫基时，则得到烷硫基末分解或部分分解产物，这可能起由于这两种基团的空间位阻 效应介于甲( 乙) 硫基和环烷硫基之间造成的；当烷硫基为环烷硫基时，无论环的大小， 均得到环二硫缩烯酮未分解的产物，这可能是由其结构特征和空间电子效应所造成的结 果。 3 、n 一羰基二硫缩烯酮类化合物作为三碳合成子在有机合成中豹应用及烷硫基的调控作用 作为l ，3 一亲电试剂，a 一羰基二硫缩烯酮类化合物是有机合成中的一类重要的三碳 合成子。九十年代以前主要被应用于和金属有机试剂“”；肼、羟胺、胍等“3 1 ”杂原 子双亲核体发生亲核反应构建五员、六员杂环或经环合芳构化反应合成苯系芳烃及芳杂 环化合物。近年来，这方面工作仍是有机合成中的热点。 ( 1 ) 与金属有机试剂的反应及选择性 d i e t e r “3 和j u n j a p p a ”1 曾在各自的综述中总结了a 一羰基二甲硫缩烯酮类化合物1 a 与g r i g n a r d 试剂的加成反应( s c h e m e5 ) ，实验结果表明反应取向受到g r i g n a r d 试剂 中有机基团( r d 的控制。 r 3 r 3 一m e ，a l l y l ，m c t b a l l y lp r o p p y a y k 1 71 8 r 3 r 1 r 3 = e t ，n p l p h ，b n 1 9 s c h e m e5 我们课题组在研究a 一羰基环二硫缩烯酮2 0 与g r i g n a r d 试剂的反应时发现：烷硫 基的结构也影响着加成取向。缩醛基为五、六员环时，与上述各种g r i g n a r d 试剂反应 只能得到l ，2 一加成产物17 。3 ，而缩醛基为七员环时，其加成取向却与二甲硫缩烯酮相 似。”( s c h e m e6 ) 。我们从构象分析及金属和硫原子的相互作用的角度对其进行了解释。 地。蛩 3 麓 一 r r 】r 3 = m e e t m p r , n - b u 2 0 m e t h a l l y l ，p k s c h e m e6 从结构上看，1 可被看作具有1 ，3 一位两个亲电中心的a ，b 一不饱和羰基化合物， 因此在与g r i g n a r d 试剂等亲核试剂反应时应具有区域选择性。我们在研究化合物1 b 时 发现烷硫基不同，产物不同。缩醛基为五元环的化合物与烯丙基。“、炔丙基溴化镁。” 为l ，2 一加成，与乙基、丙基溴化镁为l ，4 一加成产物”“，缩醛基为六元环的化合物与 上述g r i g n a r d 试剂反应只得到1 ，2 一加成产物“7 ”1 ，并发现所需g r i g n a r d 试剂 的量为1 ：2 2 时，产率最高，因此我们用形成络合物2 2 来解释此事实：2 2 的形成增加 了b 一碳原子周围的空间位阻，增加了羰碳原子的正电性，有利于l ，2 一加成3 。缩醛基 为七元环的化合物，由于环庚烷优势构象为扭曲椅式，难以形成络合物，柔性较大。加 成方式与1 8 相同。 n 一羰基二硫缩烯酮与其它金属有机试剂的加成反应亦有类似的实验结果。 ( 2 ) 环合芳构化和取代环合芳构化 以脂肪族化合物为前体合成苯系芳烃、芳杂环化合物是合成方法学的重要研究内容 ”“2 3 ”。上述a 一羰基二硫缩烯酮与各种g r i g n a r d 试剂，尤其是烯丙基。“溴化镁的反应 产物是环合芳构化和取代一环合芳构化的良好前体。环合芳构化和取代一环合芳构化的通 式可分别表示为( s c h e m e7 ) ： 繁二丝啦文 、r 壤冷 、 0 、 g x s c h e m e 7 经由a 一羰基二硫缩烯酮合成苯系芳烃及芳杂环化合物是其合成应用中的重要内 容。5 u n j a p p a 等人对n 一羰基二硫缩烯酮的环合芳构化和取代一环合芳构化做了系统的总 结，提出其机理”并将其应用到稠杂环的合成中。 4 对 $ 雕 r 珞吒：m 。e 拶：”e 2 7 r i p k r f h b r 1 叫- m 由c e h 。r f h q r l 日d r h d ，r 印h ，r ，h rj r 】一m e r ；= 2 - f u j i ；r 】= 2 ，自i e n y l ；r ，h 2 7h n = 1 1 t 严2 】。n = 3 2 7k 。x t h ，脚 耐s 。m s c h e m e8 s c h e m e9 中的底物与苄基、烯丙基g r i g n a r d 试剂( 或锂试剂) 迸行l ，2 - 加成， 在b f 。e t z 0 的催化下环合芳构化，可合成具有生物活性的多取代咔唑、毗啶并吲哚类m 、 萘“”等化合物： s c h e m e9 从其反应机理( s c h e m e l o ) 中，我们可以看出，反应具有区域选择性。首先，利用 不同的金属试剂对不同的二硫缩烯酮底物的加成取向不同，可选择性的构筑芳环， j u n j a p p a 小组针对不同的苄基金属( 镁、锂、酮) 试剂的加成取向作了系统研究睇，。其 次，在取代一环合芳构化反应中，水，一元醇，硫酚，硫醇等均可作为亲核体被引入所 构建芳环的特定位景上。 s c h e m e1 0 在实验中我们发现“7 ”。8 “3 。”3 ，当缩醛基为五员环时只能得到脱水产物，为六员 ， 哮薛学 环时环合芳构化和取代一环合芳构化反应都可发生，为七员环时只发生环合芳构化反应。 根据已有的实验结果“_ 。1 7 , 2 9 , 3 7 j 可以得出结论：s r 不同时，环合芳构化反应的活性为s c h 。， s c h - s ( c h 。) ，s s ( c h 。) 。s ；取代一环合芳构化反应的活性为s ( c h 2 ) ，s s ( c h 2 ) ：s s c h 。，s c 叱。 q 一羰基二硫缩烯酮3 1 与2 ( 3 ) 一乙氰基噻吩进行 3 c + 3 c 加成反应再环合得化合 物3 2 a 和3 2 b ”。 。如t 锄s o r 6 nc n ，2 a r “c n ”e 。s ： 器m e 。s 粕 s c h e m e1 1 0 k r a mb a r u n 等人最近又发现一应用n 一羰基二硫缩烯酮进行的芳构化的新型反应。 在此之前的芳构化反应主要是上述的 3 c + 3 c 的环合芳构化反应，而这种新的环合芳构 化反应是应用q 一羰基二甲硫缩烯酮底物与亚甲基酮化合物3 3 进行 4 c + 2 c 的环合芳构 化反应，合成取代酚类化合物3 4 和3 5 。 ， 3 3 s c h e m e1 2 从一个脂肪族酮类化合物出发合成多取代芳烃，且取代基的位置可由底物事先修 饰，a 一羰基二硫缩烯酮的这一反应特点己使其在杂环化合物的合成中得到了广泛关注。 ( 3 ) 环合反应 合成碳环 化合物3 6 用硼氢化钠还原或与g r i g n a r d 试剂加成生成醇3 7 ，3 7 因其r 1 ，r 2 及n 的变化，在不同的反应条件下可生成多种五元碳环化合物“。化合物3 8 及其还原产物 3 9 由于r l 的不同，在s n c l 。催化下得到不同产物：r k h 时，生成环戊烯类化合物：r 1 ：c 心 时，生成桥环化合物。在s n c l 。催化下，化合物4 0 则转化为螺环化合物4 1 “。 6 “匿 n j ，z p 4 0 4 i s c h e m e1 3 合成杂环 a 羰基二硫缩烯酮作为l ，3 - 亲电试剂，可以与肼j ，羟胺，胍，脒m 旧一，烯 胺，二胺，等一系列杂原子亲核体反应构建五元、六元杂环化合物。 上世纪六十年代初，g o m p p e r 和t o p e l 报道了烯酮二甲硫缩醛与二胺反应制备d 一 羰基一n ，n - 缩烯酮类化合物，x ，y 为吸电子基时，反应效果较好。 - - c “3 + 8 k n y s c h 3f i n n h 2 s c h e m e1 4 化合物4 4 和4 6 与吡唑啉酮反应合成吡啶并毗唑啉酮化合物4 5 和4 7 。 “。s 见n ：再0 。燃。s 。u n 4 j o “3 0 札。吨h ， 邺n 。c 宴n h “邺h 2 n 且如卷h ：埘c sh 二涨州h 3 c 懒s 如o4 6 c h 3 矍 ”3 c 6 h 3 o 柏一。e h 3 4 7 s c h e i n e1 5 最近，j u n j a p p a 等开发了l ，1 二甲氧基_ 4 ，4 - 二甲硫基3 一丁烯2 。酮4 8 1 4 6 】作为三碳合 成子与杂原子双亲核体( 脐、羟胺、胍等) ，在区域专一性的台成五员、六员杂芳醛( 或 潜在的醛基) 方面的应用( s c h e m e1 6 ) 。这一方法解决了以往芳环直接酰化时遇到的区 域异构体分离困难、产率低、条件苛刻等问题。 m e o 蠢“学器s m s 。翟麓m e 求( 0 m 羚e 胁c 1 1 0 。 。州最 毫铲二m o 鬻h 。2 。￥叫取。六玲铲二“，x k 。祭s ”e an 2 h 4h 2 0 e t o ho r n o h h c t k o h 僻喀，n h n x hr o h r o n ac 。a q a c 0 h 40 。4nh c m o h 4 0 【一肉桂酰基二硫缩烯酮类化合物作为五碳合成子在合成中的应用 产 掷 ，j 代 攀 r o 哪峙 溪 仪一羰基二硫缩烯酮在碱催化条件下可以与芳醛缩合得到一系列旺一肉桂酰基二硫缩 烯酮类化合物。从仪一肉桂酰基二硫缩烯酮5 5 的结构看，具有麦克尔体系，在合适的条 件下应能发生麦克尔加成，合成六员碳环或杂环化合物”。 ( 1 ) 杂环的合成； 一肉桂酰基二苄硫缩烯酮与乙二胺l ，3 一丙二胺在t h f 溶剂中，e t 。n 催化f 合成了咪唑并吡啶( n = 1 ) ，和吡啶并嘧啶( n = 2 ) 类化合物5 7 “。 。，u 二，等 s c h e m e1 7 ( 2 )碳环的合成： 毕锡和等人根据一肉桂酰基二硫缩烯酮类化合物的特点提出了【5 c + i c l 环 化策略，并成功的运用这一策略合成了环己烯酮类化合物及多取代酚类化合物。 r + n 0 2 b a s e r 5 5s c h e m e1 8 5 舻位的反应： 5 9 ( 1 ) o 一官能化反应 一羰基二硫缩烯酮的研究主要是在l ，3 一位发生反应，在2 一位上的反应研究较少， j u n j a p p a l 2 1 等合成了0 一芳甲酰基一伐一溴代二硫缩烯酮6 0 ，6 0 中2 位上的溴原子可以被 亲核试剂取代，拓宽了q 一羰基二硫缩烯酮的应用，如图所示： 8 a r l c 6 i , 4 - m o c “ 在此基础上，我们课题组提出了q 一官能化反应的概念，即对仪羰基二硫缩烯酮的 旺一位进行修饰，改变其所连官能团的类型，以扩展其在有机合成中的应用。王芒【5 m ， 杨晓霞4 7 a ，徐显秀f 4 ，赵玉龙h 7 。1 等分别对羧基二硫缩烯酮的a 亲核取代反应进行了 研究，实验结果如下： 苫”盖z z 鬟_ 畿a 苫赫 6 1 一t 素- n & - s c h e m e2 0 根据以上实验事实，我们认为该反应经历了一个原位加成。消除历程。 8 甚“+ 一苫“一2 驽 4 1 6 6 6 2 - 6 7 s c h e m e2 1 经修饰后的a 羰基二硫缩烯酮在性质上呈现多样性，例如：卤原子的引入实现了 a 碳的极性翻转，由原来的亲核中心变为亲电中心，卤原子可被其它的亲核试剂所取代： 芳偶氮基经还原后，可在似位引入氨基：强吸电子基团一硝基的引入可扩展其在杂环合 成中的应用。 ( 2 ) 位的亲核反应 由于羰基拉电子及双烷硫基的供电子作用使n 一羰基二硫烯酮的双键高度极化，a 一 位具有比较强的亲核性，能够与亲电性的物种发生反应。刘群等研究了i b a 与醛的加成 反应，发现在路易斯酸或质子酸催化下i 很容易与醛发生加成反应生成醇6 9 ，醇6 9 脱 水再与6 8 反应生成取代的1 ，4 一戊二烯产物7 0 ”。若体系用氰做溶剂，则醇6 9 脱水后与 氰基发生r i t t e r 反应生成e 羰基胺类化合物7 l ，这个反应是高度原子经济性的。 r 弩寺r 弩骂嗡 i垦二! 奠 + h ，o oa ro 8 戈裔 u s c h e m e2 2 6a 羰基二硫缩烯酮作为无味、无毒的代硫醇试剂在羰基保护及其它反应中的应用 。一羰基二硫缩烯酮化学发展近百年来，烷硫基一直仅作为活化和离去基团，反应 后生成的硫醇衍生物被作为副产物扔掉。刘群课题组的近期研究结果则改变了人们这一 惯有的思维模式，他们在研究a 、a 、一双乙酰基环二硫缩烯酮7 2 的a 一位烯卤化反应 时，发现生成的双烯卤7 3 在和醛或酮反应对生成了缩醛7 4 ，并且产率相当高。在捕捉 到几个关键中间体7 5 ，7 6 和7 7 的基础上，他们提出了可能的反应机制。 +r k 。 i h m 删 r e f l u x 叫旷觏+ 莓苦+ q n r 1 8 r 八 y i e | d ：7 5 9 0 7 4 静j 。父u船 7 3 婪2 q - 。 h 骂- h c | 父等骘s s h 1 u - | + 7 4 一一 s c h e m e2 3 刘群及其合作者随后的研究进一步证明了上述机理。当他们用最初的底物a 、 d 一双乙酰基环二硫缩烯酮7 2 与醛酮在酸催化下也高产率地得到了缩醛7 4 和7 4 ，除此 以外，研究还发现若环二硫缩烯酮的一个乙酰基换成其它的吸电子基团也可以发生同样 的羰基保护反应，这些吸电子基团包括c 0 0 h ，c n ，c o n h 。和c o o e t 等o 。 + r l o i h 姆，。 肛c o c h 3 ，c n ， 7 7 4 5n n=conh：icooet ， ，) n 一 s c h e m e2 4 刘群课题组在使该羰基保护反应向绿色化学方向发展方面取得重大进展，发现用乙醇等 无毒的质子性溶剂代替甲醇，该反应也可以顺利地进行，更吸引人的是，当使用催化量 的表面活性剂d b s a 时，该反应可以在水中进行。 ，z + 。器，。 疋 0 1 s c h e m e2 5 除了羰基保护反应，支n 群课题组又研究了l 作为硫醇替代品在其它反应中的应用，发现 在酸或碱催化条件下，l 能与极化的乙烯发生m i c h a e l 加成反应生成硫醚类化合物 7 6 。 一跫u l 粼 a c i d o r b a s e e w g 2 n 0 2 ，r c o f e w g r 八s 一副 7 7 2 0 0 2 年，a s o k a n 等人对肉桂酰基二硫缩烯酮的光化学反应进行了研究，发现由于 环烷硫基的推电子作用，吐，珏一肉桂酰基环硫代缩烯酮7 8 呈线形平行结构，在光照下 锦 告琳 s e h e m e2 7 8 、吡啶乙基化反应 许多亲核试剂，如：氮亲核体【5 2 1 、碳亲核体例及硫亲核体5 铂等都可以和乙烯基吡 啶( 特别是4 一毗啶乙烯和2 - 吡啶乙烯) 类化合物8 0 发生m i c h a c l 型加成反应，但8 0 和 氧亲核体的m i c h a e l 型加成反应很罕见【5 5 1 。如： o s c h e m e2 8 吡啶的强吸电子作用促使亲核体进攻端烯碳。近期，毕锡和以二硫缩烯酮8 1 为底 物，高产率的实现了氧亲核体的m i c h a e l 型加成反应，得到8 2 d 6 1 。 8 l h 旦丛e 稀h c l m = l ，2n = 1 ，2 s c h e m e2 9 以上是对a 羰基二硫缩烯酮化合物的化学性质和应用的简单概括和总结，从中我 们司+ 以看出研究的方向不仅是用于合成芳环、多取代芳环，具有生物活性的各种杂环化 1 2 合物，且反应条件温和，而且也以其为媒介，在绿色合成上做出了有益的探索，因此成 为有机合成中的重要中i 可体。 ( 二) 绿色合成的研究进展： 随着社会的发展，污染，环境，资源等问题日益严重，从根本上解决污染、环境问 题的方法就是发展绿色化学，绿色化学的主要特点是原子经济性，也就是说，在获取新 的物质的转化过程中充分利用每一个原料原子，实现“零排放”。绿色化学的核心问题 是研究新反应体系，包括新的合成方法和路线，寻找新的化学原料，探索新的反应条件， 设计和研究绿色产品，也就是说，绿色化学的核一t l , 就是绿色合成，绿色合成是指用简单 的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量地把价廉、易得的起始原料转 化为天然或设计的目标分子。“。因此，绿色合成在当前社会发展中的作用是无庸置疑的， 并且已经成为学科发展的前沿。由于绿色合成涉及的范围较广，本前言仅就其实现的途 径作一简要介绍。 1 原子经济性 1 9 9 1 年美国著名有机化学家t r o s t 提出原子经济性概念。，认为高效的有机合成应 最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标分予中( 如完全的加成反应：a + b c ) ，达到零排放。原子经济性可以用原子利用率衡量： 原子利用率( ) 夏曩冀篆琶；i ；圣量莉。 2 、绿色合成的途径 2 1 选用更绿色的起始原料o 2 1 1 选用对人类健康和环境危害较小的物质作为起始原料去实现一个化学过程将使 这一过程更安全，如用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯作甲基化试剂就是绿色合成的一个实 例，因为硫酸二甲酯有剧毒，是强烈的致癌物质，而碳酸二甲酯是无毒的，并在甲基化 试剂反应中己取得成功， 艿+ 、。o h n + c h 3 0 h + c 0 2 2 1 2 选择绿色原料的另一个方面就是使用生物原料代替当前广泛使用的石油，生物 质主要是由淀粉和纤维素等组成，前者易转化为葡萄糖，而后者由于结晶及与木质素作 用共生等原因，通过纤维素酶等转化为葡萄糖难度较大，f r o s t 报道以葡萄糖为原料合 成了己二酸，邻二苯酚等，尤其是不需要从传统的苯开始制造作为尼龙的己二酸取得了 显著的进展，由于苯是已知的有毒物质，以经济和技术上可行的方式从合成原料中除去 1 3 苯是一个有竞争力的绿色合成 2 2 催化剂 2 2 1 开发新型催化剂 催化剂不仅使化学反应速度大大的提高，而且采用催化剂可以高选择地生成目标产 物，新的催化材料是仓q 造新的催化剂的源泉，也是提高原子经济性，开发绿色合成方法 的基础 催化过程，包括各种形式的化学催化和生物催化，往往是“无盐”技术，不产生大量 的盐，减少污染，应用催化方法还可实现常法不能进行的反应，从而缩短合成步骤。 1 ”b ( h2 2 = ( h2 分”f 鹣：2 87 17 4 瓣f 刊川毕一4 4 t7 3 = 2 y ! 。 ：c ：气t 。 ，垡盟2 h2 【7 八- - x i h ： s c h e m e3 0 s c h e m e3 l 6 5 用传统的氯醇法合成环氧乙烷，其原予利用率只有2 5 ，而采用乙烯催化环氧化方法 仅需一步反应，原子利用率达n 1 0 0 ，产率9 9 ( s c h e m e 3 0 ) 。h o f f m a n n l a r o c h e 公司发展 抗帕金森药物l a z a b e m i d e 提供了一个显示催化羰基化反应威力的极好例子。第一条合成 路线采用传统的多步骤合成，从2 一甲基，5 一乙基吡啶出发，历经8 步合成，总产率只有8 ： 而用钯催化羰基化反应，从2 ，5 一二氯毗啶出发，仅用一步合成了拉扎贝胺，其原子利用率 达1 0 0 ，且可达到3x1 0 6 k g 的生产规模“( s c h e m 3 1 ) 。 d 捧八了 在复杂分子的合成中，均相催化可达到很高的原子经济性。例如，在钯催化剂促进下 化合物8 3 与8 4 反应可同时建立维生素d 3 的a 环及与c d 环的对接，得到a 2 钙化醇 ( s c h e m e3 2 ) 。这样的过程还有可能扩展到1 ，7 - 烯炔，从而用于下一代维生素d 类似物的 合成3 。 文 r o p l 一一k o r + r 凡人o r s c h e m e3 2 2 2 2 环境友好催化剂” 许多传统的有机反应用到酸、碱催化剂。在fr i e d e l 2 c r a f t s 酰化反应中，需用l 当 量腐蚀性、易水解的无水三氯化铝催化剂，依此法生产l t 酰化产物将带来3 t 对环境有害 的酸性富铝废弃物及蒸气。为克服传统酸催化剂带来的环境危害，学术界和化工界致力 于发展环境友好催化剂，比较成功的有无毒的e v i r o c a t s 4 系列”“。其中异相催化 e n v i r o c a te p z g 被用于催化傅氏酰化反应合成药物中间体对一氯二苯甲酮8 6 。用该催化 剂取代传统的a i c i 。，催化剂用量减少为原来的十分之一，废弃物h c i 的排放量减少了四分 之三，而产率达到7 0 ，且只产生极少量的邻位产物。此外，用n v i r o c a te p a o 氧化乙苯，可 以7 0 的转化率得到苯乙酮。 c ；o c 0 + 0 l i 墨鲨篓鲨壹! 窆兰垒 1 4 j c 2 4 h s c h e m e3 3 把a i c i 。负载于蒙脱土上构成的负载试剂k 1 0 2 ai c i 。用于芳香化合物的烷基化，不但具 有与a i c i 。同样高的催化活性，其单烷基化选择性高于a i c i 。及其它常用催化剂”。吸附 z n c l 。的蒙脱土( d a y z i c ) 已成为一种常用的f r i e d e l c r a f t s 催化剂，并构成了一种新的工 业催化剂的基础“。这些催化剂的另一共同特点是只需通过简单的过滤即可达到与产物 的分离，可重复使用的次数有时达到5 0 次。其它受载的固体催化剂还包括固体碱、氧化 催化剂以及d i e l s a l d e r 反应催化剂等。 1 s 2 3 改变反应方式； 采取有机电化学合成方式是绿色合成的重要组成部分，由于电解一般无需使用危险 或有毒试剂，通常在常温、常压下进行，在洁净合成中具有独特的魅力。 自由基反应是有机合成中一类非常重要的碳碳键形成反应，实现自由基环化的常规方法 是使用过量的2 t 基锡烷。这样的过程不但原子使用效率很低，而且使用和产生有毒的 难以除去的锡试剂。这两方面的问题用维生素b 1 2 催化的电还原方法可完全避免。利用 天然、无毒、手性的维生素b 1 2 为催化剂的电催化反应”“，可产生自由基类中间体，从而 实现在温和、中性条件下化合物的自由基环化产生。有趣的是两种方法分别产生的不同 的立体异构体。 s e l a e m e 3 4 除了有机电合成方式之外，有机光合成，微波合成，超声波合成等也可以使某些反 应实现绿色合成。 2 4 改变反应介质： 在传统的有机反应中，有机溶剂是最常用的反应介质，这主要是因为它们能很好地 溶解有机化合物。但有机溶剂的毒性和难以回收又使之成为对环境有害的因素。因此， 在无溶剂存在下进行的有机反应，用水作反应介质，以及用超临界流体作反应介质或萃 取溶剂将成为发展洁净合成的重要途径。无溶剂的净相有机反应( 干反应) 可在固态或液 态进行。 2 4 ，i 固相反应嘲 固相化学反应实际上是在无溶剂化作用的新颖化学环境下进行的反应，有时可比溶 液反应更为有效并达到更好的选择性。旋光性2 ，2 一二羟基一1 ，1 2 联萘9 0 是一个重 要的手性配体，一般通过外消旋体的拆分得到。原来的液相合成方法，不仅要消耗大量 的溶剂，而且还会产生大量的副产物。而t o d a 发现以f e c l 。一6 h ：0 为氧化剂在固相反应更 快更有效，只要在5 0 。c 下反应2 h ，稀盐酸洗后就可以9 5 产率得到联萘酚9 0 。无溶剂的液 态反应可以在熔融状态或常态下进行最近报道了( s ) 一2 脯氨酸诱导的l ，3 一环己二酮9 l 的非对称化，即h a j o s p a r r i s h 环化反应，也可以在无溶剂存在下进行“，反应得到重要 的旋光性手性合成构件9 2 j 6 ( ) i q l q h o 岱 墙s 馘陵 苋蒜耕 ( s c h e i n ej 5 2 4 2 以水为溶剂的反瘟恻 由于大多数有机化合物在水中的溶解性差，而且许多试剂在水中会分解，因此般 避免用水作反应介质。水作为反应溶剂又有其独特豹优越性，因为水是地球上自然丰度 最高的“溶剂”，价廉、无毒、不危害环境。此外，水溶剂特有的疏水效应对一些重要有 机转化是十分有益的，有时可提高反应速率和选择性，更何况生命体内的化学反应大多 是在水中进行的。1 9 8 0 年b r e s l o w 又发现水可作为有益的溶剂：环戊二烯与甲基乙烯酮的 环加成反应，在水中较之以异辛烷为溶剂的反应快7 0 0 倍。随后g r i e c o 在水相环加成反 应也做了许多开创性工作。水相有机合成的一个重要进展是发展到有机金属类反应“， 其中有机铟试剂是成功的实例之一m 1 。水相有机合成的另一重要进展是水相l e w i s 酸催 化的反应。 2 4 3 超临界流体作为有机溶剂”3 超临界流体是指处于超临界温度及超临界压力下的流体，是一种介于气态与液态之 间的流体状态，其密度接近于液体( 比气体约大3 个数量级) ，而粘度接近气态( 扩散系数 比液体大i 0 0 倍左右) 。由于这些性质，超临界流体在萃取、色谱分离、重结晶以及有机 反应等方面表现出特有的优越性，从而在化学化工中获得实际应用。其中，超临界的c 0 。 流体以其临界压力和温度适中、来源广泛、价廉无毒等诸多优点而得到广泛应用。烃基 芳烃在超临界c o ：中的自由基溴化已有报道”“。最近b ur k 小组报道了以超临界c 0 ：流体 为溶剂提高催化不对称氢化反应的对映选择性( e e 9 5 ) ”“，这无疑是一个漂亮的绿色合 成。 2 5 合成的效率：高效合成方法 在药物、农用化学品等精细化学品的合成中往往涉及分离的多步骤反应，因此，高效 率的多步合成无疑是洁净技术的重要组成部分。 2 4 1 一瓶多步串联反应”1 生物体内的化学反应和合成是高度有序、高效进行的。许多转化涉及多步连锁式反 应。在一个反应瓶内连续进行多步串联反应合成复杂分子也是一类环境友好反应。由于 串联反应一般经历一些活性中间体，如碳阳离子、碳阴离予或自由基等，因此，多步反应 可连续进行，而无需分离出中间体，不产生相应的废弃物。角鲨烯的生源合成假设及其仿 生合成是早期一个著名的例子。h e a t h c o c k 研究了y u z ur i h a 类生物碱的合成，建立了用 简单的一瓶反应把角鲨烯衍生物转化为二氢p r o t o d a p h ni h p y l1 i m 的简单方法”“。整个 一瓶过程形成了5 个环、4 个碳碳键、2 个碳2 氮键和1 个碳2 氮键。 1 7 2 5 2 一瓶多组分反应” 一瓶多组分反应也是一类高效的方法。这类反应涉及至少3 种不同的原料，每步反应 都是下一步反应所必需的，而且原料分子的主体部分都融进最终产物中。ma 订ni c h 反应 ( 三组分) 和u g i 反应( 四组分) 都是有名的僦子。最近u g i 报道了1 个七组分反应：z “，收率 达n 4 3 。 2 6 反应的选择性：定向合成 有机反应的选择性包括位置选择性、化学选择性和立体选择性。反应的选择性不但 与合成的效率直接相关，更因为产物精确的空间结构直接影响其生理活性，而且这类反 应又涉及反应的控制。因此近2 0 年来，选择性合成，尤其是不对称合成一直是有机合成化 学的中心问题，并取得了很大的成就。但直到最近，催化不对称合成，作为最具工业化应 用前景的不对称催化方法，成功地应用于对映体纯手性药物工业化生产的路线只有9 种 ”“，更多的是采用传统的拆分方法。但是通过外消旋体拆分获得有药用价值对映体的效 率最高只有5 0 ，因此，合理利用拆分得到的另一对映体不失为提高效率的一种可取的途 径。美国s e p r a c o r 公司在开发酮洛芬的( s ) 2 对映体作为非甾体抗炎药的同时，研究开 发其( 月) 2 e 映体作为牙膏添加剂，用于防治牙周炎，为这策略提供了一个实例”。 2 7 合成子与分子构件 合成子是c or e y 于1 9 6 7 年提出的。合成子、逆合成分析以及分子装配概念的提出 极大地推动了有机合成化学的发展。现在，合成子概念实际上被扩展到广义的功能性分 子构件，并在生理活性物质8 ”和超分子材料3 的合成中得到广泛应用。在生命体系，形形 色色复杂的生物大、小分子的合成实际上也是通过对少数分子构件，如2 0 种氨基酸、乙 酸、单糖、碱基、磷酸等广义合成子的组装高效率地完成的。因此，发展新型多功能合 成子( 或分子构件) ，尤其是手性合成子无疑是提高合成效率的一种途径。正是通过这种 分子构件策略，o f f i c e r 等人建立了取代各异的卟啉星形多聚体的快捷合成方法啪3 。 2 。8 组合化学：通向分子多样性的捷径。“ 合成新分子，提供药物和农用化学品或其它