（高分子化学与物理专业论文）新型聚电解质粘土杂化水凝胶的研究.pdf

中山大学硕士学位论文 摘要 作为一类重要的聚合物材料，环境敏感型聚电解质水凝胶在诸如生物技术、生 物医药、农业、环境保护等众多领域具有许多潜在的应用。特别是用作可控药物释 放系统的聚电解质水凝胶，它能够克服传统药物载体材料的缺点而目益受到广泛关 注。因此，具有增强性能新型水凝胶材料的研究十分重要。 在本论文工作中，采用原位聚合交联法，以过硫酸钾为引发剂、n ，n 一亚甲基 双丙烯酰胺( b i s ) 为交联剂，在水溶液中首次合成了基于聚( 丙烯酸- c o - 磺酸甜菜碱 两性单体) 或聚( 丙烯酸一c o 一乙烯基吡咯烷酮) 与亲水性l a p o n i t e 粘土的两个系列新 型杂化聚电解质水凝胶。同时，借助红外光谱、x 光衍射、元素分析、扫描电镜和热 重分析等对所得杂化水凝胶进行了结构表征，并用差示扫描量热( d s c ) 法研究了杂化 水凝胶中水的状态。其中，x 光衍射分析图谱显示粘土结构的衍射峰已消失，由此表 明插层的粘土结构已被剥离且能均匀分散在凝胶基体中。 为研究所得水凝胶在溶液中的溶胀行为，考察了时问、温度、p h 值和外加盐浓 度对凝胶溶胀性能的影响。与仅显示p h 敏感性的单聚丙烯酸( p a a ) 凝胶不同，引入 磺酸甜菜碱两性单体后得到的凝胶同时具有p h 和盐双重敏感特性，引入乙烯基吡咯 烷酮单体的凝胶同时具有p h 和温度双重敏感特性。而与单一聚电解质凝胶相比，引 入粘土的杂化水凝胶发生体积变化的p h 区间没有改变，均在8 1 2 之间，但其吸水能 力则有明显改善且有关响应行为得以增强。外加小分子盐时，含粘土的杂化凝胶显 示了明显的反聚电解质效应。溶胀动力学研究表明，在考察条件下水在凝胶中的扩 散均为非f i c k 扩散。 此外，本论文工作还以维生素b 1 2 为模型药物，对合成的杂化聚电解质水凝胶的 药物释放控制行为及其影响因素进行了研究。结果表明，维生素b 1 2 在两类凝胶中的 扩散均受温度和p h 值影响，杂化后的水凝胶的控制释放效果更为明显。 关键词： 聚电解质水凝胶，杂化水凝胶，刺激响应性，溶胀行为，药物传递， 控制释放，粘土 ! 生查! 璺主兰堡笙查 s t u d y o nn e wk i n do f p o l y e l e c t r o l y t e c l a y h y b r i d i z e dh y d r o g e l s p o l y m e rc h e m i s t r y & p h y s i c s n a m e ：w a n g y i s u p e r v i s o r ：p r o f z h a n gl i m i n g a b s t r c t a sa ni m p o r t a n tc l a s so fp o l y m e r i cm a t e r i a l s ，e n v i r o n m e n t a l l ys e n s i t i v e h y d r o g e l sb a s e do np o l y e l e c t r o l y t e sh a v ee n o r m o u sp o t e n t i a la p p l i c a t i o n si n l a r g en u m b e ro fa r e a ss u c ha sb i o t e c h n o l o g y ，b i o m e d i c i n e ，a g r i c u l t u r e ，a n d e n v i r o n m e n t a l p r o t e c t i o n i n p a r t i c u l a r ，t h ep o l y e l e c t r o l y t e b a s e d h y d r o g e l s u s e da sc o n t r o l l e d d r u gd e l i v e r y s y s t e m s c o u l do v e r c o m et h e s h o r t c o m i n go fc o n v e n t i o n a ld r u gc a r r i e r s ，a n dh a v e r e c e i v e di n c r e a s e d a t t e n t i o n t h e r e f o r e ，i ti sv e r yi m p o r t a n tt od e v e l o pn e wk i n do fh y d r o g e l m a t e r i a l sw i t hi m p r o v e dp r o p e r t i e s i nt h i sw o r k ，t w os e r i e so fn o v e lp o l y e l e c t r o l y t e b a s e dh y d r o g e l s ，b a s e d o n p o l y ( a c r y l i ca c i d c o s u l f o h e t a i n ea m p h o t e r i cm o n o m e r ) o rp o l y ( a c r y l i c a c i d c o n - v i n y l 一2 一p y r r o l i d o n e 、 a n d h y d r o p h i l i cl a p o n i t ec l a y s w e r e s y n t h e s i z e d f o rt h ef i r s tt i m e b yk 2 s 2 0 s - i n i t i a t e d f r e er a d i c a li n s i t h p 0 1 y m e r i z a t i o ni nt h ep r e s e n c eo f 以- m e t h y l e n eb i sa c r y l a m i d e ( m b a ) a st h e c r o s s l i n k i n ga g e n t t h er e s u l t i n gh y b r i d i z e dh y d r o g e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y s o m ea n a l y s e ss u c ha si n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( i r ) ，e l e m e n t a l ，x - r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，t h e r m o g r a v i m e t r y( t g ) ，s c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p y( s e m ) t h e d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) w a su s e dt op r o b et h es t a t eo fw a t e r i nt h eh y b r i d i z e d h y d r o g e l s a m o n gt h e s e ，x r dp a t t e r n s o ft h e h y d r o g e l s i n d i c a t et h a tt h ed i f f r a c t i o np e a ko ft h ec l a yd i s a p p e a r s ，s h o w i n gt h a tt h e i n t e r c a l a t e dc l a yi n c o r p o r a t e di n t ot h eh y d r o g e l sw a se x f o l i a t e da n dc o u l db e d i s p e r s e dh o m o g e n e o u s l yi nt h eh y d r o g e lm a t r i x 中山大学硕士学位论文 t os t u d yt h es w e l l i n gb e h a v i o ro ft h eh y b r i d i z e dh y d r o g e l s ，t h ee f f e c t s o ft i m e ，t e m p e r a t u r e ，p ha n dt h ec o n c e n t r a t i o no fa d d e ds a l t so nt h es w e l l i n g p r o p e r t y w e r ei n v e s t i g a t e d d i f f e r e n tf r o mi n d i v i d u a lp o l y a c r y l i ca c i d ( p a a ) h y d r o g e lw i t ho n l yp hs e n s i t i v i t y ，t h eh y b r i d i z e dh y d r o g e li n c o r p o r a t i n gt h e s u l f o b e t a i n e a m p h o t e r i c m o n o m e ri sc h a r a c t e r i s t i co fb o t h p ha n d s a l t s e n s i t i v i t y ，a n dt h eh y b r i d i z e dh y d r o g e li n c o r p o r a t i n gn - v i n y l p y r r o l i d o n e d e m o n s t r a t e sb o t h p h a n d t e m p e r a t u r es e n s i t i v i t y c o m p a r e d w i t ht h e i n d i v i d u a lp 0 1 y e l e c t r o l y t eh y d r o g e l ，t h eh y b r i d i z e dh y d r o g e lc o n t a i n i n gt h e c l a yr e m a i n st h es a m ep hr a n g eo f8 o - 1 2 ，0f o rt h ev o l u m et r a n s i t i o no ft h e h y d r o g e ls w e l l i n gb u td e m o n s t r a t e st h ei m p r o v e ds w e l l i n ga b i l i t ya n de n h a n c e d s t i m u l ir e s p o n s e i nt h es a l i n es o l u t i o n ，t h es w e l l i n gr a t i oo ft h e h y d r o g e l s c o n t a i n i n gt h es u l f o b e t a i n ea m p h o t e r i cm o n o m e ri n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s e o fa d d e d s a l t s ，s h o w i n go b v i o u s “a n t i p o l y e l e c t r d l y t eb e h a v i o r ”t h es t u d y o nt h es w e l l i n gk i n e t i c so ft h eh y d r o g e l ss h o w st h a tt h et r a n s p o r to fw a t e r i nt h eg e l sb e l o n g e dt on o n r i c kd i f f u s i o nu n d e rc o n c e r n e dc o n d i t i o n s i na d d i t i o n ，t h ed r u gr e l e a s eb e h a v i o ro ft h eh y b r i d i z e dh y d r o g e l sa n d t h e i ri n f l u e n c ef a c t o r sw e r es t u d i e db yu s i n gv i t a m i nb 1 2a st h em o d e ld r u g t h et r a n s p o r to fv i t a m i n8 1 2i nt h ea b o v e m e n t i o n e dt w ok i n d so ft h eh y d r o g e l s i sr e l a t e dt o t e m p e r a t u r ea n dp h t h eh y b r i d i z e d h y d r o g e l s h a v em o r e s i g n i f i c a n te f f e c to ft h ec o n t r o l l e dr e l e a s e k e y w o r d s ：p o l y e l e c t r o l y t eh y d r o g e l ，h y b r i dh y d r o g e l ，s t i m u l i r e s p o n s e s w e l l i n gb e h a v i o r ，d r u gd e l i v e r y ，c o n t r o l l e dr e l e a s e ，c l a y i 生查兰塑主兰竺丝查 1 1水凝胶概述 第1 章绪论 水凝胶是通过化学或物理键合方式形成的、能吸收并保持大量水的高分子网络。 水凝胶的性质既取决于聚合物网络的结构，更与水的存在有关，由于其对温度、p h 值、 电场或化学物质的变化而发生溶胀或收缩等响应性而可作为传感器、执行元件、开关、 显示器件和记忆材料等i l 】。特别是其良好的生物相容性，使得这类材料在生物医学领 域显示出广阔的应用前景。自1 9 6 0 年w i c h t e d e 等1 2 1 ；i ! e n a t u r e 杂志上首次报导医用亲水性 凝胶( h y d r o p h i l i ch y d r o g e l ) 研究工作以来，有关高分子水凝胶的设计与合成研究十分活 跃。其中，l i r a 等 3 1 针对活性细胞包埋设计并合成的藻酸钙微胶囊的研究、y a n n a s 等1 4 1 针对烧伤皮肤修复设计并制备的基于胶原蛋白、鲨鱼软骨一类天然高聚物和化学合成 类聚合物的杂化水凝胶的研究，曾被认为是2 0 世纪8 0 年代极具影响力的工作。而近年 将结构、性能各异新型高分子水凝胶用作应用前景广阔的组织工程基质o i s s u e e n g i n e e r i n gm a t r i c e s ) 的研究，更是引起了人们的极大兴趣【5 - 1 。 依合成用原材料的不同，水凝胶可主要划分为天然高分子水凝胶、合成高分子水 凝胶以及天然与合成高分子互穿网络型水凝胶三大类，其物理形态既可为片状、胶囊 状、微球状【l ”，也可为胶膜、涂层状。为了合成所需的凝胶材料，具有良好生物相容 性和生物降解性的一些亲水性聚合物包括天然的透明质酸( h y a l u r o n i ca c i d ) 、藻酸 g i n i ea c i d ) 、果胶( p e c t i n ) 、角叉胶( c a r r a g e e n a n ) 、硫酸软骨素( c h o n d r o i t i ns u l f a t e ) 、葡 聚糖( d e x t r a n ) 及其硫酸盐、揪( c h i t o s a n ) t 哺】、羧甲基甲壳素( c a r b o x y m e t h y lc h i t i n ) 、 明胶( g e l a t i n ) 、胶原蛋i ! t ( c o l l a g e n ) 、血纤维蛋白( f i b r i n ) 、琼脂糖( a g a r o s e ) 、支链淀粉 ( p u l l u l a n ) 和化学合成的聚乙二醇( p e g ) 及其与内酯、己内酯的嵌段共聚物、聚乳酸及 其共聚物、羟乙基甲基丙烯酸酯均聚物( p h e m a ) 以及键合有合成高分子支链的天然多 糖接枝共聚物等现已被广泛地用于医用水凝胶基质的构建，而不同的交联方法包括通 过自由基聚合、结构互补基团间化学反应进行的化学交联法以及由带相反电荷离子间 中山大学硕士学位论文 相互作用、两亲性嵌段荚聚物或接枝物疏水缔合、结晶和氢键作用引致的物理交联法 则被广泛地用于医用水凝胶的设计与合成。 1 2 水凝胶的设计与合成1 蜉1 1 2 1自由基聚合反应交联 自由基聚合交联技术是迄今用于水凝胶设计和制备的最常用方法，早期报导的 有关凝胶材料大都是基于这一技术获得的。依赖于所需的合成原料化学结构与性能 特点，两种主要的途径被广泛采用：一是通过一种或多种低分子量烯类单体在交联 剂存在下直接进行聚合反应交联；二是先使原本不具聚合反应活性的一些水溶性聚 合物转变为含可聚合反应基团的衍生物、再进行聚合反应交联。其主要特点是可根 据需要将不同敏感或功能特性基团引入到聚合物水凝胶骨架中，同时可方便地调控 官能团的密度及水凝胶的交联程度。 在单体直接聚合交联方面，w i c h t e r l e 等【i 】以2 羟乙基甲基丙烯酸酯( h e m a ) 单体 聚合交联制得有生物应用前景的水凝胶；l e s n 3 ，等1 2 0 l 以2 羟丙基甲基丙烯酰胺 ( h p m a ) 单体自由基聚合交联合成出能用于神经组织再生的水凝胶；b l a n c o 等【2 l 】以丙 烯酰胺( a m ) 和单甲基衣康酸共聚交联获得了用于5 氟尿嘧碇( 5 f l u o r o u r a c i l ) 药物释 放用p h 敏感水凝胶： f i g 1 - 1 s c h e m a t i c r e p r e s e n t a t i o no f d e x t r a nh y d r o g e lf o r m e db yr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o no f t h em e t h a c r y l a t eg r o u p si n c o r p o r a t e di n t od e x t r a n 】 在衍生化水溶性聚合物反应交联方面，v a i ld i j k w o l t h u i s 等t 2 2 j n a # n 基n n 2 生垄兰塑主兰堡垒墨 酯葡聚糖衍生物的制备及其自由基聚合交联制得了在生理条件下降解速率可控的、 能用于蛋白药物控释的凝胶载体( 图1 1 ) ：a r t u r s s o n l 2 引、h e l l e r 【2 4 l 、s t u r e s s o n l 2 s l 等通过 含丙烯酰基羟乙基淀粉衍生物的合成及其自由基聚合交联获得了可用于输送蛋白质 和药物分子的水凝胶微粒或微球；o i a m m o n a 等 2 6 1 通过丙烯酰化聚天冬酰胺的制备及 其聚合交联得到了可生物降解的新型医用水凝胶；m a r t e n s 等；【2 7 】贝0 先用丙烯酸酯改性 聚乙烯醇制得相应的反应性大单体、再进行聚合交联设计合成出所需网络结构的高 分子凝胶体系。 借助一些氧化还原引发剂或物理引发方法如紫外、伽马射线，电子束等，可使 有关自由基聚合反应顺利进行。例如，c h i u 等【2 8 l 在p h 值为8 5 的磷酸缓冲溶液中以过 硫酸铵( k p s ) n , ：四甲基乙二胺( t m e d a ) 氧化还原体系合成t p h 响应的甲 基丙烯酸葡聚糖丙烯酸丁基丙烯酰胺共聚水凝胶；y o s h i i a 等【2 9 】采用电子束辐射不 同浓度p e 0 和p v a 混合水溶液得到了性能优良的、可用作伤口敷料的共混型水凝胶。 相比较而言，用于合成包埋生物分子的水凝胶时采用辐射聚合法更具优势。其主要 原因是辐射聚合不需外加化学引发剂、反应温度较低且不易使生物分子失活。 1 2 2 结构互补基团问化学反应交联 一些生物相容性聚合物分子链上通常含有诸如一o h 、- - c o o h 、一n h 2 一类的 功能基团。这些基团不仅赋予聚合物良好的水溶性，而且可与一些结构互补的化合 物发生诸如s c h i f f 碱、加成、缩合一类的化学反应、彼此间形成化学交联键。利用这 些特性，具有不同结构与性能特点的水凝胶可被设计与合成。 使用醛类化合物特别是戊二醛交联含羟基或胺基水溶性聚合物形成凝胶材料的 研究工作。已有不少文献报导1 3 0 - 3 4 1 。其中，k a n g 等； 3 0 】用戊二醛交联含羟基的明胶高 分子链、经冷冻干燥和洗涤后得到可用于细胞组织工程的二维多孔有序凝胶骨架； j 锄e e l a 等【川用戊二醛交联含胺基的壳聚糖大分子得到可生物降解的载药凝胶微球： d a i 等【”】贝0 用戊二醛交联含羟基的聚乙烯醇得到具有多孔结构的凝胶薄膜。 使用多功能交联齐l j ( e r o s s l i n k i n ga g e n t ) 与一些水溶性聚合物链上功能基团发生加 成反应并进而形成水凝胶的研究，也有文献报导。b r o n d s t e d 等f ”1 的工作表明，通过 葡聚糖与1 ，6 一己二异氰酸酯( 1 ，6 - h e x a m e t l l y l e n c d i i s o c y a n a c c ) 之间的加成反应，可制得 用于结肠特效药物输送的凝胶载体；而g e h r k e 等【3 6 l 的工作表明，通过葡聚糖与二乙 烯基砜( d i v i n y l s u l f o n e ) 之间的加成反应，则可制得用于生物活性蛋白质包埋的凝胶输 生垄兰翌主兰壁垒查 送体系。最近，e l b e r t 等d 7 】报导了一种可生物降解的、能用于清蛋白( a i b u m i n ) 控释的 水凝胶，它正是通过含二硫酚基p e g 衍生物与含丙烯酸酯基p e g 衍生物进行加成反 应交联而得。 u 蠹隋棵嗡秘o “辩 a 哪瞎h 墙黼嚏 t l o l g l u n o t l l w 硼p 聱嗍鼬 卅舳p 埘- 随g 阳婀 f i g 1 2f o r m a t i o no f c h e m i c a l l y c r o s s l i n k e d h y d r o g e l sb yc o n d e n s a t i o n r e a c t i o n so f m u l t i f i x n c t i o n a lr e a c t a n t s 多功能反应物之间的缩合反应( 图1 2 ) 亦被用于一些医用高分子水凝胶的合成【1 4 ， 3 8 1 。典型的反应物包括多糖、胶原蛋白、p a a e 、p v a 和p e g 。k u i j p e r s 等 ”1 利用明 胶与，- ( 3 二甲基胺丙基) 一乙基碳化二亚胺( 3 - d i m e t h y l a m i n o p r o p y l - n - e t h y l e a r b o d i i m i d e ) ( e d c ) 基团间的缩合反应，成功地制备出用于抗细菌蛋白药物释放的 凝胶载体。而为获得具有理想力学性能的藻酸盐凝胶，e i s e l t 掣4 0 1 首先制备出含二胺 基团的p e g 衍生物，然后将其与e d c 试剂发生缩合交联。 1 2 3 荷电相反离子间相互作用交联 作为一种基于物理交联的设计与合成策略，一些生物相容且可生物降解的水溶 性聚电解质特别是多糖类聚电解质与一些带相反电荷无机离子或聚离子之问的相互 作用交联( 图1 3 ) 己被成功用于医用多糖基水凝胶的制备。无机盐c a c l 2 交联阴离子藻 酸盐便是其中一典型例子【4 t l 。由于这种交联能在室温和生理条件p h 下进行，因此制 得的藻酸盐凝胶常被用来包埋蛋白质【4 2 】、细胞m 】一类生物活性分子。而k u o 等h 4 1 进 一步研究发现，在钙阳离子诱导藻酸盐凝胶化过程中，若用c a c 0 3 d 一葡萄糖酸一内 酯( g d l ) 或c a s 0 4 j c a c 0 3 g d l 体系代替单一的c a c l 2 体系，则可有效地控制其凝胶 4 一一一主世堡主兰竺丝圭 一一一 _ _ 一一 化速率、获得结构相对完整且具优良力学性能的藻酸盐凝胶，从而使其能在组织工 程材料方面得到更好应用。 t o n o t m l 啊c 4 ，t 蛔g 越 f i g 1 3 f o r m a t i o n o f p h y s i c a l l yc r o s s l i n k e dh y d r o g e l sb yt w ot y p e so f i o n i ci n t e r a c t i o n s 在聚离子间相互作用凝胶化方面，j a n e s 等【4 5 】将碱性的三聚磷酸盐溶液滴j j n 蛩j 壳 聚糖的酸性溶液中、通过改变聚阴离子三聚磷酸盐和聚阳离子壳聚糖的浓度及其用 量配比得到了具有纳米结构的水凝胶，这种凝胶微粒在胶体药物控释方面可望得到 广泛应用；j a n e s 等【4 6 】类似的工作表明，将聚阴离子葡聚糖硫酸盐溶液滴加到壳聚糖 的酸性溶液中，借两种大分子静电复合( c o m p l e x a t i o r t ) 交联作用，亦可形成生物相容 性好的载药凝胶微粒。采用类似合成策略，本课题组最近也制备了壳聚糖，羧甲基纤 维素、阳离子瓜尔胶羧甲基纤维素两类可生物降解微凝胶胶囊，通过对微凝胶与牛 血清白蛋白( b s a ) 的包裹、吸附及其释放行为研究，表明多糖聚电解质微胶囊具有药 物释放作用。 1 2 。4 两亲性嵌段或接枝共聚物缔合交联 两亲性嵌段或接枝共聚物在水中能借疏水缔合作用自组装形成类似于胶束和层 状相等有序结构脚，4 s l 。利用这些原理，一些物理交联型医用水凝胶已被设计与制各。 m o l i n a 等【4 9 】采用具有生物相容性的c a h 2 作引发剂，在聚乙二醇( p e g ) d p 用外消旋的丙 交酯进行开环聚合得到p l 舯e g p l a 三嵌段共聚物，然后利用该嵌段共聚物在生物 相容性有机溶剂一四甘醇聚乙二醇单四氢糠醚水混合溶剂中的缔合簇集作用制得 一耕一 餐姆 ! 生垄兰翌主兰竺垒墨一 了可用于蛋白质包埋和释放的物理交联水凝胶( 图1 - 4 ) 。而近年l e e 5 0 l 、j e o n g 剐、 p i s t e l s 2 1 、b i r t h e r 【5 3 1 等研究发现，具有类似结构和医用功能的水凝胶也可 虫p e g 与聚 ( 丙交酯乙交酯( p l g a ) 二嵌段、三嵌段共聚物及其星形分枝三嵌段共聚物缔合交 联而得。 黼州酬姒蛐 一一、一，秘噍啪d 鞭辫鞠期嘲融 f i g 1 - 4 s c h e m a t i c r e p r e s e n t a t i o n o f t h e s t r u c t u r eo f h y d r o p h o b i ca s s o c i a t i o n - d e r i v e d p l a p e g p l a h y d r o g e l 关于在一定条件下可缔合交联形成医用水凝胶的两亲性接枝物，文献中除j e o n g 等5 4 】报导的以p l g a 为骨架链、p e g 或p l a 为支链的接枝共聚物外，j t i n a k i y o s h i 等 【5 5 】报导的疏水改性支链淀粉( p u l l u l a n ) 接枝物、u c h e g b u 等 5 6 1 报导的疏水改性壳聚糖 ( p u l l u l a n ) 接枝物、n a 等报导的疏水改性微生物胞外多 c u r d l a n 枝物以及 m a t y j a s z e w s k i 等 5 卅报导的聚乙烯基毗咯烷酮接枝苯乙烯支链两亲共聚物等。 1 2 5 结晶与分子间氢键作用交联 y o k o y a m a 等【5 9 】研究发现，将聚乙烯醇v a ) 水溶液进行冻融( f r e e z et h a w i n g ) 处理 可得到一种高强度高弹性的凝胶，凝胶的性质取决于p v a 的分子量、浓度、冻结时 间和温度以及冻结的循环次数，而凝胶的形成则归因于p v a 分子在低温下的结晶作 用( c r y s t a l l i z a t i o n ) ；这种结晶作用可促使p v a 形成其功能类似于物理凝胶网络交联点 的微晶。基于这一工作， s h a h e e n 等唧】合成了负载有茶碱( t h e o p h y l l i n e ) 药物的p v a 凝胶可控释放载体。不仅如此，s t e n e k e s 等【6 1 】研究发现，低分子量的葡聚糖浓溶液也 能借葡聚糖分子的结晶作用在室温下诱导形成医用水凝胶。此外，针对聚z 丙交酯 6 一 主生垄茎堡圭耋竺丝圣一一 _ - _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一一一 ( p l l a ) 一p e g p l l a 三嵌段共聚物与聚d 丙交酉旨( p d l a ) 一p e g p d l a 粼 聚物组成的混合溶液，l i m 等吲研究还发现两者在生理条件下可发生结晶作用交联 形成立体络合物( s t e r e o c o m p l e x ) 、进而产生能用于b s a 控释的凝胶微球。 一些生物相容的水溶性聚合物也能借分子间，内氢键作用聚集交联、进而形成相 应的医用高分子水凝胶，己被报导的有聚甲基丙烯酸p e g 体系 6 3 1 和聚甲基丙烯酸接 枝p e g 体系渊等。 1 3本课题的提出 迄今为止，针对刺激响应型聚电解质水凝胶( s t i m u l i r e s p o n s i v ep o l y e l e c t r o l y t e h y 出o g e l s ) 制备与性能进行的研究，己引起人们的极大兴趣【6 蹦“。对其性质及其与药 物、生物试剂、金属离子、染料之间相互作用的研究具有重要的理论和实用价值。 目前，国内外有关研究多集中在单一聚电解质凝胶方面，有关聚电解质无机物杂化 水凝胶的研究则极少见报导。 无机材料、有机高分子材料在材料科学中占有十分重要的地位，它们各有特点。 而近年发展的有机无机杂化聚合物材料则实现了有机高分子材料和无机材料间的 分子级复合，兼备了两类材料的优点、取长补短，从而获得了优异的性能或功能。 为此，设想在聚电解质水凝胶中引入亲水性粘土并设法使聚电解质水凝胶与粘土两 相间达到分子水平的复合，期望获得结构更新、效能更高的新型水凝胶材料。 在本论文工作中，我们将致力于两类新型聚电解质粘土杂化水凝胶的研究：一 是以丙烯酸、甜菜碱型两性单体为主要原料、在粘土存在下进行原位聚合交联而成 的p h 和盐双重敏感型杂化水凝胶；二是以丙烯酸、n 一乙烯基吡咯烷酮为主要原料、 在粘土存在下进行原位聚合交联而成的p h 和温度双重敏感型杂化水凝胶。有关它们 的合成、结构表征、在不同条件下的溶胀性能、以及将其用作药物载体的控释行为， 将是我们研究的主要内容。我们深信，这样的研究将在一定程度上为聚合物水凝胶 的进一步研究及其在生物医药方面的应用提供重要的科学依据。 中山走擘硕士学位论文 第2 章聚( 丙烯酸一c o 一磺酸甜菜碱两 - i - 杂化水凝胶 2 1 实验部分 2 1 1 原料和试剂 丙烯酸( a a ) ：c p ，中国医药( 集团) 上海化学试剂公司，使用前经减压重蒸纯化： 过硫酸钾( k p s ) ： a r ，广州化学试剂厂，经重结晶后使用：磺酸甜菜碱两性单体： 二甲基丙烯酸酯乙基季铵丙磺酸内盐( d m a p s ) ，c p ，美国a l d r i c h 化学公司生产， 其结构式见图2 1 ；n ，n 亚甲基双丙烯酰胺( b i s ) ：德国m e r c k s c h u c h a r d t 公司生产； 粘土：l a p o n i t er d 和l a p o m t er d s ( 与l a p o n i t el i d 区别在于，加入了少量的焦磷酸 钠n a 4 p 2 0 7 从而进一步改进其分散性) ，化学组成均为n a + o 7 ( s i s m g s 5 l i o3 ) 0 2 0 ( o h ) 4 o 7 ，美r 哥r o c k w o o d 化学公司生产，使用前先在磁力搅拌下 将其均匀分散于蒸馏水中以得到无色透明溶液备用；氯化钾：a r ，广州化学试剂厂： 浓盐酸：a r ，广州化学试剂厂：氢氧化钠：a r ，广卅i 化学试剂厂：p h 精密试纸： 上海试剂三厂；维生素b 1 2 ：又名钴胺素，其结构式见图2 2 ，上海伯奥生物科技公 司( 日本进口分装) 提供。 h 3 c 一且c 一旷g l 产c h 厂c ， c h 2 一吕。一旷c 2 丁i + 洲厂p 3 。 8 中山大学硕士学位论文 图2 2v b l 2 的结构式 2 1 2 水凝胶的制备 采用溶液自由基聚合交联原位复合法制备杂化水凝胶：在反应瓶中，依次加入一 定配比的a a 、d m a p s 和l a p o n i t e 粘土溶液，待混合均匀后加入交联剂( b i s ) ，通氯5 分钟驱氧，最后加入引发剂( k p s ) ，再通氮气5 分钟，于5 06 c 下封管进行聚合5 小时， 得到聚电解质l a p o r d t e 粘土杂化水凝胶( p a d l a p o n i t e 代表杂化凝胶系列，下同) 。将 所得凝胶切片，用蒸馏水浸泡去除未反应单体，每天换水，一周后取出，再在4 0 下 干燥至恒重，得到无色透明样品，置于干燥器中备用。为进行对比研究，在不加粘土 和保持其它反应条件下制得单一聚电解质水凝胶( p a d ) 和单一的聚丙烯酸水凝胶 ( p a a ) 。 水凝胶合成时有关单体转化率( ，) 可通过( 2 1 ) 式计算得到： r = m ，( 棚刖+ m d m a p s + m 船)( 2 1 ) 式中，m a a 、r f l o m a p s 、r f i b l s 表示质量，聊。表示反应结束经纯化得到的干凝胶重。由于体 系中的未反应的单体，线型和低交联度的聚合物均溶于水，故，只代表了单体的最小 转化率，它反映了单体转化为不溶性凝胶的能力。 2 1 3 水凝胶的结构表征 采用美国b r u k e r e q u i n o x 5 5 傅立叶变换红外光谱仪得到样品的红外光谱图： 采用德国e l e m e r t t a rv a r i oe l 元素分析仪测定试样中s 元素的含量；采用日本理学电 9 生查芏婴主兰堡垒查 机d m a x i i i ax 射线( 粉末) 衍射仪( 发射源为c u k 射线，入射光波长 2 1 5 4 0 5 6 a ， 电压3 5 k v ，电流2 5 m a ，步进扫描( 步宽o 0 2 。，停留时间o 2 s ) ，扫描范围2 口2 。一 6 5 。1 对样品中粘土层间距进行分析：将达到溶胀平衡的水凝胶在室温下依次浸于5 0 、7 5 、9 5 乙醇和无水丙酮中脱水，用双面胶粘置在扫描电镜的载物台上，然后 喷金处理，在日本电子株式会社j s m 6 3 3 0 f 场发射电子扫描显微镜上观察其形态结构； 用德国n e t z s c ht g2 0 9 型热重分析仪在氮气氛、l o 。c m i n 的升温速率下测定3 0 到6 0 0 的干凝胶的热重曲线。 2 1 4 溶胀比测定 在一定温度下，将质量为的干凝胶浸泡在蒸馏水、不同的盐溶液或不同p h 值 水溶液中，每隔一定时1 悟7 ( 0 取出样品，用滤纸轻轻吸去水凝胶表面附着的液体后称重 ( 阡，再继续于介质中溶胀，w ，、d 即为f 时刻溶胀比o ；， 直至溶胀平衡，即重量不 再增加，达到饱和时的溶胀比为平衡溶胀比q g 。平衡含水量( e w c ) 的计算如式( 2 2 ) e w c = ( 形一) ，形= 1 - 1 q 。( 2 - 2 ) 吸水量托由式( 2 ，3 ) 定义，m 。为达到溶胀平衡时的吸水量： t = 彬一( 2 3 ) 2 1 5 溶胀动力学分析 凝胶的吸水量是时间的函数，对于干态水凝胶在水中的溶胀，当m t m 。0 6 ( m 。， m 。分别代表t 时刻和达到溶胀平衡时的吸水量) 时，k a b r a 掣6 7 1 发现其溶胀动力学可 借下式加以描述： m t 叼= k s t 一( 2 - 4 ) 式( 2 4 ) 中，t 为水凝胶的特性常数；传是描述材料溶胀机理的重要参数，它反 应了溶剂的扩散速度与聚合物链松弛速度的关系。且水在凝胶中的扩散系数d 。可由 下式给出： m 嵋= ( 4 石0 5 ) h f r ) ) 5 ( 2 - 5 ) 其中l 为干态水凝胶的初始厚度我们以上述( 2 4 ) 式对有关实验数据进行线性回 归分析，由回归方程的截距和斜率可得到两种水凝胶的屯和毽值；再以上述( 2 5 ) 式对 1 n 中山大学硕士学住论文 相关实验数据进行线性拟合，得到溶剂在水凝胶中的以值。 2 1 6 水凝胶中的水状态分析 采用美国t ai n s t r u m e n t 公司的d s c - - 2 9 1 0 差示量热扫描仪，以1 0 m g 左右表面 拭干的水凝胶为样品，n 2 保护，扫描温度范围从3 0 。c 至5 0 。c ，升温速率5 。c m i n ，得 到样品的升温曲线，由峰面积的计算与纯水的焓变值相比可知凝胶中的水状态。 2 1 7 药物控制释放研究 2 5 下，取一定量的聚合物干凝胶浸泡于3 0 0 m g l 的维生素b 1 2 溶液中，使药物 负载于凝胶上，2 4 d 时后取出。将负载v b l 2 的凝胶转移到1 0 m l 、2 5 和3 7 的水 和不同p h 值溶液中。一定时间间隔后取出凝胶，用滤纸小心吸干凝胶表面残留液体， 用分光光度计测量原溶液在3 6 1 n m 的吸光度，并将凝胶移至1 0 m l 新鲜的溶液或水中。 重复以上步骤直到释放的液体的吸光度达到o 。计算v b l 2 的累积释放量，由药物累 积释放百分率与释放时间作图。 v b l 2 的标准曲线的绘制：将v b l 2 配成5 0 m g l 的溶液，分别吸取0 、2 、4 、6 、8 、 1 0 m l 于1 0 m l 容量瓶，加水定容至l o m l ，摇匀，用分光光度计测其在3 6 1 n r n 处的吸 光度，得到浓度与吸光度的相关方程为 a = 0 0 1 4 1 + 0 0 1 6 2 4 c ( 回归系数= 0 9 9 9 ) ( 2 6 ) 其中a 为吸光度，c 为v b l 2 的浓度，单位为m g l 。 为了对药物释放机理进行研究， 采用p e p p a s 提出的半经验指数方程 6 8 - 6 9 1 ： a c t i m o o = k d t ( 2 7 ) 方程d ? m m = 为药物在某一时刻的累积释放分数( 以表示) ：t 为释放时间；幻为常 数，该常数随不同药物或不同载体以及不同释放条件而变化，该常数的大小是表征 释放速率大小的重要参数；n d 为释放参数，该参数是p e p p a s 方程中表征释放机制的特 征常数，该参数与制剂骨架的形状有关。 对有关实验数据进行处理，将( 2 7 ) 式两边取对数得到： 生垄兰堡主兰竺鲨查 一 _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一一一一 l g m t m o o = l g + l l d l g t( 2 8 ) 我们以上述( 2 8 ) 式对有关实验数据进行线性回归分析，由回归方程的截距和斜 率可得到水凝胶的船和一艟。 2 2 结果与讨论 2 2 1 水凝胶的合成 自由基交联聚合中常用的交联剂有亚烃基双丙烯酰胺如b i s 等；二乙烯基芳族化 合物如二乙烯基苯、二乙烯基乙基苯等及二甲基丙烯酸乙二醇等，本实验选用了b i s 为交联剂。一般的自由基引发剂如过氧化物( 过氧化苯甲酰等) 、过硫酸盐( k