（有机化学专业论文）黄酮类化合物的合成.pdf

黄酮类化台物的合成中文摭要 摘 本文以邻羟基苯乙酮和芳醛为原料， 要 合成了一系列2 羟基查尔酮。2 。羟基查 尔酮在由水、氢氧化钠、二氯甲烷、相转移催化剂( 四正丁基溴化铵) 组成的双 相体系中室温下高产率的转化为黄烷酮。在微破的辐射下的d m s o 1 2 体系中，2 羟基查尔酮定量地生成黄酮。此外，在合成2 - 羟基查尔醌的过程中，我们开发了 以邻羟基苯乙酮和芳醛在浓碱中“一锅煮”的方法合成了3 一芳基一1 ，5 - - - ( 2 - 羟 基芳基) 一l ，5 一二酮，并以3 一芳基一1 ，s _ 二( 2 一羟基芳基) - 1 ，5 - z 酮为原料， 合成了4 一芳基一2 。6 一二( 2 一羟基苯基) 吡啶。最后，我们用酰基硫脲和氯乙酸甲 酯在碘化钠的促进下高产率的合成了多取代的噻唑。所得化合物均通过核磁和质 谱数据表征。 关键词：2 一羟基查尔酮，黄酮，黄烷酮相转移催化剂，l5 二酮，毗啶， 硫服，噻唑。 作者：王灿 指导老师：邹建平曾润生 黄酮类化合物的合成 英文摘要 s t u d yo i lt h es y n t h e s i so f f l a v a n o i d s a b s t r a c t 2 - h y d r o x y a c e t o p h c n o n e sa n da r y ia l d e h y d e s s t a r t i n gm a t e t a a i s as e r i e so f2 i h y d r o x y c h a | c o n e sw e r es y n t h e s i z e d as e r i e so ff l a v a l l o n a gw e r es y n t h e s i z e df r o m c y c l i z a t i o no f2 - h y d r o x y e h a l c o n e su n d e rp h a g et r a n s f e rc a t a | y s ta tr o o mt e m p e r a t u r em g o o dt oh t g hy i e l d s 2 - h y d r o x y e h a l e o n e sw e r el t a n s f o r m e di n t of l a v o n e sq u a n t i m f i v e l y u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o l l i n1 2 d m s os y s t e m f u r t h e r m o r e ，i nt h ec o u r s eo f p r e p a r a t i o n2 - h y d r o x y c h a l e o n e s ao n e p o t m e t h o d p r e p a r i n g1 , 5 - d l k e t o n e sw a s d e v e l o p e df r o m2 - h y d r o x y a c e t o p h e n o n e sa n da r y la l d e h y d e sma q u e o u sp o t a s s i u m h y d r o x m e1 1 1g o o dy i e l d s b e s i d e ，as e r i e so fm u l t t s t t b s t i t u t e dp y n d m e s w e f ep r e p a r e d f r o m1 ，5 - d i k e t o n e s f i n a l l y , s e v e r a lm u i t i s u b s t i t u t e dt h i a z o l e sw e r es y n t h e s i z e da s i n g a r o y lt h i o u r e a sa n dm e t h y le m o r o a c c d ce s t e rp r o m o t e db yn a i a l lp r o d u c t sw e l e c h a r a c t e r i z e db y1 hn m r , 1 j cn m ra n dm ss p e c t r ad a t a k e yw o r d s ：c h a l c o n e ，f l a v a n o n e ，f l a v o n e ，p h a s et r a m f e rc a t a l y s t , 1 , 5 d i k e t o n e ， p y n d m e ，t h i o u r e a , t h i a z o l e w r l r c n b y s u p e r v i s e db yp r e 住s s o r v i c cp r e f e $ s o f i l c a nw a n g j i a n p i n g z o u r u n s h e n gz e n g 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏 州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本 声明的法律责任。 研究生签名： i 灿 e t 期：舢山 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论 文合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论 文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论 文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的 保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的 全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：i 。央山 日期：鲤垂：芏：! 导师签名：弦乎毕日期：掣 黄酮类化合物的合成 一、日u 舌 黄酮类化合物是在植物中分布最广的一类物质，几乎存在于每种植物体内， 它们常以游离态或与糖结合成苷的形式存在。它对植物的生长、发育、开花、结 果以及抵御异物的侵入起着重要作用。由于其分布广且部分化合物在植物中的含 量较高，而且多数化合物容易以结晶形式获褥，所以它是较早被人类发现的一类 天然产物。 近几十年来，发现黄酮体具有多种生理功能和较大的药用价值包括抗心血管 疾病、消炎、抗肝脏病毒、杀菌、抗癌、h i v 等诸多生理活性。如： 2 0 0 5 年，s o m y o t es u t t h i v a i y a k i 等【lj 从秦国的一种叫m a c a r a n g at a n a r i t 雌的 植物叶子中提取了如下结构的黄烷酮( s c h e m e1 ) ，该化合物有抗氧化的作用。 s c h e m e l 2 0 0 5 年，p e i - l i nw u 等脚从一种具有选择性抑制细胞生长的药用植物中提取了 如下结构的黄酮糖酐化合物( s c h e m e2 ) 。 s c h e m e 2 0 h o 2 0 0 6 年，t o s h i h i r oa k i h i s a 等【3 1 从一种具有剩尿，侵入兴奋作用的多年生植物 中提取了新的查尔酮，结构如下( s c h e m e3 ) 。 s c h e m e 3 黄酮类化合物的合成前言 黄烷酮( f l a v a n o n e s ) 和黄酮( f l a v o n e s ) 已是重要的药物中间体。因此合成该类 化合物具有重要的理论意义和应用前景，它是有机化学研究的重要领域之一。 1 1 黄烷酮合成的文献小结 1 1 1 查尔酮路线 2 | 羟基查尔酮的环化是合成黄烷酮的重要方法，因此人们对其环化条件的改 进作了大量的探索工作，提出了不少新型的环化试剂和方法。 2 羟基查尔酮在稀盐酸或稀氢氧化钠的醇溶液里关环是黄烷酮最经典的合 成方法 4 1 ( s c h e m e4 ) 。 s c h e m e 4 r o h 十o ro n - r 在具体合成中，有人提出了有机碱如胺和醇的混合溶液也可以完成2 i 羟基查 尔酮向黄烷酮的转化嗍( s c h e m e5 ) 。 s c h e m e 5 o o 1 9 8 4 年，m a s h h o o d 等嘲偶然发现了n i c l 2 z n k i 体系的新应用领域，他们原 本打算合成双查尔酮，由卤代查尔酮为原料在n i c 蟛z 积i 体系中反应。却意外得 到了5 一羟基黄烷酮和5 一羟基黄酮的混合物，而且5 一羟基黄烷酮产率较高，为6 5 - - 8 0 。反应路线如下( s c h e m e6 ) ： s c h e m e 6 2 印。 黄酮类化合物的合成前言 h o s h i n o 等f 7 1 在1 9 8 6 年研究了2 一羟基查尔酮与黄烷酮的热力学平衡，发现 加热也能促使两者互相转化( s c h e m e7 ) 。 s c h e m e 7 r 0 a f h e a l r o p a n d e y 等f 8 】于1 9 8 7 年提出光化学单电子转移过程，报道了现代仿生合成中 利用激发态9 ，l o 二氰基蕙作为电子接受体，把2 - 羟基查尔酮转化成黄烷酮和黄 酮的方法。采用不同反应条件会生成不同产物( s c h e m e8 ) 。 s c h e m e 8 r o p h h v m e 。h d c a 。- _ - 。_ _ _ _ 。- - 。_ _ - 。一 r o 垃：璺： r ( ) h - a b s t ( i ) 一h + ( h ) o x d r 醍p 一曲。如p 。 曲 黄酮类化合物的合成 前言 r o r r 3 o d q ，d l o x a n e r e f l u x 2 0 0 r 7 2h o c i d d q c i o c n c n r o 1 9 9 2 年，c h a t u r v 甜i f l l l 提出了三氟乙酸是2 - 羟基查尔酮关环为黄烷酮的有效 试剂，反应如下( s c h e m e1 1 ) ： s c h e m e1 1 r r 4 r 3 t f a 8 0 c r 6 4 - 8 0 o 2 0 0 0 年，r o d r i g u e z ，i f 1 2 1 等人用将咪唑固载到硅胶上的固体催化剂，在1 3 0 c 无溶赉的条件下合成了黄烷酮( s c h e m el 甜。 s c h e m e1 2 令一。o o 2 0 0 0 年，j km a k r a n d i 和s h a s h ib a l a 1 3 】报道在k 拉e ( c n ) 6 和相转移催化剂 条件下2 - 羟基查尔酮转化为黄烷酮( s c h e m e1 3 ) 。 s c h e m e1 3 r 1 o k 3 f e ( c n ) e c h c l 3 a qk z c 0 3 ( n - 0 4 h g ) 4 n h s 0 4 4 0 - 6 0 o 2 0 0 0 年，l k u r oa b e 烽人采用查尔酮合成酶催化下对位的香豆基取代辅酶 4 差墅耋些全丝箜鱼堕 塑壹 a ( c d a ) 的硫代酸酯和丙二酰羰基辅酶a 的化合物连续缩合得到相应多羟查尔酮 合成柚皮素( 醴r i n g e i 珏) 黄烷酮( s c h e m e1 4 ) ， s c h e m e1 4 龠 c o a s 、犬、乒 0 l ax = 0 h 1 bx = f 二赵椰n p 。 oo o h o 2 ax = 0 h 2 bx = f x x 1 xm a l o n y lc o a c 矾s 犷 吖9 oooo o h o 3 ax = o h 3 b = f x x 该化合物可以预防癌症，同时具有阻止有丝公裂、抗哮喘症、抗疟疾的作用， 也是一种雌性激素。 s c h e m e1 5 o ( r ，s | 2 h k f ，m e o h ( 6 4 ) 5 0 k o h r t7 2 h ( 4 8 ) c h o 囟 o h o 占 黄酮类化合物的合成 前言 2 0 0 1 年，y k o t e s w a r ar a o ，c v e n k a t ar a o 1 5 l 等人在k f 和甲醇回流条件 下合成了向日葵中半日花酮a 和半日花酮b ( s c h e m e1 5 ) 。 2 0 0 1 年，y o n g q i a n gw a n g ，w e n f e it a n ，w e i d o n g 乙l ia n dy u l i nl i 1 6 j 等人 用乙酸钠和乙醇回流合成了槐二氢黄酮( s c h e m e1 6 ) 。 s c h e m e1 6 g h 戮o h 0一momci,k2c03 m e 2 c o 删w m 吨一从八人o l ho ： k o h o 榭- e t o 即h ( v 踟v = 怿 h c i 。m e o h r e f l u x ( 6 2 ) 3 c h 2 c 1 2 。7 8 2 3 。c 9 h o ho 该化合物具有抗高血压、抗菌、抗肿瘤等作用。 2 0 0 2 年，n a t s u k ii s h i z u k a ( 1 7 l 用4 - 异丙氧基2 一羟基苯乙酮和洋茉莉醛在2 m 的n a o h 在甲醇中室温下反应三天， s c h e m e1 7 o 得到了黄烷酮( s c h e m e l 7 ) 。 。落+ 呲取 6 2 mn a o h o 伽叫 黄酮类化合物的合成 煎言 2 0 0 4 年，m s a n c h e z g o n z a l e za n dj p n r o s a z z a 1 8 j 采用微生物合成法 合成了黄烷酮( s c h e m el 。 s c h e m e1 8 s c h a n d r a s e k h a r 等【l 卅使用有机小分子脯氨酸作为合成黄烷酮的催化剂。 ( s c h e m e1 9 ) s c h e m e1 9 d m f 8 0 1 8 h o 近年来，为满足绿色化学的要求，化学家们不断开发非均相催化体系，用各 种固体催化剂来合成黄烷酮，如沸石删、水滑石刚、羟磷灰石【2 嗍、硅胶f 2 0 d l ， 氧化镁、负载的氧化镁【2 渊、k f 天然磷酸盐f 2 0 t l 等( s c h e m e2 0 ) 。 s c h e m e2 0 r+ a 疋h o 竺竺! 塑! 垡r e t o h ，h e a t o 1 1 2 其他方法 2 0 0 3 年，m a s a s h ik a w a s a k i 2 1 肄人用脂肪酶分离得到光学纯的芦苯氧基苯 丙酸，进一步发生分子内韵酰基化反应合成了光学纯的黄烷酮( s c h e m e2 1 ) 。 h o 八 r 醛 扩 黄酮类化合物的合成 前言 s c h e m e2 1 c f 3 c 0 2 h ( c f 3 c o ) 2 0 c h 2 c 1 2 ，r l o r 4 9 9 6 e e 1 9 9 7 年，d a n i e ld a u z o n n e ，c l a u d em o n n e r e t 【2 2 l 用三丁基氢化锡和偶氮二异 丁基腈还原3 一硝基3 - 氯黄烷酮合成了黄烷酮f s c h e m e2 2 ) 。 s c h e m e2 2 r o b u s h h a i b n b e n z e n e r e f l u x , 4 h 6 2 9 7 o t i b o r 等2 3 砌于1 9 8 8 年提出利用弗里德尔克拉夫茨反应形成苯并吡喃酮的方 法，。覃章兰研究小组b 】利用弗里德尔克拉夫茨反应成功地合成了一系列黄烷酮 ( s c h e m e2 3 ) 。 s c h e m e2 3 o h ：尊c c h 2 ( c o o h ) z ：苔甜眦。z 爸c 丽z 蛰甜c 一 p o c b a l c b s o l l a d i e 2 4 1 于1 9 9 9 年提出仿生合成( r ) ( + ) 5 一羟基一6 一羟甲基一7 _ 甲氧基一8 一甲 基黄烷酮合成路线，该路线较长( s e h e m e2 4 ) 。 s c h e m e2 4 0 m e 龠洲。 m e o 丫八。h 口” ( 1 ) l d a ( 2 ) - p t d ( 3 ) m n 0 2c h 2 c 1 2 9 h o m 嗽僻4 。( ( 2 ) s * h c a lg e l ，c h 2 c 1 2 黄酮类化合物的合成前言 ! ! ! ! ! 竺唑丝! 些! 堡竺兰 ( 2 ) c h r o m a t os e p e r a b o n ( 3 ) a i h gt h f h 2 0 m 。黼补 2 0 0 1 年，k e v i nj h o d g e t t s 捌合 m 卧盟 ( 1 ) a i c l 3 c h 3 c n ( 2 ) h c h o 。a c o h h c i 成了光学纯的乔松酮( s c h e m e2 & 。 d e a d 丁h f l 。2 黄酮合成的文献小结 黄酮化合物的化学合成研究已有相当长的历史，经典的合成方法主要有两种 路线，即查耳酮路线和口二酮路线。近年来，许多新技术、新方法在黄酮化合物 的合成中得到了广泛应用，如利用硅烷基保护基等方法实现的改进的 b a k e r - v e n k a t a r a m a n 法，催化羰基化等方法在构建黄酮骨架中得到了巧妙的使用。 1 2 1 查尔酮路线 2 。羟基查尔酮的氧化关环是合成黄酮的重要方法，人们对不同的氧化体系进 行了探索。已开发的氧化体系主要有如下几静：d d q d i o x a n e 1 0 1 、i z d m s o 2 6 a 1 、 1 2 t r e t h y l e u e - g l y c 0 1 1 2 6 b 、d c c m e t h a n o l f 2 6 。1 、i n b r 3 s i l i c ag e j 删、d i p h e n y ! d i s u l f i d e l 2 删、n i 0 2 d i o x a n 日、m e 3 s i n ，d m f 2 6 8 、n a l 0 4 d m s o 2 铀1 、 t r i s ( 4 b r ：p b e n y l ) a m i n e l i c l 0 4 f 2 6 妇等( s c h e m e2 6 ) 。 s c h e m e2 6 oo o x = d a n t 9 吣p 斡 融 a em 黄酮类化合物的合成前言 1 2 2b a k e r - v e n k a t a i a m a 竞皇【2 7 a j b a k e r - v e n k a t a r a m a n 法是一种破广泛采用的合成黄酮化合物的方法。在该 方法中，一般是将2 一羟基苯乙酮与芳甲酰氯在吡啶作用下形成酯所得酯再用碱 处理发生分子内的克莱森缩合( 鄂b a k e r - v e n k a t a r a m a n 重排) 反应，形成矿丙二 酮，再经催化闭环生成黄酮化合物关环催化剂除了经典的质子酸，近年来不断 有新的催化剂被开发，如m o n t m o r i l l o n i t ek 1 0 2 7 b 1 、c u c l 2 等【2 7 “( s c h e m e2 7 ) 。 s c h e m e2 7 o r 1 r + c l - - r 2b a s e r o 刚娜形 j | 00 1 2 3 催化羰基化闭环合成黄酮1 2 7 a 】 m i a o 等用二( 三苯基膦) 二氯化铑一硫脲为催化剂，在气球压力的一氧化碳氛 围下进行邻碘代酚与端基炔的羰基化闭环反应，获得了较高的收率( 5 0 - 7 0 ) 。 但仍然伴有1 0 2 0 的噢嚼生成，而且即使长时间反应原料仍不能完全反应。 当把酚羟基乙酰化后，获褥了满意的结果。反应机理如下( s c h e m e2 8 ) ： s c h e m e2 8 晖 黄酮类化合物的合成 前言 h k r l r 2 大量实验结果表明，二( 三苯基膦) 二氯化铑一硫骤一l 3 一二( 二苯基麟基) 丙 烷( 1 ：1 ：1 ，体积比) 体系催化这类羰基化闭环反应效果最好，收率在7 0 9 2 之间。 1 2 4 用芳基丙炔酸合成黄酮【2 7 a l g a r c i a 等由苯基丙炔酸与酚酯化，所得的丙炔酸芳基酯经光化f r i e s 重排 得邻羟基芳基乙炔基酮，再经闭环形成黄酮( s c h e m e2 9 ) 。该路线阕环反应条件温 和，但总收卒低( 1 0 - 2 5 ) s c h e m e2 9 p h i + c o o h o h o h 占r 昭 o r b 人 p y n d m e r 1 2 5 组合化学法合成黄酮化合物库口7 a 1 组合化学合成法能同时产生许多种结构相关但有序变化的化合物，具有高效、 微量、高度自动化的特点。应用组合化学法合成黄酮化合物库引起了化学家们的 很大兴趣。 h a t 等将掖相法与树脂捕获技术相结合，合成了黄酮类化合物库。其 方法是将一个二级胺与固相载体相连形成固载化的二级胺，再与炔基酮反应产生 固载化烯胺酮，通过简单的过滤即可除去过量的试剂及副产物。在树脂上环合裂 黄酮类化合物的合成 剥羞 解同时放出产物及二级胺，固相载体可以回收并用于下一轮的合成中。该方法适 合予快速、平行、自动化合成黄醌类化合物库( s c h e m e3 0 ) 。 s c h e m e3 0 r 沧0 管r 嘧o 剐 o r 1 m e o h r e f l u x h n p t h f m e o h n q r 2 1 2 6 其他方法【2 7 a 】 1 9 9 7 年，t o n i u t f 等报道了一种巧妙的构建黄酮骨架的方法。他们格2 一羟基 一a 一溴代苯乙酮与苯甲醛的二胺化物在甲醇中回流，合成了各种取代的黄酮化 合物。这种方法反应时间短，收率也可以接受，但因受苯甲醛的二胺化物种类的 限制，有一定的局限性( s c h e m e3 1 1 。 s c h e m e3 1 攀邺r + q ， 1 3 l ，3 ，5 三芳基一1 ，5 二酮的合成文献小结 1 ，3 ，5 - 三芳基- 1 ，5 - 二酮是一类重要的有机中问体，在合成环戊烯酮、吡啶、 多取代的环戊二烯及含磷杂环等方面有重要应用。常见的合成方法有如下几种： 1 3 1 苯乙酮和芳醛“一锅煮”合成1 ，5 - - - 酮( s c h e m e 3 2 ) 2 8 l s c h e m e3 2 黄酮类化合物的合成 前言 o z 扩 + 岔c h 。一h * o r o h 该方法只适合合成对称的1 ，3 ，5 - 三芳基1 ，5 - 二酮。 1 3 2 查尔酮和苯乙酮的加成1 ，5 - 二酮( s c h e m e3 3 ) s c h e m e3 3 o o oa t 2o a f l 八a r 2 + 妒八一人人人舻 该反应可以在强碱如n a o h p g a j 、n a h 2 9 b l 、t - b u o n a 2 鲥等作用下进行，亦有 把苯乙酮做成烯醇硅醚再和查尔酮反应 2 9 d 。 1 3 3 炔基酮和溴代苯乙酮的反应合成1 ，5 - 二酾( s c h e m e 3 4 ) d 0 1 s c h e m e3 4 丑 + b r s m l 3 2 0 0 4 年，张永敏等用s m l 3 催化炔基酮和溴代苯乙酮的反应，以踮的产率 得到了1 ，3 ，5 - - 苯基一l ，5 - - - 酮。 1 4 取代毗啶的合成文献小结f 3 i 】 一个多世纪以来，人们不断在开发芳环上有新的取代基吡啶的合成方法。根 据对毗啶环的不同分割方式，人们提出了不同的合成方法。 “川。叫做h 。删$ oo r 儿八火r - 2 h 2 0 n r j - n - r h - 2 h 】 国 r n 予r 黄酮类化合物的合成 垫壹 进一步氧化脱氢得到 l ，5 一二酮和氨反应，脱去两分子水得到1 ，4 - 二氢吡啶， l ，5 - 二取代的吡啶( s c h e m e3 s ) 。 1 4 2 【2 + 2 + 1 + l j 国 7 n 、 h a n t z s c h 毗啶合成法是合成对称多取代吡啶的经典方法( s c h e m e3 6 ) 。由于 1 ，5 二酮的来源有限，所以该方法受到了限制。 s c h e m e3 6 e t 0 2 c 、 2 m 太+ 1 4 31 2 + 2 + 2 】 2 c 喻蝴 m e 心n 入m e n h 3 。一 1 9 9 0 年c h e l u c c i 等用钴催化剂代替早期的高温加热，以乙炔和腈为原料，合 成取代的吡啶。 s c h e m e3 7 1 4 41 3 + 3 1 h _ 暑窨i 一h c p c o ( c o ) c a t a l y s t 1 4 h “ c b z 8 0 ) 娩h卜z。 、一 i 、 锄 ( ， m e h ) c q s 黄酮类化合物的合成煎言 声o h c ( o e t ) 3 t s o h e t 0 2 c 入少 o 。i 拳k 2 c o 唧墩n 令诊o e 州人厂洲 吣3e c 0 2 c 八n 外 1 , 3 二酮和3 氨基烯基酮反应是合成不对称多取代吡啶的常用方法。因为1 , 3 一 二酮可以由普通易得的原料合成( s c h e m e3 s ) 。 n ( b ) 弋 s c h e m e3 9 丫卧丫。丫bo m e l - n 夕s m e l 审眇丫。v b m 的罩兰、 丫日。丫 曼m 忒竺竺哎 m e 0 7 n s 、n 八s 、 2 0 0 2 年，b r a n d s m a 等通过上面新颖的断裂方式，以联烯的锂盐和甲氧基甲基 异硫氰酸酯经过几步反应高产率的合成- j 2 ，3 - 二取代的吡啶( s c h e 3 9 ) 。 1 4 5 【4 + 2 l 直+ 一玲c 0 2 h 兰玲c 0 2 h 1 9 6 5 年，k o n d r a t ，e v a 和h u a n 提出了上述合成路线。该路线透过嗯唑和丙 烯酸发生 4 + 2 】反应，然后脱水以7 0 得到2 ，3 ，4 一三取代的毗啶( s c h e m e4 0 ) 。 重墅耋垡全丝塑全盛 堕壹 s c h e m e4 1 文h c 丢 o 8 8 6 ：n 2 b o m a h 等于2 0 0 0 年通过p 一乙酰基烯胺和丙二氰在微波辐射下和氧化铝催化 下合成y 2 一氨基吡啶衍生物( s c h e m e4 1 ) 。 s c h e m e4 2 e 1 0 2 焱+ 沪n j a w o r s k i 和k w i a t k o w s k i1 9 7 0 年以杂d _ a 反应合成了2 ，3 ，4 ，6 - 四取代的 吡啶( s c h e m e4 2 ) 。 u 邓州。 这是常用的种断裂方法，常用舡取代酮和口，伊不饱和化合物的迈克尔加 成，生成1 , 5 - 二酮中间体，迸一步和氨反应再脱去一分子i - i x 得到2 ，6 二取代的 吡啶( s c h e m e4 3 ) 。 乓+ 工一n p 从 黄酮类化舍物的合成翦言 1 5 噻唑合成的文献小结 许多天然化合物分子中含有噻唑环( t h i a z o l e ) ，如具有抗癌作用的 l y n g b y a b e l l i na ，d o l l a b e l l i n ( 如图1 ) 等。由于噻唑衍生物具有抗菌、抗病毒及抗 癌等生物活性，因此合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活 性的药物，是近年来药物化学的一大热点( s c h e m e 4 4 ) 。 s c h e m e4 4 图l 通常合成噻唑环有如下几种方法： 1 5 1h a n t z s c h 合成法 3 2 1 ( s c h e m e4 5 ) ： s c h e m e4 5 吧警洚强坞k 舻 1 5 2 醛与胺缩合后再氧化【3 3 】( s c h e m e4 6 ) ： s c h e m e4 6 _ hk o a c r 2 c h o r r 、一。e e 蛳t o h o r 洲 c l u - 广一思2 r o l 、柏 一 1 5 3 异硫氰酸酯合成法 3 4 1 ( s c h e m e4 7 ) ： s c h e m e4 7 1 7 一c h 3 c n 。q 蕞+ r 剐h 酽 翕| 5 黄酮类化合物的合成 前言 l t h 2 e n = e = - - - - - s h 崛芡k # 邺、屉鼬h 3 c 、“叶h 3 c 、少鼬 1 5 4 二羰基化合物合成法1 3 5 “5 “! ( s c h e m e4 8 ) ： s c h e m e4 8 8 8 l a w e s s o nsr e g e a n t t h f 6 7 4 c 4 h h 比逊1 0 h ：呤屯 i 1 x jij v “ v 1 5 5 其它几种方法： j a e o b s o n 等人用铁氰化钾【k 3 f e ( c n r ) 6 在碱性溶液中氧化硫代苯甲酰胺，得到 2 一苯基苯并噻唑衍生物【2 9 1 ( s c h e m e4 9 ) ： s c h e m e4 9 p n l n h p n ! ：祭p h u g e r s c h o f f 等人曾用溴在氯仿中氧化n 一( 2 - - 甲基苯基) 硫脲得到2 一氨基一 7 - - 甲基苯并噻唑( 3 0 l ( s c h e m es o ) ： 占纣可 n h 2 8 r 2 c h c l 3 1 8 s h 2 n n o b 潮 呲 搭 卜，韶 厂ki 州a 吼 南 黄酮类化舍物的合成 结果与讨论 二、结果与讨论 2 1 黄烷酮和黄酮的合成 2 i 1 邻羟基苯乙酮衍生物的合成 根据文献我们合成了具有不同数目羟基的苯乙酮衍生物。 ( 1 ) 邻羟基苯乙酮 苯酚和醋酸酐在氢氧化钠溶液中反应生成醋酸苯酚酯，醋酸苯酚酯在氯化铝 的作用下生成邻羟基苯乙酮( s c h e m e1 ) 。 s c h e m e l h o 彳飞旦h 3 c c 0 0 飞型虬 谢( c h 3 c o ) 2 0 u l a ( 2 ) 2 ，孓二羟基苯乙酮的合成 对苯二酚首先经过酯化生成对苯二酚醋酸酯，然后在a l c b 作用下进一步发 生重排得到2 ，5 一二羟基苯乙酮( s c h e m e2 ) 。 s c h e m e 2 oo h o 中反应，我 仃以较好的产率得到了对称的l ，5 - - - 酮。在这个反应中，为了增加邻羟基苯乙酮和芳醛的溶解度，加入适量的乙醇是 必要的。 s c h e m e 9 o ho8o 扩一扩 己oo h ee r t a b l e5 中的结果显示，杂芳醛( 7 e ，7 f ，7 k ) 比普通芳醛得到1 ，5 二酮的产 率要低。另外，反应中芳醛苯环上的取代基对结果影响很大，对于4 n ，n _ 二甲氨 基苯甲醛，主要产物是4 - n ，n 一二甲氨基_ 2 q 至基查尔酮，而对于4 一硝基苯甲醛， 只能在更稀的氢氧化钾溶液和低温下仅得到4 一硝基黄烷酮和缩合产物。 为了解释l ，5 一二酮的形成，我们提出了上面的机理( s c h e m e 粥。 2 34 一芳基2 ，6 一二( 2 一羟基苯基) 吡啶的合成 l ，5 - 二酮是合成毗啶的重要中间体。我们以3 一芳基一1 ， 二( 2 一羟基芳基) 一1 ，5 - 二酮为原料和醋酸铵反应合成了一系列的4 一芳基2 ，6 - z ( 2 一羟基苯基) 吡啶( s c h e m e1 0 ) ，实验结果见t a b l e6 。 小 黄酮类化合物的合成结果与讨论 s c h e m e1 0 7 n h 4 0 a c h o a e 2 h t a b l e 6 化合物8 a f 的熔点、状态和产率 n 0a rs t a t e m p ( o c )y i e l d ( ) 1 8 a p h e n y l 黄色固体 s o 退29 5 8 b p - b y d r o x y p h e n y l 黄色固体9 7 母99 0 8 c o - h y d r o x y p h e n y l 黄色固体 1 4 0 一1 4 28 2 8 d p - m e t h o x y l p h e n y l 黄色固体1 3 m v l 3 28 6 8 e r y ! 黄色固体 8 5 语7 8 9 8 f t h e n y l黄色固体 9 0 - - 9 28 7 1 分离产率 化合物( s a - f ) 的结构鉴定 化合物8 a f 的结构通过1 hn m r 、1 3 cn m r ，i r 和h r m s 数据得到了证实。 以8 a 为例，8 a 的1 hn m r 中，67 0 1 - 8 2 3 ( m ，1 5 h ，a r 玛为芳环上的氢，81 2 3 1 ( s ，2 l d 为羟基氢。在1 3 cn m r 中6 ：1 1 7 3 ，1 1 7 6 ，1 1 9 1 ，1 2 2 0 ，1 2 7 3 ，1 2 8 6 ，1 2 9 1 ， 1 3 0 9 ，1 3 7 5 ，1 4 9 6 ，1 5 5 3 ，1 5 7 3 。在高分辨质谱中出现了分子离子峰棚彪3 3 9 1 1 0 9 o 帅 l ，s 二酮和醋酸铵反应是合成毗啶的重要方法。利用自己合成的对称l ，5 二酮 和大大过量的醋酸铵以醋酸为溶剂反应，以优异的产率合成了4 一芳基2 ，6 _ 二( 2 一羟基苯基) 毗啶。a r 对该反应的影响不大。 从结构上看，4 一芳基2 ，6 一二( 2 一羟基苯基) 毗啶上的氮原子和苯环上的两 个羟基可以和金属离子配位，该化合物可以作为三齿配体。 2 4 2 - 吗啉基一4 一芳基噻唑5 一甲酸甲酯的合成 以合成的酰基硫脲和氯乙酸甲酯在碘化钠的促进下合成了2 一吗啉基- 4 - 芳基 噻唑5 一甲酸甲酯( s c h e m e1 1 ) 。实验结果见t a b l e7 和t a b l e8 。 s c h e m e l l 弼 黄酮类化合物的合成结果与讨论 r 口c 0 2 h 旦r q 渊旦 9 c i c h z c 0 2 m e n a l r t a b l e7 化合物9 a b 的熔点、状态和产率 1 0 l n oa rs t a t e m p ( 。oy i e l d ( 。o ) s l 9 鱼 h 白色固体 1 4 4 - - 1 4 68 0 i 9 b p - m e 白色固体1 3 p 1 4 08 6 t a b l e8 化合物1 0 a b 的熔点，状态和产率 n oa rs t a t e m p ( 。c )y i e l d ( ) 卜1 0 h白色固体1 6 2 1 6 48 5 l o b p - m e 白色固体 1 5 2 1 5 47 5 分离产翠 化合物0 0 a - b ) 的结构鉴定 化合物1 0 的结构通过1 hn l v l r 、1 3 cn m r 、玎r 和h r m s 数据褥到了证实。 以1 0 b 为例，1 0 b 的1 hn m r 中，62 3 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) 为苯环对位的甲基氢， 3 7 4 3 5 7 ( m ，4 h ，2 c h 2 聊为吗啉环靠近氮原予的4 个氢，鑫3 8 扣3 7 6 ( m ，4 h ， 2 c h 2 o ) 为吗啉环上靠近氧的4 个氢，63 7 5 0 ，3 h ，o c h 毋为酯甲基氢，5 7 6 5 - 7 1 2 ( m ，4 h ，c d 4 ) 为苯环上的氢。1 0 b 的”cn m r 中，62 1 9 ( c t i 3 ) 为苯环 对位的甲基碳，4 8 4 ( n c h ：) 为吗啉环靠近氮原子的碳，5 2 1 ( o c h 3 ) 为酪甲基碳， 6 6 5 ( o c h 2 ) 为吗啉环上靠近氧的碳，6 ：1 6 2 7 ，1 6 0 6 ，1 3 9 5 ，1 3 2 1 ，1 3 0 1 ，1 2 8 8 ， 1 1 0 2 为苯环及噻唑环上的碳，61 7 1 4 为羰基碳。在高分辨质谱中出现了分子离 子峰m z3 1 8 1 0 1 6 ( m + ) 。 我们研究芳酰基硫脲的初衷是想利用该化合物的硫羰基进行烯基化反应 ( e s c h e n m o s e rs u l f i d ec o u p l i n gr e a c t i o n ) 。加入碘化钠意在活化氯乙酸甲酯，加 快生成硫醚。结果没有生成我们预计的产物，而是意外地得到了2 一吗啉基一4 一芳 基噻唑一5 一甲酸甲酯。我们对化合物1 0 的形成提出了如下的反应机理( s c h e m e1 2 ) 。 1j 1 d 一一 c v i l 、 一一 。 一，l o 占 心於 q 一9o sah 订旷 八望 黄酮类化合物的合成 结果与讨论 反应中若使用乙醇为溶剂则容易发生酯交换反应，生成2 一吗啉基一4 一芳基噻 唑一5 一甲酸甲酯和2 一吗啉基一4 一芳基噻唑一5 一甲酸乙酯的混合物，改用甲醇作为溶 剂则避免了以上的不足。 总之，碘化钠对于氯乙酸甲酯和芳酰基硫脲的反应有着明显的促进作用。该 合成方法操作简单、合成路线短、产率高。 s c h e m e1 2 员0 0 _ 儿l j l r p r m e 0 2 c c h 2 o r c i c h 2 c 0 2 m e ，n a l h c i 扣 r 黄酮类化合物的合成 实验 三实验 3 1仪器 核磁共振仪州m r ) ：i n o v a - 4 0 0m h z 核磁共振仪( t m s 为内标) 质谱仪( m s ) ：m i c r o m a s so a - t o f 质谱仪 熔点( m p ) 测定仪：显徽熔点测定仪( 四川大学科仪厂) ，温度未较正 液相色谱( h p l c ) 仪：岛津l c - 6 a 3 2 试剂 氢氧化钠( a r )茴香醛( a r )乙酸酐( a r ) 苯甲醛( a r )无水乙醇( a r )异丙醚( a r ) 糠醛( a r )噻酚甲醛( a r )硅胶h ( a r ) 苯酚( a r )何苯二酚( a r )闻苯三酚( c p ) 丙酮( a r )盐酸( a r )甲醇( a r ) 氢氧化钾( a r )乙腈( a r )氯仿( a r ) 石油醚( c p )洋茉莉醛( a r ) 4 - 羟基苯甲醛( a r ) 冰乙酸( a r )四氢呋喃( a r )苯甲酰氯( a r ) 氯化锌( c p )三氯化铝( a r ) 二氯甲烷( a r ) 无水氯化钙( a r )甲醇( a r )乙酸乙酯( a r ) 无水硫酸镁( a r )9 5 乙醇( a s )无水硫酸钠( a r ) 醋酸铵( a r )水杨醛( a r )四正丁基溴化铵( a r ) 浓硫酸( a r )食盐( 工业级) 3 3实验 3 3 1 邻羟基苯乙酮衍生物的合成 根据文献我们合成了具有不同数目羟基的苯乙酮。 ( 1 ) 邻羟基苯乙酮 苯酚和乙酸酐在氢氧化钠溶液中反应生成醋酸苯酚酯，醋酸苯酚酯在氯化铝 的作用下生成邻羟基苯乙酮( s c h e m e1 ) 。 黄酮类化合物的合成实验 s c h e m e l h o 彳今j ! 皇q lh o c c o o - - 鬈且 ：= 一 ( c h 3 c o ) 2 0 吲 1 a 1 b 在1 0 0m l 的烧杯中，称取3 0 0g ( 7 5m m 0 1 ) 氢氧化钠，加5 0m l 水配成溶液。 然后加入4 7 0 9 ( 5 0r e t 0 0 1 ) 苯酚至上述溶液中，搅拌使其溶解。又加入2 5g 碎冰， 于搅拌下分三次将6 5m l ( 7 0m m 0 1 ) 醋酸酐加入其中，随即有油状物悬浮于溶液 中。将此乳浊液转移至分液漏斗中，以2 0 0m l 四氯化碳分两次提取，合并提取 液。以3 的氢氧化钠溶液1 0 0m l 分两次洗涤，再用1 0 0m l 水洗涤两次，用 无水硫酸钠干燥。蒸除四氯化碳( 回收) ，再蒸馏醋酸苯酚酯，收集1 9 5 - 1 9 6o c