肿瘤发病中的多因素.ppt

细胞转化和癌变的相关机制,第一节,肿瘤发病中的多因素、多步骤和多阶段特点,肿瘤发生的二阶段学说致癌物需要不致癌的促癌剂协同作用。癌变过程大体上分为激发和促进两个阶段。,1.激发(Initiation)即激发剂（致癌物）引起的特异性不可逆的过程，细胞DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。,2促进（Promotion)促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的(10-20年)、非特异的、初期可逆的过程。,肿瘤是一种基因病。发病过程有如下特点：长时间数年、十几年、几十年多因素多种致癌因素多基因原癌基因、肿瘤抑制基因均可受累多阶段：增生非典型增生原位癌早期浸润癌中晚期癌,肿瘤发生的多因素多阶段理论,（一）启动阶段（激发阶段）：1、体细胞突变2、促进细胞生长的原癌基因激活,肿瘤抑制基因失活（二）促进阶段：促进剂作用下克隆扩展为可辨别的癌细胞群，癌变的限速步骤（三）进展和转移阶段：一系列与细胞周期调节、细胞信号转导、血管生成等相关的基因异常扩增和高表达,第二节,肿瘤发生中的遗传因素,1.遗传因素起决定作用的肿瘤：,家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等，以常染色体显性的方式进行遗传。这些遗传性肿瘤多由肿瘤抑制基因的缺失引起。,肿瘤的家族聚集性,家系中患某种肿瘤的危险性明显高于正常人群，甚至10倍以上发病年龄低于正常人群双侧器官的肿瘤，家系成员常为双侧独立原发性癌可以患一些很少可能发生的肿瘤肿瘤易感性的遗传常以常染色体显性遗传方式传递至下一代，但具有不完全外显特点,家族性腺瘤性息肉病,APC,突变,5q21-22,神经纤维瘤病,缺失,视网膜母细胞瘤,Rb,13q14,肾母细胞瘤,WT,11q,NF1,17q11.2,缺失,缺失,2.遗传因素决定肿瘤的易感性,单基因常染色体隐性遗传综合征就属于这一类，患者常伴有某种免疫缺陷、染色体畸变或DNA修复功能缺陷。,Bloom综合征生长迟缓阳光过敏性皮疹皮肤癌免疫功能紊乱白血病着色性干皮病智力迟钝皮肤雀斑样色素沉着皮肤鳞癌毛细血管扩张基底细胞癌Fanconi综合征发育障碍白血病全血细胞减少骨髓瘤毛细血管扩张进行性小脑共济失调白血病性共济失调皮肤毛细血管扩张淋巴瘤,着色性干皮病,常染色体隐性遗传病暴露部位的色素变化、萎缩、角化及癌变发病机制DNA修复蛋白（XPA-G),基因缺陷使DNA的切除修复无法完成，紫外线照射后易发生皮肤癌,Kundson二次突变说,一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。,第三节,肿瘤发生中的环境因素,肿瘤形成的外因,致癌物分为：化学、物理和生物三类。根据在致癌过程中的作用，又可分为；启动剂：能引起DNA变异。促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,一、化学致癌因素,已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类：直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。,化学致癌物的作用机理：可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,重要的化学致癌物,(1)多环芳烃(Polycyclicaromatichydrocarbons)：这类物质中以3,4-苯并芘为代表，具有致癌性强、存在广泛等特点，与肺癌及胃癌关系密切。体内活化后与DNA上的碱基（特别是鸟嘌呤）结合形成加合物，引起基因突变。,这类物质具有较强的致癌作用，致癌谱广，与肝癌、胃癌、肺癌、食管癌有关。亚硝胺在胃内由亚硝胺盐和二级胺合成，可通过胎盘影响子代。,(2)亚硝胺类：,河南林县,林县食道癌？河南省林县，现更名为林州市，位于西北部太行山东麓，以食道癌发病率居世界第一位而闻名。林县食管癌、贲门癌年发病率高达万，肿瘤死亡率比中国年平均死亡率高倍，比美国白人高倍。病因：与当地的饮食结构与习惯有关，如林县居民膳食中维生素、和锌等微量元素持续低于标准。嗜好食用含亚硝胺的腌制食品,在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性，其致癌性最强，比亚硝胺大70余倍，主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。,(3)真菌毒素和霉菌毒素,二、物理致癌因素,3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。,1.电离辐射，包括x线、射线和亚原子微粒(粒子、粒子、质子和中子)等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。,2.紫外线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。,4.热辐射：克什米尔人的“怀炉癌”，炕癌5.慢性炎症：慢性皮肤溃疡，慢性萎缩性胃炎，慢性宫颈炎,流行病学,最早发现电离辐射的致癌作用：X射线所导致的皮肤癌变,居里夫人：由于长期接触镭等放射性物质患白血病去世,核武器的辐射污染,广岛（1945.8.7核爆）,原子弹爆炸幸存者白血病与实体癌的发病率持续增高,切尔诺贝利核电站事故,1986年4月26日凌晨1时23分，切尔诺贝利核电站4号反应堆发生爆炸。核泄漏过程持续了10天，核反应堆泄漏出大量锶、铯、钚等放射性物质散到乌克兰、白俄罗斯、俄罗斯以及其他欧洲国家。核泄漏事故后产生的放射污染相当于日本广岛原子弹爆炸产生的放射污染的100倍,辐射污染区,污染区肿瘤发病率上升，尤其是放射性物质造成的甲状腺恶性肿瘤,辐射污染遗患无穷,800年：专家称消除切尔诺贝利核泄事故漏后遗症需800年；9.3万人：20年前的切尔诺贝利核电站事故造成致癌死亡人数约为9.3万人左右；27万人：27万人因切尔诺贝利核泄漏事故患上癌症，其中致死9.3万人；,电磁辐射与肿瘤风险,电磁辐射：空间共同移送的电能量和磁能量所组成电磁辐射生物效应的敏感器官神经系统（大脑皮层海马区）眼晶体心血管系统内分泌与生殖系统,三、生物致癌因素,1.DNA肿瘤病毒多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒。,HPV子宫颈和外阴鳞癌E6灭活p53蛋白E7灭活Rb蛋白EBVBurkitt淋巴瘤体内B-cell淋巴瘤体外Hodgkin淋巴瘤t(8，14)易位激活c-myc鼻咽癌100%含EBVDNAHBV肝细胞癌引起肝细胞增生X-protein激活原癌基因灭活P53,针对HPV治疗宫颈癌,由于宫颈癌是女性第二大癌症杀手，每年死亡23亡人，而HPV会在90以上患者病变组织中检测到，且体外细胞及动物学实验已经证实了HPV的致病性，目前全球HPV感染者达到6.3亿，将HPV作为治疗宫颈癌及相关疾病的靶点已成为研究热点，各大制药公司也在HPV疫苗的研发上激烈竞争。,制备HPV疫苗的机理,利用HPV的全部或部分蛋白质作为抗原，这些有效成分加上适宜的佐剂进入人体后会诱使人体产生相应的抗体，阻止HPV的感染，从而预防宫颈癌的产生。国外制药企业中美国默克（MerCK）和葛兰素史克(GSK)公司走在研发的最前列，他们都是以HPV全部蛋白质作为抗原。国内目前还处于实验室阶段，选用的抗原只是HPV部分有效部位的蛋白。,2006年9月全球第一个直接针对癌症（宫颈癌）的疫苗Gardasil在北美及欧洲批准上市,默克公司，世界制药企业的领先者。公司16次获得美国财富杂志“美国十大最受推崇公司”称号。被美国商业周刊评为2001年度全球“50家业绩最佳”公司之一，在全球制药公司中位列第一。,嘉德西尔（Gardasil）可以防止4种类型（6、11、16、18型）的人乳头状瘤病毒。有资料显示，16型和18型人乳头状瘤病毒约占宫颈癌病例的70%，6型和11型人乳头状瘤病毒约占生殖器疣病例的90%。在全球33个国家征募2.7万多名女性和男性参加临床试验。结果表明，该疫苗预防HPV16和HPV18所致宫颈、阴道和外阴癌前病变的有效率达到100%！其中最早参加临床试验的那批志愿者中，HPV疫苗的保护作用已经持续了5年。此前，还从来没有哪个疫苗或药品能够达到100%的有效率。加德西尔疫苗的注射分为三个阶段，注射三次的价格大约为360美元,美国科学家BaruchBlumberg于1964年首次在澳大利亚土著人身上发现了“乙型肝炎表面抗原”(即“澳抗”或乙肝病毒)，因此获得了1976年的诺贝尔医学奖。后来证实HBV与肝细胞的发生存在较高的相关性。,乙肝病毒的结构图谱,乙肝晚期肝硬化肝腹水病人,EBV,EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一种疱疹病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。广东为我国鼻咽癌的高发区，中山大学肿瘤医院院长曾益新院士在鼻咽癌的发病机制研究中作出了突出成绩。,2002年，曾院士带领其团队成功地把鼻咽癌易感基因定位在4号染色体4p15.1-4q12区域，这是该领域研究上的突破，相关成果发表在国际权威杂志NatureGenetics上。,DNA肿瘤病毒致癌的机制：,DNA病毒感染细胞后出现两种后果：(1)溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，大量的病毒复制，最终使细胞死亡。(2)病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。,2.RNA肿瘤病毒,人T细胞白血病病毒(HTLV-1):嗜CD4T细胞的逆转录病毒Tax基因产生Tax蛋白，激活IL-2,GM-CSFT细胞多克隆增生-单克隆性肿瘤转化1%的感染者发生T细胞白血病和淋巴瘤,70年代初在日本特别是南部沿海湿热地区，成人T细胞白血病(ATL)高发，Miyoshi等人从一例男性ATL病人外周血与脐血共培养建立了MF-1细胞株。1979年Hinuma等人在这株细胞中观察到新的C型RNA病毒，称成人T细胞白血病病毒（ATLV）。,与此同时美国NIH的Gallo等人从皮肤型T细胞白血病病人外周血建了CTC-2细胞株，分离到人类T细胞白血病病毒（HTLV），与ATLV在免疫学和分子杂交方面相同。1983年在美国冷泉港(coldspring)举行的T细胞白血病病毒会上，将此两种病毒命名为HTLV-I。,根据肿瘤病毒基因组核酸性质的不同，可以分为两大类：即RNA肿瘤病毒和DNA肿瘤病毒其中RNA病毒占2/3，DNA病毒占1/3。前者主要引起白血病和淋巴瘤，以及一小部分小鼠乳腺癌；后者包括乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和疱疹病毒等，可引起多种肿瘤。,3.寄生虫,埃及血吸虫膀胱癌日本血吸虫结肠癌华支睾吸虫胆管细胞癌,四、免疫因素,1.肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切相关。儿童期和老年人这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者,由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。,原发性和继发性免疫缺陷患者，淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升。机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌等均有少数自行消退的报告。癌组织内及周围有大量淋巴细胞浸润的患者和引流淋巴结内大量窦组织细胞增生患者，预后较好。,2.机体抗肿瘤的免疫效应,细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免疫效应，但以细胞免疫为主。体