（有机化学专业论文）不对称催化反应及其在手性药物索他洛尔合成中的应用.pdf

摘要 不对称催化反应及其在手性药物索他洛尔合成中的应用 专业：有机化学 申请人：钟瑶 指导教师：黎星术教授 摘要 索他洛尔( s o t a l 0 1 ) 化学名为( 兄回( 1 一羟基2 一异丙氨基) 甲磺酰苯胺，商品名 为甲磺胺心定、施泰可，临床上用于治疗高血压和i i l 类心律失常。索他洛尔是唯 一兼有l l l 类抗心律失常( 延长有效不应期) 的b 肾上腺素受体阻滞剂药物。目前 上市销售的索他洛尔是其r 、s 构型的外消旋体混合物。药理研究表明索他洛尔 的2 个光学异构体的药效学和药动学性质都存在明显差异，其中孓( + ) 索他洛尔仅 有1 1 1 类电生理特性而无b 阻滞活性，索他洛尔的副作用主要与1 3 一阻滞有关，单 独使用s ( + ) 索他洛尔可大大降低药物的副作用。因此研究高效合成索他洛尔光 学异构体的方法具有广泛的应用前景和重要的意义。 目前关于索他洛尔合成的大量文献，主要报道外消旋体合成路线为主。本论 文设计两条全新的合成路线，优化了各步反应条件，提高了收率。并且合成了多 个手性配体，包括t s d p e n ，p e g b s d p e n ，氨基醇配体，手形二胺配体等，用 于催化不对称氢转移反应和不对称亨利反应合成素他洛尔关键手性中间体。 路线一以对硝基苯乙酮为起始原料，经过a 一溴代、不对称氢转移、硝基还原、 酰化反应、胺化共5 步反应制得产品，总收率为3 3 ，关键中吾j 体醇对映体过量 百分率e e 值为9 5 4 。路线二以对硝基苯甲醛为起始原料，经硝基还原、酰化反 应、不对称亨利反应、硝基还原、亚胺生成与还原共6 步反应合成索他洛尔，总 收率为2 6 ，关键中间体醇对映体过量百分率e e 值为3 8 。 此外，本文还对含极性基团芳香耐的不对称氢转移反应以及亚胺的不对称催 中山人学硕一l ：学位论文 化还原进行了探索研究。反应条件温和，使用甲酸钠做氢源，水作为反应溶剂， p e g 为表面活性剂，取得了很高的对映选择性和产率，实现催化剂p e g b s d p e n 的循环使用。不对称氢转移所得产物可用于制备重要的手性药物中间体。 关键词：手性索他洛尔p 一肾上腺素受体阻滞剂抗i i i 类心律失常药不对称 氢转移不对称亨利反应 a s y m m e t r i cc a t a l y t i cr e a c t i o n sa n di t sa p p l i c a t i o ni n s y n t h e s i so fc h i r a lm e d i c i n es o t a l o l m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ： s u p e r v i s o r ： y a oz h o n g x i n g s h ul i a b s t r a c t s o t a l o l ， n a m i n g ( r ，研一4 一( 1 一d r o x y - 2 一i s o p r o p y ia m i n o ) m e t h y ls u l f o n y l p h e n y l a m i n ei nc h e m i s t r ya n ds e t a c o ri nt r a d e , i sc l i n i c a l l yu s e df o rt r e a t m e n to f h y p e r t e n s i o na n da r r h y t h y m i c s o t a l o li sh i g he f f e c t i v en o n h e a r ts e l e c t i v e p a d r e n e 晒cr e c e p t o rb l o c k e ra n dh a st h et h i r da n t i - a r r h y t h y m i cd r u gc h a r a c t e r i s t i c t i l ln o wt h i sd r u gi sm a r k e t e da sar a c e m a t e h o w e v e rt h ee n a n t i o m e r so fs o t a l o la r e d i f f e r e n t r e s e a r c hs h o w st h a ts o t a l o lh a ss i d ee f f e c td u et oi t s 1 3 - b l o c k e r c h a r a c t e r i s t i c ，a n dd - s o t a l o lh a sl i t t l es i d ee f f e c tb e c a u s ei t o n l yh a st h et h i r d a n t i a r r h y t h y m i cd r u gc h a r a c t e r i s t i c t h e r e f o r ei t sv e r yi m p o r t a n ta n dm e a n i n g f u lt o f i n do u tas i m p l ea n de f f e c t i v er o u t ef o rt h es y n t h e s i so ft h es i n g l ee n a n t i o m e ro f s o t a l 0 1 i nt h i sp a p e r , t w os i m p l ea n de f f i c i e n tr o u t e sh a v eb e e nd e v e l o p e df o rt h e s y n t h e s i so fs o t a l o i t h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o ni so b t a i n e dt h r o u g hv a s te x p e r i m e n t m e a n w h i l ew es y n t h e s i z e dd i f f e r e n tk i n d so fc h i r a ll i g a n d sw h i c hc a t a l y z e dt h e a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o na n da s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o nf o rt h es y n t h e s i so f c h i r a li n t e r m e d i a t e so fs o t a l 0 1 t h ep r o c e s so ft h et o t a l s y n t h e s i s o fs o t a l o lw a ss t u d i e df r o m 4 - n i t r o a c e t o p h e n o n ev i ab r o m i n a t i o n ，a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n ，n i t r y l 中山人学硕j ：学位论文 r e d u c t i o n ，m e t h a n es u l f o n y l a t i o n , s u b s t i t u t i o nw i t hi s o p r o p y l a m i n ei nt h eo v e r a l ly i e l d o f3 3 i na n o t h e rw a y , s o t a l o lc a nb es y n t h e s i z e db yu s i n g4 一n i t r o b e n z a l d e h y d e 弱 s t a r t i n gm a t e r i a lv i ar e d u c t i o nt on i t r y l ，m e t h a n es u l f o n y l a t i o n ，a s y m m e t r i ch e n r y r e a c t i o n , n i t r y lr e d u c t i o n ，a d d i t i o nw i t ha c e t o n ea n di m i n er e d u c t i o ni nt h eo v e r a l l 如e l do f 2 6 w ea l s os t u d i e dt h ea s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o no fi m i n e sa n dk e t o n e s c o n t a i n i n gp o l a rs u b s t i t u e n t so na r o m a t i cr i n g , c a t a l y z e db yt s d p e na n dp e g - b s d p e n h ig hy i e l d sa n de x c e l l e n te ev a l u e sh a v e b e e no b t a i n e d t h er e a c t i o n sp r o c e e d e d s m o o t h l yi nm i l ds y s t e m - - h c o o n a h 2 0w i t hp e ga sa d d i c t i v e s ，a n dt h ec a t a l y s t c o u l db er e u s e ds e v e r a lt i m e s t h ep r o d u c t sm a yb eu s e da sc h i r a lb u i l d i n gb l o c k si n p h a r m a c e u t i c a ls y n t h e s i s k e y b o r d s ：c h i r a l i t y , s o t a l o l ，1 3 - a d r e n e r g i cr e c e p t o rb l o c k e r , t h e t h i r d a n t i a r r h y t h y m i cd r u g ，a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n ，a s y m m e t r i ch e n r y r e a c t i o n 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个 人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名- 砷镪 日期：1 引“日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学 位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查 阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其 他方法保存学位论文。 学位论文作者签名： 研瑙 1 日期：嘲年6 月6 日 新龇知新龇粼毛 勘平6 月孑日 第1 章文献综述 1 1 引言 第l 章文献综述 世界卫生组织的最新报告显示，心血管疾病、传染病和癌症是当前导致人类 死亡的三大主要原因，全球每年有1 7 0 0 万人死于心血管疾病，占总死亡人数的 2 9 略。预计到2 0 2 0 年，全球因心血管疾病死亡人数将达2 5 0 0 万人。在欧洲， 心血管疾病是妇女致死的最主要原因，每年死于心血管疾病的女性患者要比死于 各种癌症的患者总数还多。我国每年死于心血管疾病者近3 0 0 万人，占总死亡人 数的4 5 【2 1 ，患有各类心血管疾病危险因素的人群数量也已过亿，心血管疾病已 经成为危害我国人民身体健康的“头号杀手”。近年来由于入口老龄化，生活水 平提高，膳食结构不合理，人群体力活动减少等原因，使得我国心血管疾病的患 病率也呈现出迅猛上升的趋势。 心律失常是心血管系统疾病中的常见病，多发病。近年来，随着心血管病的 快速上升，心律失常发生率相应增多，约占心血管疾病的2 0 。正常心律起源于寞 房结，频率6 0 次1 0 0 次m i n ( 成人) ，比较规则。窦房结冲动经正常房室传导系 统顺序激动心房和心室，传导时间恒定( 成人0 1 2 l ，2 1 秒) ；冲动经束支及其分 支以及浦肯野纤维到达心室肌的传导时间也恒定( 0 1 0 秒) 。心律失常指心律 起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常1 3 l 。心律失常可见于各种 器质性心脏病，其中以冠心病、心肌病、心肌炎和风湿性心脏病为多见，尤其在 发生心力衰竭或急性心肌梗塞时。 抗心律失常药是直接与离子通道结合，或通过受体等的问接作用，使离子发 生变化，从而抑制心肌细胞的电活动，纠压心律失常。抗心律失常药不仪影响异常 电活动，对正常的电活动也有影响，由于电活动的过度抑制也会产生新的心律失 常( 致心律失常作用) 。m a i s e h i 报道一组心房颤动的住院患者，累计经各种抗心 律失常药物治疗后致心律失常发生率为：发生缓慢性心律失常者占7 9 ，而发生 中山人学硕：i 二学位论文 快速性室性心率市场者占1 3 。因此研发既可有效抑制心率失常，同时副作用又 较小的药物，成为当前国际上一个共同关注的课题。在过去的十年中，抗心律失 常药明显地有从i 类转向i i i 类的趋势，特别是c a s t ( t h ec a r d i a ca r r h y t h m i a s u p p r e s s i o nt r i a l ) 研究表明【5 1 。i 类抗- 1 1 , 律失常药能增加。t l , 肌梗死后高危病人的死 亡率以来，基础和临床研究把注意力集中至l j l i i 类抗心律失常药上来，该类药物延 长动作电位时间( a p d ) 和有效不应期( e r p ) ，能有效地防治- 1 1 , 房颤动心室颤 动( a f v f ) ，基本不影响传导，对心房、- 1 1 , 室组织没有负性血液动力学作用。 1 2 关于索他洛尔 1 2 1 抗心率失常药物的分类 目前临床应用的抗心律失常药物已有5 0 种以上，按药物对心肌细胞动作电位 的作用分为四类( v a u g h a nw i l l i a m s 法) 【6 】。i 类为膜稳定剂，是n a + 通道阻滞剂， 其中根据对心肌动作电位的影响及对钠通道开放、静止或无活性状态作用的不 同，又分三个亚类。i a 组：抑制钠内流， 也抑制钾外流，降低心肌细胞的自律 性，减慢传导速度，抑制快速除极，延长动作电位时间。i b 组：轻度减慢除 极，缩短动作电位时问。l c 组：明显抑制钠内流，对钾无影响，降低自律性， 减慢传导速度。l i 类药为肾上腺素1 3 一受体阻滞剂，阻断钾通道而降低自律性， 抑制钙通道减少后除极发生，大剂量有i a 类作用，减慢传导，代表性药物为普萘 洛尔等。i i i 类药物为钾通道阻滞剂，能选择性地延长心肌动作电位时程( a p d ) 和有效不应期( e r p ) ，有较好地对抗室颤的作用，l l l 类药主要延长动作电位时相， 延长不应期，代表药胺碘酮，索它洛尔。类为钙拈抗剂，抑制窦房结、房室 结的慢反应组织，如维拉帕米、地尔硫卓。抗心律失常药物具体分类见表l 。 表1 抗心律火常药的v a u g h a nw i l l i a m s 分类 2 第一章文献综述 1 2 2 抗心率失常药物市场空间 2 0 0 5 年世界已达7 2 8 亿美元市场规模，并且保持稳定的增长趋势。心血管 类药物占世界药品销售额已由8 0 年代的1 5 上升至现在的2 0 左右，销售额居 首位。根据市场研究机构k a l o r a m ai n f o r m a t i o n 公司日前发表的研究报告全球 心血管处方药市场，预计到2 0 1 0 年，全球心血管类药物市场将超过1 0 0 0 亿美 元大关。目前市场上销售的治疗心血管疾病的药物及其份额主要为：钙拮抗剂约 占治疗心血管药物市场份额的1 9 2 ，血管紧张素l i 受体抑制剂约占1 8 2 ，降 血脂药约占1 3 ，p 一受体阻断剂约占n 8 ，其他药物占3 8 。一直以来，心血 管疾病用药在我国药品市场上占据了重要的地位，在所有的药物类别中，其市场 规模仅次于抗感染药物。从销售令额上看，心脏病治药和周围血管扩张药市场占 据市场份额最大的比例。 在心血管用药市场中，抗心律失常药物虽然属于小品种，所占的比重较小， 但因产品丌发潜能大而受到了广泛的关注。心律失常特别是心房纤维颤动代表着 医药工业未丌发潜力的领域。在世界的七个主要市场，用于这些病症的产品的销 售额将从1 9 9 9 年的近1 8 亿美元增长到2 0 0 9 年的近2 6 亿美元。2 0 0 0 年全球抗 心律失常药物市场约2 8 亿美元，同比上一年增长了1 3 5 ，安全有效的主要品 种仅占一半。其中，心房心律不齐药物占据了7 8 ，心室心律不齐的药物约占 2 0 ，能够修复心律失常及副作用小的候选药物己成为具有竞争性的品种。国外 专家分析，抗心律失常药物市场将出现强劲增长，2 0 1 5 年之前将增至3 5 亿美元 的峰值。未来的市场中i i i 类抗心律失常药物，将成为市场中的佼佼者，而d 一阻 滞剂和钙通道阻滞剂仍发挥着重要作剧7 1 。 1 2 3p 受体阻断剂 p 一受体阻滞剂可竞争性地与1 3 受体结合而产生拮抗神经递质或p 激动剂效 应，主要包括对心脏的兴奋作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等【射。可使 3 中山人学硕士学位论文 心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房 室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一 类应用较广泛的心血管疾病治疗药。 d 受体可分为p l 和p 2 两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支 气管和血管平滑肌。各种不同的1 3 受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。 0 受体阻断剂绝大多数都具有1 3 受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其 化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。 图卜1 两种类型的1 3 一受体阻滞剂结构 b 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与1 3 激动剂的结合部位相同，因 此它们的立体选择性是一致的【9 1 。例如，在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为r 构型，具有较强的1 3 受体阻断作用，而其s 对映体的活性则大为下降，直至消失。 在芳氧丙醇胺类中，由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变，其s 体在 立体结构上相当于苯乙醇胺类的r 构型体，所以具s 构型的芳氧丙醇胺类阻断 药的作用大于其对映体，如左旋的s 构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过 速的强度为其对映体的l o o 倍以上。 1 2 4 第类抗心率失常药物 近年来，抗心律失常药物本身可致心律失常的作用r 益受到重视，特别是 心律失常抑制试验( c a s t ) 研究结果发现，病人使用i c 类药物治疗后，死亡率 有所上升。这项研究直接导致了i 类药物开发的减少【i 。国内外专家开始对使用 i 类抗心律失常药物，特别是i a 类与l c 类抗心律失常药物采取较为谨慎的态度， 越来越多专家认识到评价一个抗心律失常药物，不仅要观察其疗效，更重要的是 观察其对存活率的影响。l i 类药物的缺点是对心脏的选择性差，易引起b 一受体 阻滞副作用。钙离子通道阻滞剂则抑制c a 2 + 内流，用于治疗室上性心律失常。由 于窦房结和房室结的功能在很大程度上依赖c a 2 + 内流，因而i v 类药物可引起传导 阻滞，抑制心肌收缩。丌发单纯钙拈抗剂作为抗心律失常药物现已少见。9 0 年 4 第一章文献综述 代未n i 类抗心律失常药物胺碘酮、索他洛尔由于作用复杂，对多种离子通道有阻 制作用，抗心律失常谱广，疗效好，致心律失常作用发生率并不高，成为心律失 常药的选择热点。目前越来越多研究投入到发现新代更安全有效的i i i 类抗心律 失常药【1 2 1 。 现有的i i l 类抗心律失常药的结构具有多样性，这可能与该类药作用于众多类 型的离子通道有关。甲磺酰胺基团是第1 i i 类抗心律失常药最常见的功能基团，因 此，我们以是否含有该基团将i i i 类抗心律失常药分为两类。研究表明，在化合物 结构中引入甲磺酰胺基对于提高i i i 类活性至关重要。许多类药具有甲磺酰胺 基，且具有相似的医学一生物学特征。索他洛尔是这类化合物的代表。若以乙磺 酰胺基或三氟甲磺酰胺基取代甲磺酰胺基，化合物的i i l 类活性则下降，这进一步 说明甲磺酰胺基对i i i 类活性是重要的。但可能由于不同的化合物与k r 结合部位 不同，引入更多的甲磺酰胺基并不一定都增强l i l 类活性f 1 3 1 。只有在化合物的适当 部位引入甲磺酰胺基才对i k r 阻滞剂有意义。 1 2 5 索他洛尔 索他洛尔是兼有l i 类和i i i 类抗心律失常药电生理活性的d 受体阻滞剂。其无 心脏选择性，也无内源性拟交感活性或膜稳定活性。兼有明显的抗缺血、抗交 感作用。其抗心律失常作用于1 9 7 0 年始被证实，并逐渐在临床应用。索他洛尔 具有苯乙醇胺基本结构的1 3 受体，是异丙肾上腺素苯环4 一位被甲基磺酰基取代的 同类物，因此具有1 3 受体阻断作用，且口服吸收迅速、完全，生物利用度较高。 另一方面，其结构中含有一个甲磺酰胺基，可以作用于l i l 类药物的靶点，阻断钾 离子通道，在b 阻滞剂中索他洛尔是唯一的兼有i l i 类抗心律失常药物作用的药物 【】。此外索他洛尔还具有作用强、抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点， 为抗心律失常药中很有前途的药物。索他洛尔的i l 类活性，减慢窦房结频率， 延长房时结传掣1 5 】；i i i 类活性则延长心室复极和心脏组织不应期【1 6 】。实际上索 他洛尔的主要电生理效应就是延长复极和不应期。 索他洛尔在临床上以消旋体形式用于高血压的治疗，同时也以右旋体形式或 消旋体用于l l l 类抗心律失常的治疗。与其他药物相比，治疗致死性室性心动过速 及室颤更有效。如之前所提到，索他洛尔属于苯乙醇胺类药物，若其手性碳原子 5 中山大学硕。f ：学位论文 为r 构型，具有较强的1 3 受体阻断作用，而其s 对映体的活性则大为下降，直至消 失。索他洛尔的1 32 受体阻滞作用可抑制多种与交感神经兴奋有关的心律失常。 但与其他1 3 阻滞剂不同，其无膜稳定性、内在拟交感神经活性及心脏选择性【1 7 】。 研究发现索他洛尔副作用主要与1 3 一阻滞有关【1 8 】，s 索他洛尔仅有l i i 类电生理特 性而无1 3 一阻滞活性，从而副作用大大降低【1 9 1 ，在国外己受到广泛的重视，但是 国内科研工作者对其研究较少。因此开发光学纯的索他洛尔右消旋体具有非常重 要的意义，其市场前景十分可观。 1 3 关于手性药物 2 0 - 2 2 】 在生物体内，几乎所有具有重要生理意义的有机生物分子都有手性 ( c h i r a l i t y ) ，绝大多数都是旋光性物质。如构成生物体蛋白质的l 一氨基酸，构成 遗传物质的核酸右旋d n a ，以及机体代谢和调控过程中所涉及的酶、受体和载 体等都具有手性。当含有手性中心的药物分子对映体进入人体后，将受到体内手 性受体、酶、载体的不同识别，表现出手性药物不同，对映体在( 吸收、分布、 代谢、排泄) 药动学和药效学方面的显著差异。如前所述，b 受体阻断剂的作用 与其立体选择性相关。其侧链部分在受体的结合部位与1 3 激动剂的结合部位相 同，它们的立体选择性应该是一致的。因此，r 一索他洛尔的b 一阻滞活性较强无 i 玎类活性，而s 一索他洛尔仪有i i l 类电生理特性而无p 一阻滞活性。 据统计在常用的一千多种药物中，天然和半合成药物中6 0 以上是手性药 物，且以单一对映体的结构作为药用。全合成药物中手性药物占4 0 以上，而目 前其中8 7 的手性药物以外消旋体形式作为药用，这些外消旋体进入人体后，由 于生物活性的差异，效果很难预料。使用单一对映体药物，具有用药剂量小、 起效快、毒副作用少等优点，将一对对映体作为两个化学实体来对待，以单一异 构体形式上市，而将消旋体药物上市作为特例对待，是现今发展趋势。而且与 创制新药相比，丌发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具 有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前，我国面i 临入世后的激 烈竞争，如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方法，已成为化学、生物学、 医学和药学等学科急待攻克的热点问题。 6 第一章文献综述 1 3 1 手性药物中几种基本的手性单元 m e o m e l b u p r o f e n 布洛芬 o m e p r a z o l e 奥美拉唑l a n s o p r a z o t e 兰索拉畦 o c h z c f a o o x y b u t y n i nh y d r o c h l o r i d e 盐酸奥昔枷宁( 2 0 s ) - c a m p t o t h c c i n 弗树碱 图1 - 2 基本手性单元 7 日蕊 纣n 。- ， n 中山大学硕l ：学位论文 8 吃c y 。 o h 3 c c h 3 o h m e i t i p r a n o l o l 美替洛尔p r o p r a n o l o l 普萘洛尔 h a c h 3 e p h e d r i nh y d r o c h l o r i d e 盐酸麻黄素 o j l p h j n h0 紫杉醇边链 之， h 肺叫： f o s f o m y c i n 磷霉素 n h n o r e p i n e p h r i n e 上甲肾上腺素 图1 - 2 基本手性单元 o q u i n i n e 奎宁 第一章文献综述 1 3 2 手性药物的制备 1 3 2 1 拆分法 对外消旋体的拆分，包括物理、化学、生物拆分三种方法【2 3 = 2 4 | 。拆分法仅 将外消旋体中有用的一半分离出来，还有分离尽可能完全( 即最多量达5 0 ) 的 问题，以及拆分后至少余下一半无用对映体的再转化或复原成原来的外消旋体的 问题。很显然拆分法不是制备纯对映体的最佳方法。 1 3 2 2 不对称合成法 不对称合成的目的并不单是制备光学活性化合物，而且要达到高度的非对映 选择性。简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生成的两个对映体中 一个过量，甚至全部为单一的对映体，从而避免和减少拆分过程【2 5 l 。某单一对映 体的过量情况，可以用e e 值来衡量，e e 值越高，则不对称合成的效率越高。从 绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节约资源，提高原子利用率，因 此，不对称合成是手性技术发展的主流方向。 目前主要的不对称合成方法主要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不 对称催化合成方法【2 6 1 。前三类方法都要使用化学计量的手性物质，虽然在某些情 况下他们可以回收重新使用，但是由于手性源有限且价格昂贵，因此应用范围受 到了限制。不对称催化技术，是指在手性催化剂的作用下，从同一种原料化合物 分子可以产生多种产物手性化合物分子，这是目前最好的方法，因为一个手性催 化剂分子，能像酶在生物体系中的作用一样，导致上百万手性产物分子的生成。 从理论上讲通过这种方法可以合成人们所需要的任何手性物劂2 7 1 。 1 4 不对称催化氢转移反应 不对称催化氢转移反应是手性催化最重要的研究方向之一【2 8 1 。 与不对称催 化氢化相比，不对称氢转移氢化反应具有以下优点：不用氢气作氢源，因而避免 了氢气的危险性；在常压下进行，无需加压设备；反应条件温和，操作方便。不 对称氢转移体系主要山底物、催化剂、氢源以及添加剂组成。 a ：底物 大部分文献中的不对称氢转移反应为酮，主要是芳香酮；活化的碳碳双键以 9 中山人学硕士学位论文 及亚胺等。对潜手性不饱和底物( 烯、酮、亚胺等) 的不对称催化氢化是合成各 种手性药物中间体的重要途径。 b ：氢源 在均相反应中活性较好的氢源是醇、氢化芳烃( 如环己烯) 和环醚，甲醇和 抗坏血酸也可用于均相反应的氢源；在多相反应中常用甲酸及其盐，次磷酸及其 盐，环己烯等；三烷基硅烷和三烷基锡。也有许多氢源是可以在均相和多相反应 中通用的，由于异丙醇价廉、易分离，有合适的沸点和溶解度，且参与反应的机 理也较清楚，被更多的用作氢给与体【2 9 1 。然而异丙醇体系也存在较大的不足，就 是在其催化体系下的反应是可逆的。1 9 9 5 年，n o y o r i 小组开发了甲酸三乙胺体 系和甲酸钠水体系，取得了很好的催化效果，成为近年来研究的热点【3 0 l 。 c ：催化剂 单核或者多核的r u ( i i ) ，l 曲( i ) 和i “i ) 化合物都可以与手性磷或氮配体相 连来催化不对称氢转移反应。手性磷配体是使不对称催化中用得最广泛运用的配 体，也是最早运用于不对称氢转移的配体，可与铑，钌，铱合成催化剂。含氮配 体也是最常用的配体，他们可以与铑，铱的螯合双齿化合物形成有强催化作用的 催化剂。 d ：添加剂 强碱如k o h ，n a o h 或醇钠常用作增效剂促进不对称氢转移的反应。它的 存在促使催化活性体系的形成。在用异丙醇还原酮的反应中，碱是必须的。在碱 浓度较低时，反应将无法进行。 1 4 1 芳香酮的不对称氢转移 酮的不对称还原是不对称合成的最基本的反应之一。由酮的不对称还原得到 的光学活性醇类化合物尤其是仲醇类化合物是许多药物和天然产物的基本结构 以及有机合成的重要原料，因此，酮的不对称还原是不对称合成中最活跃的研究 领域之一，近年来已取得了很大进展，并取得了许多成就。酮的不对称还原方法 有多种，介绍如下。 手性嗯唑烷试剂 手性嗯哗烷试剂包括嗯哗硼烷试剂以及嗯唑磷烷试剂，在羰基化合物的不对 l o 第一章文献综述 称还原中皆取得了很大的进展。c o r e y 3 1 - 3 2 1 等相继报道了一系列较好的催化剂， 如图3 中的a 、b 、c 、d 、e 、f 所示的化合物。图1 - 3 中的a 在催化反应中具 有对映选择性高、反应速度快、产率高和催化剂能再生等优点，但在空气中极不 稳定。图卜3 中的b 在空气中稳定，对酮的催化还原反应所得产物l l a 有更高的 对映体选择性。a 和b 虽然有诸多优点，但是仍存在对b h 3 敏感的官能团双键 和酰氨基等产生干扰反应及在低温下反应的对映体选择性降低等缺点。图1 - 3 中 的c 克服了以上缺点，在与还原剂儿茶酚硼烷混合后可在低温下还原a 2 不饱和酮 及胆不饱和酮，且反应产率以及对映体选择性会明显提高。d 、e 、f 都具有很好 的催化效率，在上述反应条件下可还原芳基甲基酮，所得产物仲醇的e e 值大于 9 5 。 r l r f 图卜3 手性噬唑硼烷试剂 b r u n e l 3 1 】曾报道了一种嗯唑磷烷催化剂，如图卜3 中的g 所示，在此催化剂 存在下，以b h 3 作还原剂对酮进行不对称还原，所得产物的e e 值可高达9 9 。 b u r n s 等【”】引入一类具有一n p = o 结构的手性催化剂，如图卜3 中的k 和i 所示， 这类催化剂很稳定，可象嗯畔硼烷一样作为对映选择性催化剂用于对酮的还原。 手性金属络合物催化剂 在过渡金属进行催化反应方面，同本科学家n o y o r i 取得了很大的成就。他用 r 一+ 一b i n a p ( 2 ，2 一双二苯基瞵一l ，l 一联萘) 络合物、手性二胺和k o h 的混 合物对烷基芳基酮的手性氢化已获得可喜的成果，这是一个干净、温和、高效的 中山人学硕：i 二学位论文 氢化方法，为手性醇合成提供了极为实用的途型孙3 5 1 。本方法在反应速度和催化 效率方面比原位制备的催化剂提高了两个数量级。r u 2 + 络合物是迄今报道均相 催化中反应性最好的催化剂，它可以使简单酮实现快速、高产的不对称氢化还原。 不对称氢转移反应 氢转移反应适用于多种官能团底物，其中用钉催化从异丙醇或甲酸向酮的氢 转移已成为制备仲醇的有效方法。在众多用于氢转移反应的催化剂中，最重要也 是意义最大的是i 土l n o y o r i i 作小组在1 9 9 5 开发的t s d p e n r u ( i i ) 配合物【3 6 1 ，应 用于苯乙酮的不对称氢转移反应中取得很好的催化作用，产率为9 5 ，对映体 过量高达9 7 。该催化剂被认为是目前最有效的芳香酮不对称氢转移催化剂，并 已成功运用于各类芳香酮、取代芳香酮、乜扩炔酮、a 双酮， 亚胺的不对称转移 氢化反应，得到了很高的转化率和e 疆。 t s n n h ( s s ) - r u - t s d p e n ( r ，r ) - r u t s d p e n 图1 - 4t s d p e n r u 催化剃 近年来人们对不对称催化氢转移还原体系的研究不断深入，这一催化剂也得 到了较为广泛的应用。催化剂在异丙醇体系中对芳香酮的不对称催化加氢还原不 能完全使底物转化，n o y o f i 研究组认为，在反应体系中异丙醇与反应产物的结构 相似，并且反应是可逆进行的，因此反应不可能完全的进行到底，而甲酸可以看 作二氧化碳和氢气的结合，可以提供还原体系需要的氢原子，因此，他们对甲酸 三乙胺体系进行考察发现了新的催化体系一甲酸三乙胺体系l 了7 1 。 后来x i a o 研究组又发展了以水作为反应溶剂，t s d p e n r u 络和物做催化剂， 甲酸钠作为氢源【3 8 】。此反应体系干净，温和，无污染，符合绿色化学要求。且以 水作为反应溶剂提高了反应速率，而立体选择性并没有受到太大的影响。著且他 们对水介质下反应的机理进行了推测，为更加深入的理解和研究提供了依据。 由于有机会属手性催化剂的价格昂贵，且同其他的均相催化剂一样，催化剂 的分离是一大难题，2 0 0 4 年x i a o 研究组，研究了催化剂的固载，把催化剂固载于 聚乙二醇或聚乙烯醇等聚合物卜在水介质中催化芳香酮的不对称氢转移还原，催 1 2 第一章文献综述 化剂可以重复利用1 4 次之多，且分离简单【3 9 1 。由于水的廉价、易得以及作为化学 反应介质的无污染性等特点，使这一课题在化学合成领域中成为一个值得深入研 究的课题。由于p e g 可以同时溶于水和有机溶剂，已作为反应介质或者添加剂被 成功用于许多反应中。本论文合成了带有p e g 长链的t s d p e n 新型配体，应用于 酮类和亚胺的不对称氢转移反应中，并且使用甲酸钠做氢源，大大提高了反应速 率以及催化剂的循环使用程度。 1 4 2 亚胺的不对称氢转移反应 与芳香酮不同，亚胺作为不对称氢转移反应的底物报道甚少，最近一项由 n o y o r i 报道的重要研究结果表示，以t s d p e n 和r u ( i i ) 配合物作为催化剂，催化 的亚胺不对称还原反应，可以获得很高的产率和e e 值，并且还原的速率是相同条 件下酮类i 约1 0 0 0 倍。其中一个典型的例子如下图所示f 删。在此反应中，甲酸_ - 乙胺用于反应体系并提供氢源，而异丙醇不能作为氢源。 m e o m e o o 4 m 0 1 ( s ，s ) - t s d p e n o h c 0 2 h ：e t 3 n ( 5 ：2 ) m e c ni t 3 h r s m e 0 图1 - 5 甲酸三乙胺体系f 胺的不对称氢转移反应 b f i c k v a l l 早前报道了，在碳酸钾存在的碱性条件下，异丙醇可以参与r u 络合 物催化的亚胺不对称氢转移反应并提供氢源i 。与n o y o r i 反应不同，此类反应的 反应速率要低于相应的酮类不对称氢化还原反应。 n ，r 3 r i j q - r 2 0 5m 0 1 r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 5m 0 1 k 2 0 0 3 i - p r o h ( i m i n e 】一0 1m 。8 2o c 3 - 6 0h ，4 8 - 9 5 y i e l d h n 二r 3 r i 弋r 2 图l - 6 碳酸钾异丙醇体系卜弧胺的不对称氢转移反应 1 5 不对称亨利反应 h e n r y 反应是一类非常重要的碳碳键形成反应，产物1 3 一硝基醇是重要的有 机合成中间体，可以进一步转化为许多重要的产物，如还原得到1 3 一氨基醇、 脱水得到硝基的烯烃化合物、氧化得到硝基的羰基化合物，因而被广泛地应用 1 3 中山人学硕l 学位论文 于各类医药中间体和天然产物的合成。不对称催化的h e n r y 反应可以很方便地得 到手性硝基醇、氨基醇、羟基酸等，其研究也引起了国内外化学工作者广泛的兴 趣。不对称亨利反应中金属络合物催化的研究进展。 1 5 1b i n o l 类催化剂 1 9 9 2 年s h i b a s a k i i + 2 1 首次报道了不对称催化h e n r y 反应，使用( ( ) 一b i n o l l a ( o t b u ) 3 生成的手性镧络合物作为催化剂( 见图1 - 7 ) ，催化环己醛和硝基甲 烷的缩合反应， 产率和p p 值分别为9 1 和9 0 苯丙醛和异丙基醛的h e n r y 反 应也可以获得7 3 和8 5 的e o 值。 l a 3 ( o - t - b u ) 9 厂_ 、 。io p t i c a l l ya c t i v ei + 1 窒：三! 1 2 ：2 ：j o h o h 夕。由i 、l 。, = r 犬o h n 0 2 夕三k 2 r 焱n 厂0 2 图卜7b in o l 类催化荆催化的不对称亨利反应 1 5 2 双核锌类催化剂 t r o s t 研究小组1 4 3 报道了一类新型的双核锌催化剂( 见图卜8 ) ，这类催化荆 是由相应的酚与2e q u i v 的- 7 , 基锌反应制得，然后直接应用于硝基甲烷和醛的 反应中。经优化结果表明，t h f 中反应结果最好，丽甲苯、二氯甲烷、乙醚只 能获得中等的对映选择性。低温下( 一2 0 ) 反应明显好于5 ，增加硝基甲烷的 量可以显著提高反应产率而对其立体选择性影响不大，把催化剂的使用量从5 降到2 5 ，e e 值几乎没有变化而产率有所下降。应用于不同的醛的h e n r y 反应， e e 值可达7 8 到9 3 。 1 4 第一章文献综述 图1 喝双核锌类催化剂 1 5 3 双嗯唑啉类i b o x ，b i s ( o x a z o l i n e ) ! 催化剂 e v a n s t * 4 1 使用b o x 配体( 见图1 9 ) 催化对硝基苯甲醛与硝基甲烷的h e n r y 反 应， 其中l e w i s 酸采用c u ( 0 a c ) 2 t 1 2 0 ，室温下乙醇中反应， e e 值为8 1 。应 用于其他的醛，也都获得了很高的对映选择性( 8 7 一- - 9 4 e e ) 。 1 5 4 氨基醇类催化剂 伸一m e , m e b u 图i - 9b o x 配体 p a l o m o l 4 5 等报道手性氨基醇配体催化的h e n r y 反应比较不同的氨基醇配 体，结果表明1 的催化效果最好反应使用1m m o l 苯丙醛，以1m l 硝基甲烷 为溶剂，在- - 2 0 ， 3 0m 0 1 d i p e a ，3 0m 0 1 z n ( o t f ) 2 ，4 5 m 0 1 配体l 的 条件下，p p 可达9 0 0 0 林国强1 4 6 l 等合成了带有双环的氨基醇2 ，与二乙基锌同 时使用，应用于不对称h e n r y 反应，也取得了较好的结果以环己醛为底物， 配体2 e t 2 z n 为1 ：2 时，- - 2 5 反应8h 可得到中等e e 值( 5 9 ) 。v i l a i v a m 4 7 1 等合成了一系列含硫氨基醇配体，其中3 催化的选择性最高。配体3 用量1 5 m 0 1 ， c u ( o a c ) 21 3 5m 0 1 ， 异丙醇为溶剂，3 0 反应2 4h ，对于不同的醛e e 值可 达6 9 8 8 。 1 5 中山火学硕：t 学位论文 p n 心h 4 h o n m e z 1 h p h 、，n 矿筠1 h 1 1 s ，2 s ，5 s ，6 s ，i r ，i r ) 3 2 图卜1 0 氨基醇类配体 1 5 5 手性二胺类催化剂 a r a i t 4 8 l 设计合成了手性二胺配体( 见图1 1 1 ) ，利用手性二胺配体和醋酸铜生 成的络合物，催化醛与硝基甲烷的h e n r y 反应。在室温下，5m 0 1 催化剂，j 下 丙醇为溶剂，反应2 4h ，对硝基苯甲醛的h e n r y 反应产物e e 值达9 8 对于其 它的醛也能获得很好的对映选择性，e e 值最高可达9 9 5 。 图1 - 1 1 手性二胺类配体 从上述综述可以看出，不对称亨利反应的反应条件较苛刻，配体用量大，结 果大都不是很理想，尤其是e e 值不高。目前研究表明，手性二胺类的催化剂催 化效果最好